摘要

血小板通過與內皮細胞和炎症途徑相互作用，在維持止血過程中發揮關鍵作用。在氧化和硝化應激的存在下，氧化反應導致高活性ROS/RNS化合物的形成。它們不僅在控製血小板的活性，而且在控製血小板的命運方麵起著重要作用。血小板氧化還原狀態的改變還與血管區ROS/RNS的形成或釋放增加、血小板活化和血栓形成風險有關。在創傷、炎症和低灌注的情況下，血小板、白細胞和內皮細胞等細胞釋放ROS，導致凝血功能發生重大改變通過PAI-1、蛋白C和血栓調節蛋白的氧化。本文綜述了活性氧與血小板在氧化應激、炎症和創傷中的關係。

簡介

血小板(PLTs)是無核的盤狀血細胞，正常血藥濃度為150-350×10⁹/ L。血小板有三層膜結構，外膜負責激活表麵細胞受體。介質膜與粘附蛋白反應，而最內層的次膜層控製信號。血小板的典型直徑為2-3 μm，平均壽命約為9-11天。血小板骨架上有微管和微絲。PLTs中的α顆粒含有白蛋白、因子V、纖維蛋白原、纖連蛋白(FN)、血小板因子4 (PF4)、血管性血友病因子(vWF)、p -選擇素和c1 -酯酶抑製劑，這些化合物可增加粘附、促進細胞相互作用並觸發血管修複。致密顆粒含有血清素、腺嘌呤核苷酸和鈣。溶酶體酶有助於血栓的形成。血小板來源於骨髓的巨核細胞，其主要功能是通過在凝血級聯中形成堵塞來預防出血。正常情況下，血小板在維持止血作用的同時，也與內皮細胞、白細胞和炎症通路相互作用，維持血管完整性和血管張力。 The platelet activation cascade is, therefore, under a tight control. Disruption of this control may lead to problems such as atherosclerosis and carcinogenesis. For this reason, platelet activation is considered to be a good indicator of trauma, cancer, infection and coagulation disorders [1]. In this review we aimed to determine the association between reactive oxygen species and platelets in oxidative stress, inflamation and trauma.

血小板和止血

眾所周知的PLT調節因素包括一氧化氮(NO)、前列環素(PGI)₂)、腺苷和活性氧(ROS)。如果我們需要分期檢查止血，PLTs形成細胞止血的第一階段，調節因子在第二階段起作用，纖維蛋白溶解在最後階段起作用。如前所述，血小板是止血過程的起始。止血的第一個階段是起始階段。在創傷的情況下，組織因子(TF)與組織損傷一起發生，並與激活Complex FX和Complex v的FVII結合。這樣，凝血酶原轉化為激活PLTs[2]的凝血酶。

第二階段為擴增激活階段。損傷區域的plt與釋放的纖維蛋白原結合，並通過骨骼轉化被激活。凝血酶將vWF從其與FVIII的複合物中分離出來，因此，FVIII變得活躍。第三個階段也是最後一個階段是傳播階段。FVIII與FIX結合形成張力酶複合體，FIX在PLT表麵擴散。然後，FVa和FXa連接到PLT膜偶並生成凝血酶原複合物。因此，凝血酶原產生大量凝血酶，從而確保纖維蛋白原轉化為纖維蛋白。

血小板的信號轉導由糖蛋白Ib-V-IX (GPIb-V-IX)、整合素aIIb b3、免疫球蛋白家族膠原受體、GPVI、黏附膠原受體、整合素a2b1實現。激活後，血小板粘附在GPIb/V/IX的內皮下基質中生成的vWF上，導致血小板在這個特定的止血階段捕獲。

