醫藥化學-藥物設計雜誌

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抗膽固醇藥物及其作用機製研究進展

貝特西·雷什瑪·G1MSA Muthukumar Nadar1P Mosae Selvakumar2 *

1印度泰米爾納德邦哥印拜陀的卡魯尼亞大學生物科學與技術係
2印度泰米爾納德邦卡魯尼亞大學化學係

*通訊作者:卡魯尼亞大學化學係P Mosae Selvakumar，印度泰米爾納德邦哥印拜陀641 114電子郵件:mosae@karunya.edu


摘要

膽固醇是細胞膜的重要組成部分，是心血管疾病的主要原因，是高膽固醇血症的表現。心血管疾病是世界範圍內死亡的主要原因。不能消除血漿膽固醇是由於肝髒產生載脂蛋白B和LDL受體清除低密度脂蛋白(LDL)的不平衡。膽固醇在我們體內的運輸由五類脂蛋白可能解釋高膽固醇血症。對這種疾病的清晰認識導致了抗膽固醇藥物的競爭。通過識別一種參與生物合成途徑的酶或受體，並開發一種幹擾膽固醇合成的抑製劑來實現治療。當談到高膽固醇的治療時，他汀類藥物占據了中心舞台。本文對一些已開發的藥物及其作用機製進行了討論，為藥物的有效給藥和藥物設計提供了新的依據。

關鍵字

膽固醇;低密度脂蛋白;超膽固醇藥物;機製;動脈粥樣硬化


簡介

膽固醇存在於組織和血漿中。血漿中膽固醇水平的升高歸因於高膽固醇血症。高膽固醇血症增加心血管疾病的風險。據報告，膽固醇水平升高的人群中有260萬人死亡，2970萬人殘疾。2008年，全球成年人膽固醇升高的患病率為(5mmol/l)，占30%。高膽固醇表現為動脈粥樣硬化、冠心病、中風和外周血管疾病，占中老年人所有死亡人數的三分之一。脂質假說在動脈粥樣硬化和其他心血管疾病中的作用已得到有力支持。盡管動脈粥樣硬化是一種多因子疾病，但以高脂血症為靶點似乎是合理的。為了設計藥物，描繪了膽固醇的生物合成途徑、限速步驟和降解途徑。這些療法針對膽固醇生物合成中的酶。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成的速率限製酶，靶向表達、轉錄、轉錄後和降解水平。 HMG-CoA (3-hydroxy3-methylglutaryl-CoA) gets converted to mevalonic acid by HMG-CoA reductase which is the precursor of isoprenoids. Lipitor has made over $125 billion in sales which is about quarter of Pfizer’s revenue [2]. With enormous market space for anti-cholesterol the demand for new targets should be sorted. This review exhibit existing drugs and therapies along with their detailed mechanism and targets (Figure 1).

圖1:膽固醇的結構。

膽固醇的調節和轉運

血漿[3]中膽固醇處於快速平衡狀態。膽固醇的運輸已經得到了很好的研究。膽固醇是一種由脂蛋白運輸的親脂性分子。脂蛋白的浮力密度和載脂蛋白的組成是決定脂蛋白類型的因素。膽固醇的正向轉運是由膳食脂肪中分泌的低密度乳糜微粒(約100 nm)啟動的。在血液中乳糜微粒獲得apoE和apo11。乳糜微粒被肝細胞吸收，重新組裝成VLDL(極低密度脂蛋白)，然後是IDL(中密度脂蛋白)，最後是LDL(低密度脂蛋白)[4,5]。逆向轉運是膽固醇轉運的基本過程。高密度脂蛋白(HDL)通過細胞表麵受體收集外周細胞的遊離膽固醇。血液中的膽固醇通過逆向運輸被運送回肝髒。 The amphipathic cholesterol gets absorbed into HDL. As HDL gets matured to be alpha HDL it processed by direct and indirect pathway. The direct pathway is achieved by Scavenger receptor B1 [6]. The indirect pathway involves the conversion of HDL to VLDL, IDL and LDL. In response to increase in LDL in blood the hepatocytes express LDL receptors for receptor mediated endocytosis of LDL [7].