GPVI介導血小板的活化和粘附，並將纖維蛋白原與膠原蛋白結合。GPVI激活PLTs，與Fc受體γ鏈(FcRg)形成複合物，通過支架蛋白如LAT和Cbl-b，蛋白酪氨酸激酶，磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-kinases)以及小的gtp依賴蛋白和多種蛋白如Rac和Rho (gtp依賴調節蛋白)提供。GPVI誘導的信號導致磷脂酶Cg2 (PLCg2)的激活。PLCg2的激活和細胞間Ca的增加^{+ 2}刺激鈣的生成^{+ 2}-傳感器STIM1和第二信使。這樣，Ca^{+ 2}離子被允許在細胞外基質中流動，循環蛋白激酶被激活。GPIIb/IIIa(整合素aα iib β3)是血小板中最著名的粘附分子，通常在α顆粒中發現，但它們可能少量存在於靜息血小板表麵。然而，隨著plt的激活，血小板表麵暴露於構象變化，導致GPIIb/ IIIa受體數量的增加。因此，酪氨酸磷酸化和肌醇代謝被激活，許多蛋白質的細胞骨架被重組;ADP和血栓素A的形成₂(酸₂)通過脫顆粒引發。最終，粘連擴大，鄰近的血小板被召喚到激活區，導致止血栓增大。此外，血小板從低親和狀態上升到高親和狀態不僅與纖維蛋白原結合，還與ArgGly-Asp-Ser等基質蛋白如vWF結合。另一方麵，vWF與糖蛋白Ib/IX/V複合物結合，介導“由外而內”的信號傳遞。它還引起PLT纖維蛋白原受體糖蛋白IbIIa區構象變化，PLT活化發生在受損區域。最終，PLT擴散到內皮下基質形成固體粘附，完成PLT聚集和凝塊收縮。[3]。

整合素a2b1增強並穩定血小板與膠原蛋白的粘附。整合素蛋白也保證PLTto-PLT的結合，同時參與plt的接觸依賴信號傳導。除了血小板整合素IIb3a外，表麵受體/配體對如信號素4D、ephrin/ eph激酶和Gas6/TAM受體以及血小板內皮細胞粘附分子(PECAM)、粘附分子- a (JAM-A)和內皮細胞特異性粘附分子(ESAM)在這一過程中發揮作用。Ephrin B1-EphA4增強aIIbb3的激活，防止血小板分解。semaphin 4D/ plexin既實現了接觸依賴的信號傳遞，又實現了血小板與血小板的相互作用。這些蛋白質的缺陷可能會阻礙固體血栓的形成。Gas6分子、CD40L膜蛋白、四span蛋白、ADP與血小板P2Y12受體反應誘導整合素激活[4]。

凝血酶是最有效的血小板拮抗劑，存在於血小板細胞表麵，並與蛋白酶激活受體(PARs)相互作用。換句話說，凝血酶通過絲氨酸蛋白酶- PAR1和PAR4受體激活血小板。PARs是g蛋白偶聯受體，通過肌醇磷酸鹽代謝和細胞內鈣的增加提供plt的激活。PAR-1對低凝血酶濃度有反應;通過rho依賴性磷酸化激活肌球蛋白輕鏈，並導致被激活血小板骨架的改變。因此，假足的產生為膠原蛋白和其他plt提供接觸。然而，PAR-4對較高的凝血酶濃度有反應。血小板GPIb受體含有凝血酶的高親和力結合位點，並在凝血酶信號通路中發揮作用。

Ca的增加^{+ 2}離子是血小板顆粒釋放、整合素aIIbb3激活、骨骼重塑和血小板膜磷脂酰絲氨酸外化所必需的。這種外化是血小板[5]促凝活性的先決條件。此外,鈣^{+ 2}還可與凝血因子聯合參與局部凝血酶的形成。

細胞止血與自由基的關係

盡管氧分子是生命不可缺少的，但氧分子在代謝過程中形成中間產物，具有高度反應性，是自由基的來源。自由基是利用氧氣將營養物質轉化為能量時產生的活性分子。活性氧(ROS)是由線粒體呼吸鏈的超氧陰離子過氧化氫(H₂O₂)由質膜中的吞噬氧化酶(PHOX)和活性中性粒細胞中髓過氧化物酶催化的次氯酸形成。氧化還原止血的控製是細胞命運的主要決定因素。由於細胞內和細胞外小環境中的氧化還原轉移導致從生理框架向病理路徑的轉移，這些分子被稱為活性氧或代謝物，破壞細胞成分，如脂質、蛋白質和DNA。ROS引起的內皮功能障礙是目前威脅人類的許多疾病的基礎，如動脈粥樣硬化、高血壓(HT)和高脂血症(HL)。ROS也在巨核細胞的激活中發揮作用。高濃度時，ROS分子因細胞膜損傷導致細胞內內容物泄漏。例如，H₂O₂濃度>0.1 mmol/L具有毀滅性的影響。另一方麵，也可能發生非線粒體產生ROS通過潛在的ROS供體，如黃嘌呤氧化還原酶、環加氧酶、未偶聯一氧化氮合酶、P450單加氧酶和脂氧合酶。過氧亞硝酸鹽的目標是二氧化碳、血紅蛋白和硫醇以及CO的細胞氧化₂-依賴間接氧化。過氧亞硝酸鹽通過增加硫醇氧化和細胞內鈣誘導血小板^{+ 2}．事實上，問題是過氧亞硝酸鹽比凝血酶引起更強烈的酪氨酸磷酸化。然而，過氧亞硝酸鹽在低濃度(3-10 μ m)通過刺激ADP、凝血酶、膠原蛋白和其他PLT化合物抑製聚集。此外，雙作用過氧亞硝酸鹽激活正常緩衝液中的血小板，但在血漿存在時反之亦然。

從eNOS生成ROS

內皮型一氧化氮合酶(eNOS)是一種具有還原酶和加氧酶結構域的同二聚體酶。eNOS表麵的二聚體BH4是四氫生物蝶呤(BH4)的結合位點，底物為l -精氨酸。NO是精氨酸氧化產生的兩步反應，生成l -瓜氨酸和NO。氧化應激增加導致過亞硝酸鹽水平升高，細胞不能再利用BH4氧化形成無生物活性的BH2。結果，出現了解耦酶的狀態，其中氧氣轉化為超氧化物。因此，NO不能再合成。

血小板ROS生成

除了外源產生的ROS外，血小板自身也會產生ROS。血小板是ROS/RNS的來源，其化合物含有超氧陰離子和一氧化氮。1977年，Marcus AJ等人[6]定義了血小板源性超氧化物。在隨後的幾年中，還發現了其他ROS，包括O、OH和HO，並揭示了它們在PLT激活中的作用。Seno T et al.[7]在2011年指出了血小板中NADPH氧化的兩個亞基，即p22phox和p67phox。隨後，通過誘導血小板P67phox膜易位來激活凝血酶受體的途徑通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3- kinase)被引入[8]。由此可見，NADPH氧化酶依賴的血小板釋放O^－2．血小板中的NADPH氧化酶在細胞膜(gp91phox, p22phox)和細胞質(p47phox, gp67phox和p40phox)中產生納摩爾量的異構體。此外，血小板含有活性氧源，如COX1，黃嘌呤氧化酶和eNOS。

內皮細胞XO、COX、eNOS、NADPH氧化酶和CYP2C9酶誘導生成氧自由基，如H₂O₂阿,₂，和OH離子。ROS化合物不僅激活PLTs中的酶係統，還通過激活NADPHoxidase亞基(包括NOX, p91 (NOX2) -22-67-47 phox)誘導的凝血酶和膜去極化參與ROS生成過程。

血小板nadph氧化酶激活，導致血小板介導的低密度脂蛋白氧化，在O^{2 -}．NADPH氧化酶導致鈣動員減少，血小板活化，GPIIb/IIIa受體數量增加[9]。黃嘌呤氧化酶是另一種潛在的ROS來源，但其在血小板生理中的作用尚不清楚。然而，血小板活化已被一種黃嘌呤氧化酶抑製劑別嘌呤醇抑製。異前列腺素是花生四烯酸氧化的特定產物，對血栓生長和PLT激活後期有效。8-iso-PGF2促進plt在血管損傷區域的積累。

超氧化物加強了血小板向生長中的血栓的募集。當血小板與亞細胞基質蛋白如膠原蛋白接觸時，靜息的橢圓形血小板開始粘附在內皮上。被激活的形狀怪異的plt釋放TX和ADP，並吸引循環中的其他靜止plt到同一區域。受刺激的plt啟動ROS的釋放，如超氧化物(O^{2 -})，並通過抑製血栓形成和ADP分解以及促進NO破壞來繼續生長。通常，NO通過增加血小板中的cGMP水平來阻止血小板粘附。GPIIb/IIIa抑製劑可阻礙血小板超氧化物釋放。