膽固醇的生物合成

膽固醇的生物合成是由乙酰輔酶a轉化為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶a (HMG-CoA)的三步反應開始的(圖2)。HMG-CoA被HMG-CoA還原酶還原為甲戊二酸，是生物合成途徑中的速率限製步驟。一係列的磷酸化反應激活並脫羧甲戊酸酯為焦磷酸異戊酯。烯丙基焦磷酸的重排通過縮合生成戊基焦磷酸。兩分子法尼基焦磷酸鹽頭對頭冷凝生成前誇烯焦磷酸鹽。2,3-氧化角鯊烯是環氧化循環生成羊毛甾醇的產物。羊毛甾醇減少產生膽固醇[8]。圖2解釋了生物合成途徑和相關酶在製定潛在藥物中的重要性。

圖2:膽固醇的生物合成途徑和藥物靶點。

過氧化物酶體增殖激活劑受體激動劑

藥物作用概況及其與藥物的作用機製如圖3所示。纖維蛋白通過過氧化物酶體增殖誘導脂蛋白脂解。這種反應來自於被稱為過氧化物酶體增殖激活複合物受體(PPARs)的轉錄因子。ppar與類視黃酮受體結合到DNA的反應元件異質化。纖維蛋白是PPAR的合成配體，但專門針對PPAR α。纖維蛋白的低甘油三酯作用可誘導LPL(脂蛋白脂肪酶)的表達，但抑製apo-CIII。這將增強LPL介導的VLDL顆粒[9]的分解代謝。高脂血症患者血漿腫瘤壞死因子α和幹擾素γ水平升高。事實上，LDL刺激T淋巴細胞和巨噬細胞釋放IF γ和TNF α。纖維蛋白雖然不是很好的治療方法，但能有效降低脂類和細胞因子[10]。 The common fibrates Clofibrate and Ciprofibrate cause hepatomegaly. Gemifibrozil and Fenofibrate are hit medications in the family of fibrates they are known for milder peroxisome proliferation [11]. Dosage requirement of Lipofen-150 mg/day.

圖3:抗膽固醇藥物的靶點機製不同。

膽固醇吸收抑製劑
ACAT抑製劑

血漿膽固醇的形成有兩種途徑，一種是從飲食中吸收膽固醇(300-500毫克)，另一種是內源性生物合成膽固醇。膽固醇酯在進入細胞前被膽固醇酯水解酶轉化為遊離膽固醇。接下來的步驟是通過乙酰輔酶a膽固醇酰基轉移酶(ACAT)將膽固醇酯轉化為遊離膽固醇，ACAT被包裝在乳糜微粒中並進入血漿。爭論的焦點是究竟是ACAT還是膽固醇酯水解酶是更好的靶點。結果表明，ACAT抑製劑能有效減少膽固醇的吸收，而不是膽固醇酯水解酶的吸收，因為飼糧的體積為自由形式[12]。有效的ACAT抑製劑Avasimibe已經進行了動物研究，通過清除膽固醇酯[13]幫助斑塊破裂。

NPC1L1抑製劑

尼曼-皮克C1樣1蛋白(NPC1L1)是腸內膽固醇攝取的重要部位。當肝細胞吸收膽固醇酯時，腸細胞吸收堆積在乳糜微粒中的膽固醇。依折麥布通過阻斷NPC1L1受體減少膽固醇吸收。依折麥布聯合他汀類藥物可有效降低肝髒膽固醇池[14]。

膽汁酸隔離劑

膽固醇胺和牛甾醇影響肝髒代謝。膽固醇7 -羥化酶是膽汁酸合成的速率限製步驟。膽汁酸組成:膽酸30- 40%;鵝脫氧膽酸30- 40%，脫氧膽酸20- 25%，石膽酸1- 2%。其想法是攝入膽汁酸，促進肝細胞內膽固醇到膽汁酸的代謝。膽汁酸消耗所產生的新需求將使HMGCoA還原酶和低密度脂蛋白受體(LDLR)表達增加幾倍，從而降低血漿膽固醇水平[15]。一定量的膽汁酸在腸道和肝髒中循環，稱為腸肝循環。當20%的膽汁酸被轉移[16]時，膽汁酸合成被刺激。

當膽汁酸被陰離子交換樹脂捕獲時，膽固醇的分解代謝就開始了。膽汁酸被陰離子交換劑排出。其自然反應是膽固醇7水解酶的激活，原因很明顯，膽固醇是膽汁酸的前體。肝細胞中的低密度脂蛋白受體突然出現，血液中的低密度脂蛋白膽固醇被回收用於生物合成膽汁酸。因此膽固醇水平大幅降低。Colesevelam是一種新的藥物。它通過附著在食物物質上起作用。它不被腸道吸收就被排出體外。

LDLR表達式

小檗堿:黃連素是從中草藥黃連中分離得到的一種生物堿。發現LDLR表達量最高。其背後的藝術是闡明低密度脂蛋白和低密度脂蛋白膽固醇的內穩態。肝細胞中LDLR的高表達通過受體介導的內吞作用[18]促進血漿中LDL膽固醇的清除。細胞內膽固醇通過負反饋機製調節LDLR的表達。LDLR基因啟動子區甾醇調控元件(SRE1)由甾醇調控元件結合蛋白(SREBP)偶聯SREBP裂解激活蛋白(SCAP)觸發。正常情況下的膽固醇消耗被SCAP的膽固醇感覺域感知，並幫助SREBP從內質網運輸到高爾基體。在高爾基裝置中，進行了適當的解理機製。然後SREBP與SRE-1結合，從而增加LDLR的表達。黃連素的作用是增加LDLR的表達，而不依賴於細胞內膽固醇。 The transcription factors of cholesterol mediated feedback regulation will not be involved in berberine action [19].

酶a還原酶降解:SR12813(四乙基2-(3,5 -二叔丁基4-羥基苯基)乙烯- 1,1 -雙膦酸鹽)，該合成藥物的機製是通過HMG-CoA還原酶的快速降解來阻斷內源性膽固醇的生物合成。HMG-CoA還原酶可以靶向不同水平。它的表達可以被抑製，以(氧)甾醇[20]為中心的轉錄可以被阻斷，類異戊二烯代謝物[21]可以調節轉錄後截斷酶。SR12813靶向HMG-CoA還原酶，通過降解直接抑製膽固醇生物合成。類固醇加速降解引起的HMG-CoA降解。除膽固醇外，甲戊酸的產物還包括其他類固醇和非類固醇化合物。類固醇的積累將阻斷SCAP- SREBP複合體在ER中的作用，從而阻斷膽固醇的合成和吸收。甾醇誘導SCAP與ER保留蛋白Insig-1和Insig-2結合[22,23]。還原酶也與甾醇誘導的insing結合相一致。由於酶泛素化形式的積累，它被迫被蛋白酶體[24]破壞。 The end product and non-sterols of mevolonate combine to accelerate the degradation of reductase by ubiquitin proteasome pathway [25]. SR12813 work independent of the mevolanate derived metabolites, the degradation is rapid by a mechanism that primes the enzyme for degradation [26].

抑製HMG-CoA還原酶:他汀類藥物是市場上最受歡迎的藥物，服務了近40年的熱度。其機製是直接阻斷HMG-CoA還原酶。當細胞內膽固醇降低時，LDLR受體表達增強，以捕獲血漿中遊離的LDL膽固醇[27]。他汀類藥物還可抑製肝髒載脂蛋白B100的合成，減少富含甘油三酯脂蛋白[28]的合成和分泌。一些他汀類藥物是阿托伐他汀，洛伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，匹伐他汀，氟伐他汀。辛伐他汀列入世衛組織基本藥物標準清單。

角鯊烯合酶抑製劑:角鯊烯合酶催化法尼基二磷酸還原二聚生成膽固醇前體角鯊烯。由於角鯊烯合酶抑製劑在途徑中的獨特位置，對它的研究得到了加強。對天然化合物、合成化合物進行了篩選和合理設計。盡管他汀類藥物取得了廣泛的成功，但它會導致肌肉毒性。角鯊烯抑製劑被證明可以增加LDLR的表達，而不抑製其他中間體[30]的產生。他汀類藥物聯合角鯊烯合酶抑製劑對他汀類藥物誘導的肌毒性有保護作用。它們仍然是補充他汀類藥物[31]的極好的降脂藥物。醋酸拉帕奎司他進入III期臨床試驗，不幸的是由於肝毒性[32]而被撤回。二苯乙烯衍生的小分子可以上調LDLR。

PCSK-9抑製劑:單克隆抗體的應用和高脂血症的治療表現出更大的傾向。FDA於2015年7月批準Alirocumab (Praluent, Safoni)，這是一類被稱為原蛋白轉化酶枯草菌素/可欣9型(PCSK9)[33]的新藥。今年8月，FDA批準evolocumab (Repatha, Amgen)成為PCSK9抑製劑中的第二種。PCSK9是一種參與調節LDLR循環的蛋白質[34,35]。Evolocumab是一種完全的人單克隆抗體，與PCSK9結合，抑製與LDLR[36]的相互作用。