ROS在血小板信號傳導中的作用

ROS分子直接激活血小板[10,11]。當血小板被激活時，致密的核心顆粒開始釋放ADP、血清素和鈣^{+ 2}而α顆粒釋放CD 40L、MMP 2/9、P選擇素、RANTES、PDGF、TGF beta和PF4。

Platelet-originated O^－2是血小板源性NO的生理性滅蟲劑，即抑製NO的抗聚集作用。換句話說，超氧化物水平越高，NO水平越低，從而產生聚集傾向。例如，GPIIb/IIIa抑製劑阻礙O^－2同時加強NO的釋放。

ROS血小板粘附在血管內皮上是由於內皮外切酶失活導致ADP的作用而破壞了內皮糖萼。此外，缺血再灌注依賴性內皮細胞激活也有助於這一過程。硫醇參與血小板的完整性和功能，影響硫醇氧化還原開關的信號，氧化轉換蛋白。

在膠原蛋白的刺激下，血小板可產生O^－23-5分鍾內，但O^－2在初始階段聚合是最小的。但在聚合後期，O^－2隨著ADP的升高而增加，並在此過程中整合了其他plt。

ROS通過其對級聯的幾個組成部分的影響來影響凝血級聯和纖溶。由於氧化應激的增加，血小板變得更促凝和聚集。血小板結合細胞外大分子配體，如纖維蛋白原和血管性血友病因子。聚集的血小板PS外化，鈣濃度低，大小正常，線粒體膜電位高，細胞質膜完整。

創傷後血小板功能障礙

血小板在以細胞為基礎的止血中起著核心作用，在創傷介導的凝血障礙中，血小板創造了2/3的血塊強度，在維持止血中起著不可或缺的作用。功能障礙的主要原因包括血小板粘附功能受損、ADP反應、plt - plt相互作用、G蛋白信號轉導和局部條件。PROPPR研究報告稱，中度或甚至輕度血小板聚集降低與死亡率密切相關。結果表明，即使是血小板功能和凝血參數正常的創傷患者，入院時血小板計數與死亡率呈負相關。因此，血小板在創傷性凝血功能障礙中的作用是顯而易見的。

小GTPase Rap1在PLT粘附中起關鍵作用[13]。在創傷情況下，GTPase Rap1、RASA3和CalDAG-GEFI之間的拮抗平衡對循環區和損傷區[14]中PLT粘連的調節都非常重要。RAP1激活劑CalDAG-GEFI對細胞質鈣的微小變化非常敏感^{+ 2}濃度和激活反應是有效PLT粘附的血流動力學剪應力環境的基礎。RAP1抑製劑RASA3確保循環plt在對抗caldag - gefi依賴的RAP1激活時保持穩定。P2Y12信號通路抑製RAP1激活形成穩定的止血斑塊。細胞內鈣含量增加^{+ 2}濃度觸發RAP1的快速激活。而RAP1的持續激活需要蛋白激酶C、P2Y12和IP3激酶信號通路。在PLT激活的情況下，RASA3活性下調，這需要caldag - gefii獨立，PKC/ p2y12依賴的信號通路。RASA3突變血小板不需要P2Y12介導的反饋，它們的聚集能力不受P2Y12抑製劑的影響。

組織損傷和低灌注導致ADP過多釋放到循環中，損害血小板的ADP反應，血小板異常可能是損傷後最早的指標。

在創傷、炎症、低灌注等情況下，ROS由血小板、白細胞、內皮細胞等細胞釋放。ROS的釋放對凝血有重要影響，PAI-1、蛋白C和血栓調節蛋白受氧化影響。創傷期間ROS和RNS的形成導致直接的內皮損傷，並增加強效PLT激活劑如vWF和凝血酶[15]的濃度。Kutcher et al.[16]在他們的研究中使用了血栓描記術(TEG)，發現45%的創傷患者對內源性激動劑(如ADP)的PLT聚集反應顯著降低。ADP通路受損的創傷患者對分離血小板釋放的tPA和蛋白的敏感性增加。

缺血再灌注(IR)損傷後，白細胞和血小板聚集在毛細血管後小靜脈周圍。細胞骨架中內皮細胞間的連接發生擴張和收縮。隨著炎症反應標誌物包括IL2、IfN γ、超氧陰離子、過氧化氫、TNF α、IL I、His、IL 6和巨噬細胞炎症蛋白參與這一過程，細胞屏障崩潰。