載脂蛋白抑製劑:為了進一步降低膽固醇，正在研究潛在的替代療法。載脂蛋白B100是低密度脂蛋白膽固醇和其他致動脈粥樣硬化脂蛋白的必需成分。在微粒體甘油三酯[37]的幫助下，載脂蛋白apoB在內質網中組裝。直接抑製apoB聽起來很聰明，但還不可信。Mipomersen是一種修飾過的寡核苷酸，與人apoB mRNA序列[38]互補。當mipomersen與mRNA雜交時，會激活RNase H，從而催化RNA的裂解，最終抑製蛋白轉譯，降低apoB濃度。更適合治療家族性高膽固醇血症。今年1月，FDA批準mipomersen為孤兒藥。

CETP抑製劑:膽固醇酯轉移蛋白(CETP)促進膽固醇酯從高密度脂蛋白轉移到其他脂蛋白。通過抑製CETP增加HDL-C，最終減少致動脈粥樣硬化的非hdl顆粒[39]。CETP基因缺陷表現為HDL-C升高。當人類服用CETP抑製劑藥物時，HDL-C和apoa -1濃度增加，在某些情況下降低了LDL-C和apoB[40]。CETP抑製劑的動脈粥樣硬化保護作用表現為高密度脂蛋白。1)促進巨噬細胞膽固醇的外流。2)抑製ldl氧化。3)抑製血管炎症和血栓形成[41]。anactrapib通過CETP與HDL緊密結合來抑製CETP，從而使CETP無法轉運膽固醇酯[42](表1)。

表1:抗膽固醇藥物的結構和作用機理。

構象的研究

通過定量構效關係來確定提取活性的藥效團需求。它還暗示了分子周圍有利和不利的相互作用。3D-QSAR研究用於藥物配體結合研究。力場的應用對分子的活性具有重要意義。利用Lennard-Jones勢將藥物結晶學數據與訓練過的已知函數數據進行疊加。比較分子場分析(CoMFA)通過偏最小二乘回歸確定空間場和靜電場之間的相關關係。對CETP抑製劑提出的疏水場的3D QSAR研究是主要貢獻者，其次是靜電場、氫鍵供體和空間場[43]。對HMG-CoA還原酶抑製劑的QSAR建模進行了研究，以縮小與可用分子多樣性活性的結構關係。利用手性拓撲指數的知識，QSAR模型預測了新的手性異構體HMG-CoA還原酶抑製活性。據評估，嘧啶和吡咯取代導致HMGCoA還原酶[44]的部分抑製。 Table 1 represents the drug structure and their mechanism. The structure and activity relation is important when it comes to fabricating a potential drug.

結論

綜述了膽固醇生物合成和轉運的各種酶及其機製。可能的機製類別使選擇正確的藥物和伴隨對的決策成為可能。為改進有效藥物的給藥係統開辟了新的領域。QSAR研究導致了對負責其效果的結構的調查。它擁有巨大的能力，在精確的藥物建模，高效率。了解市場上現有藥物的作用機製，可以設計和提出具有成本效益和潛在效益的藥物。風險評估是臨床決策的重要組成部分。他汀類藥物一直是降低低密度脂蛋白的主要藥物。反義RNA和單克隆抗體是新的治療方法。新的幹預措施側重於有利的收益風險比。


參考文獻

  1. 全球衛生觀察站數據，世界衛生組織，膽固醇升高，情況和趨勢，2015年[Ref。］
  2. 立普妥成為最暢銷的藥物，美聯社，克雷恩的紐約商業，2011年。［Ref。］
  3. Brown MS, Goldstein JL(1986)膽固醇內穩態的受體介導途徑(諾貝爾講座)25:583-602。［Ref。］
  4. Freedman DS, Croft JB, Anderson AJ, Byers T, Jacobsen SJ，等(1994)冠狀動脈疾病與總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平的關係。流行病學5:80-87。［Ref。］
  5. Gianturco SH, Ramprasad M, Song R, Li R, Brown ML，等(1998)載脂蛋白B-48或其載脂蛋白B-100的等效物介導富含甘油三酯的脂蛋白與其獨特的人單核-巨噬細胞受體的結合。動脈血栓血管生物學雜誌18:968-976。［Ref。］
  6. Tulenko TN, Lopatofsky D, Cox RH, Mason RP(1996)細胞膜中的膽固醇。收錄於:衰老百科全書。學術出版社:279-288。
  7. Fielding CJ, Fielding PE(1997)細胞內膽固醇轉運。血脂雜誌38:1503-1521。［Ref。］
  8. von Eckardstein A, Nofer JR, Assmann G(2001)高密度脂蛋白與動脈硬化。膽固醇外排和逆向膽固醇轉運的作用。動脈血栓血管生物學雜誌21:13-27。［Ref。］
  9. Hans C, Rilling, Liliana TC(1985)膽固醇的生物合成。新comp12: 1-39。［Ref。］
  10. Bart S, Jean D, Johan AD, Kristina S, Eran L等(1998)纖維蛋白對脂質和脂蛋白代謝的作用機製。美國心髒協會98:2088-2093。［Ref。］
  11. 馬德傑，奧科皮恩，科瓦爾斯基J, Zielinski M, Wysocki J等。(1998)非諾貝特對動脈粥樣硬化和高脂血症IIb患者血漿細胞因子濃度的影響。國際臨床藥學雜誌36:345-349。［Ref。］
  12. Pahan K(2006)降脂藥物。細胞分子生命科學63:1165- 1178。［Ref。］
  13. Largis EE, Wang CH, DeVries VG, Schaffer SA (1989) CL 277,082: acat催化的膽固醇酯化和膽固醇吸收的新抑製劑。血脂雜誌30:681-690。［Ref。］
  14. Sliskovic DR, White AD (1991) ACAT抑製劑作為降脂和抗動脈粥樣硬化劑的治療潛力。藥理進展12:194-199。［Ref。］
  15. Sweeney ME, Johnson RR (2007) Ezetimibe的作用機製、藥代動力學和近期臨床試驗進展。專家意見:Metab毒理學3:441-450。［Ref。］
  16. Einarsson K, Ericsson S, Ewerth S, Reihnér E, Rudling M，等(1991)膽汁酸隔離劑對膽汁酸和膽固醇代謝的作用機製。歐洲臨床藥學雜誌40(增刊1):53-58。［Ref。］
  17. 通過膽汁分流和回腸切除控製膽汁鹽的腸肝循環中斷對恒河猴膽鹽分泌、合成和膽鹽池大小的影響。《臨床投資雜誌》49:232-242。［Ref。］
  18. 岡山明，佐藤順(1997)降膽甾醇藥物。USO05665348A，美國專利。［Ref。］
  19. anell BJ, Watson KE, Fogelman AM (1999) NCEP成人治療小組II指南的循證評估。國家膽固醇教育計劃。Jama 282: 2051-2057。［Ref。］
  20. 孔偉，魏傑，阿比迪P，林明，Inaba S，等(2004)黃連素是一種新的降膽固醇藥物，其作用機製與他汀類藥物不同。Nat Med 10: 1344-1351。［Ref。］
  21. Goldstein JL, Brown MS(1984)對LDL受體和HMG-CoA還原酶(兩種調節血漿膽固醇的膜蛋白)的認識進展。J血脂Res 25:50 -1461。［Ref。］
  22. Trzaskos JM, Favata MF, Fischer RT, Stam SH(1987)肝細胞培養中3 -羥基lanost-8-en-32-醛的原位積累。推測3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶的調節因子是還原酶活性。生物化學雜誌262:12261-12268。［Ref。］
  23. Daisuke Y, Michael SB, Joseph LG (2002) insg -2，第二種內質網蛋白，結合SCAP並阻止固醇調節元件結合蛋白的輸出。美國科學院學報99:12753-12758。［Ref。］
  24. 拉維德，杜曼，阿夫納，哈拉茨D, Ritelman J(2000)泛素-蛋白酶體途徑介導哺乳動物3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的調節降解。生物化學雜誌275:35840-35847。［Ref。］
  25. Roitelman J, Simoni RD(1992)調節3-羥基-3-甲基戊二醛輔酶a還原酶降解的明顯的甾醇和非甾醇信號。生物化學雜誌26:25264-25273。［Ref。］