血小板內皮細胞粘附直接由GPIb整合素(CD42)提供，間接由GPIIb/ IIIa整合素提供。在IR過程中，這些位於PLT中的粘附蛋白刺激活性內皮細胞中纖維蛋白原血小板的表達，另外，P和E選擇素等附加的粘附蛋白吸引其他潛在的破壞性細胞如白細胞到相關區域。結果，損傷擴大;PLT和纖維蛋白原微隆病發生於內皮;內皮損傷加深[17]。

超氧化物與NO反應形成的過亞硝酸鹽除了增加細胞損傷，促進PLT的更高活化外，還通過激活氧化應激誘導凋亡的信號級聯，增強內皮損傷，並取決於損傷的嚴重程度。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOXs)是細胞內ROS[18]的主要來源。缺血再灌注時ROS爆發引發PLT活化，PLT類二十烷類即異前列腺素和TxA2增加。在IR[19]期間，凝血酶導致Rho A/Rho激酶(Rho/ ROCK)的激活。Rho/ROCK抑製PI-3激酶- akt通路，該通路負責細胞生長和凋亡抑製。凝血酶和Rho/ rock介導的Akt(蛋白激酶B)抑製在Ser 1177上的eNOS磷酸化，導致eNOS介導的ROS產生，同時減少NO的存在。Rho/ROCK通路降低eNOS的表達和激活。

眾所周知，凝血功能障礙最初是由創傷時的血小板過度活化引起的，隨後，刺激血小板變得無反應。血小板暴露於組織因子和PAF，使它們處於滅絕的邊緣[20]。

在為血小板輸注準備的包裝血小板懸液中，線粒體呼吸在儲存的第2天惡化，ROS增加。時間依賴性血小板破壞導致血小板活化和功能障礙。隨著細胞結構的重組，PLTs由盤狀轉變為樹突狀。GTPase Rap 1的含量降低了GPIIb/IIIa的激活和ADP的反應。微泡分解，變小[21]。由於GpIb-IX-V受體和金屬蛋白酶的表達改變，受體的GpIbα和GpV部分消失，導致粘附性降低。因此，由於未能遵守vWF，它們被提前從流通中清除。

從血小板中釋放的微粒

Microparticles (MPs)是一種直徑為0.1 ~ 1 μm的小微泡，從血液的細胞成分中獲得。MPs被定義為在細胞激活或細胞死亡時從原始細胞釋放的表麵蛋白和膜脂質。另一方麵，血小板來源的微粒(pmp)是一種分子，其水平的降低可能導致凝塊強度的降低，並通過增加輸血需求導致死亡，即使在沒有與聚集和促凝反應相關的疾病[22]。研究表明，在創傷後24小時內死亡的患者中，pmp通過促炎作用引起MOF[23]。ROS的生成和Ca的增加⁺2通過激活atp依賴性翻轉酶和非特異性脂質轉運體誘導磷脂酰絲氨酸(PS)外化。PS是位於靜息plt單層中的磷脂。當PLT被激活時，PS導致等離子體微粒脫落並轉移到外膜。ROS/RNS可能通過影響Ca在促凝劑MP的形成中發揮作用⁺2止血。血小板能量不足與促血栓MPs脫落增加有關，是線粒體電子傳遞鏈中酶活性降低的結果。這種情況最終會導致PLT凋亡。

結論

簡而言之，ROS暴露會引起血小板生理和數量的改變。線粒體在這些改變中起著核心作用，並通過產生ROS/RNS介導細胞氧化還原狀態的變化。在創傷期間，ROS/RNS的形成導致直接的內皮損傷，並提高了強效血小板激活劑(如凝血酶)的濃度。在增加的氧化應激下，血小板變得更促凝和更聚集。有必要進一步研究可用於治療方法的抗氧化劑，以及目前使用的抗聚集藥物抑製氧化應激的潛力。

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文章類型:評論文章

引用:Saracoglu A, Tetik S(2018)活性氧與血小板的相互作用。醫學化學藥物雜誌1(1):dx.doi。org/10.16966/2578 - 9589.103

版權:©2018 Saracoglu A, et al。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2017年11月10日

接受日期:2018年1月10日

發表日期:2018年1月25日