  26. Theo AB, Helen MS, Dilip DP, Craig B, Eric N，等(1996)新型降膽固醇藥物SR-12813通過增加3-羥基-3-甲基戊二醛輔酶A還原酶的降解抑製膽固醇合成。生物化學雜誌271:14376- 14382。［Ref。］
  27. Nakanishi M, Goldstein J L, Brown M S(1988) 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的多價控製。甲丙酸衍生產物抑製mRNA的翻譯，加速酶的降解。生物化學雜誌263:8929-8937。［Ref。］
  28. David JM, Sergio F, MacRae FL(2000)他汀類藥物的研究現狀。循環101:207-213。［Ref。］
  29. Kovanen PT, Bilheimer DW, Goldstein JL, Jaramillo JJ, Brown MS(1981)狗體內肝髒低密度脂蛋白受體的調節作用。中國生物化學學報，38(4):359 - 359。［Ref。］
  30. Biller SA, Neuenschwander K, Ponpipom MM, Poulter CD(1996)角鯊烯合成酶抑製劑。當前製藥設計2:1 -40。
  31. G桂敏，D培華，Timthy FO, Jae B K, Ishaiahu S(1997)人角鯊烯合成酶基因的多重序列元件參與轉錄調控。中國生物化學雜誌272:10295-10302。［Ref。］
  32. 廖建科(2011)角鯊烯合酶抑製劑乙酸拉aququiatin:有什麼比他汀類藥物更好的嗎?發行量:1925- 1928［Ref。］
  33. Nishimoto T, Ishikawa E, Anayama H, Hamajyo H, Nagai H，等。(2007)角鯊烯合酶抑製劑醋酸拉aququistat (TAK-475)對豚鼠他汀誘導的肌毒性的保護作用。毒理學應用藥典223:39-45。［Ref。］
  34. 食品和藥物管理局。FDA批準Praluent治療某些高膽固醇，2015。［Ref。］
  35. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K，等(2003)PCSK9突變導致常染色體顯性高膽固醇血症。Nat Genet 34: 154-156。［Ref。］
  36. 霍頓D，陳錦昌，Hobbs HH (2007) PCSK9在低密度脂蛋白代謝中的分子生物學作用。生物化學進展32:71-77。［Ref。］
  37. Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D, Civeira F, Rosenson RS，等(2014)抗pcsk9抗體有效降低他汀類藥物不耐受患者的膽固醇:Evolocumab的GAUSS-2隨機、安慰劑對照3期臨床試驗。英國大學心血管雜誌63:2541-2548。［Ref。］
  38. Davis RA(1999)肝髒組裝和分泌含載脂蛋白b的脂蛋白的細胞和分子生物學。生物化學學報25:1-31。［Ref。］
  39. Crooke RM, Graham MJ, Lemonidis KM, Whipple CP, Koo S，等(2005)載脂蛋白B反義寡核苷酸降低高脂血症小鼠的低密度脂蛋白膽固醇而不引起肝髒脂肪變性。雜誌雜誌46:872-884。［Ref。］
  40. Jeffery A, Porter, Keith E. Young, Pilip A. Beachy(1996)動物發育過程中Hedgehog信號蛋白的膽固醇修飾。Jstor 274: 255-259 [Ref。］
  41. Cannon CP, Shah S, Dansky HM, Davidson M, Brinton EA，等(2010)阿那西拉匹在冠心病患者或高危患者中的安全性。英國醫學雜誌363:2406-2415。［Ref。］
  42. Ranalletta M, Bierilo KK, Chen Y, Milot D, Chen Q，等。(2010)膽固醇酯轉移蛋白抑製劑的生物化學表征。J血脂雜誌51:2739-2752。［Ref。］
  43. Mandar AK, Deepa VP, Surekha RP, Krishnacharya GA(2004)用Comfa, Comsia和Gfa方法對膽固醇酯轉移蛋白(Cetp)抑製劑的3D Qsar研究。醫學化學Res 13: 590-604。［Ref。］
  44. García I, Munteanu CR, Fall Y, Gómez G, Uriarte E，等(2009)手性HMGR抑製劑結構多樣性的QSAR和複雜網絡研究。生化醫學化學17:165-175。［Ref。］

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文章類型:評論文章

引用:Reshma GB, Nadar MSAM, Selvakumar PM(2018)抗膽固醇藥物及其機製綜述。醫學化學與藥物雜誌1(1):dx.doi.org/10.16966/2578-9589.104

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出版的曆史:

  • 收到日期:2017年10月3日

  • 接受日期:2018年1月23日

  • 發表日期:2018年1月29日