摘要

在化學合成中使用生物催化劑在綠色化學中變得非常重要;事實上，酶或細胞介導的合成路線一般在溫和的反應條件下進行，在環境溫度下，在很多情況下可以使用水作為反應介質。精細的酶促精密度(在化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性方麵)避免了傳統有機合成中通常需要的官能團活化和保護/去保護步驟。此外，現代基因操縱技術正在創造更精確和更堅固的酶，用於工業過程中。因此，生物催化的過程更短，產生的廢物更少，降低了生產成本和環境影響。這些特征在藥物合成中更為重要;這是藥物化學中的一個關鍵領域，因為眾所周知，製藥工業無疑是最大的廢物產生者。因此，在本文中，我們將評論一些典型的生物催化方案，用於製備生物活性分子和/或藥物合成的手性構建塊，以說明在合成途徑中引入生物轉化的巨大優勢。

關鍵字

生物催化;生物轉化;藥物合成;綠色化學;酶的精度

簡介

生物轉化可以定義為使用天然生物催化劑-酶-轉化非天然人造有機化合物[1]。生物催化的定義就像在化學合成[2]中使用酶一樣簡單。這兩個術語都用來描述酶的應用，無論是作為孤立的製劑或以全細胞形式(既在其原生細胞中，也在備用宿主細胞中作為重組表達的蛋白質)，在給定的合成計劃中，目的是利用其使用所固有的精湛的酶的精確度，在化學選擇性方麵(在其他官能團存在的情況下選擇轉化一個官能團)，區域選擇性(一個區域異構體對另一個的形成)或立體選擇性(一個立體異構體對另一個的形成)[3]。在過去的幾十年裏，生物轉化的使用大幅增加，在包括製藥、精細化學品或食品在內的多個行業中，對經典化學合成進行了補充[4-18]。另一方麵，根據綠色化學和可持續發展的原則和指標，生物催化絕對是一種綠色和可持續的技術，正如Sheldon和Woodley[18]最近評論的那樣。為了支持這一肯定，這些作者指出了以下幾點考慮:

• 生物催化劑是由現成的可再生資源生產的
• 生物催化劑是可生物降解的
• 生物催化劑基本上是無毒無害的
• 生物催化劑可以替代基於金屬的有毒催化劑，從而避免了從最終產品中去除這些金屬痕跡的成本。
• 生物轉化通常在溫和的條件下進行(室溫和大氣壓力)，通常在水中進行
• 由於前麵提到的酶的精確性，生物轉化繞過了官能團激活、保護和去保護步驟的需要。

因此，生物催化過程不僅比傳統有機合成更便宜，產生的廢物更少，而且更具有環境吸引力，更具有成本效益，因此更可持續。此外，分離酶的生物轉化可以在標準的多用途間歇反應器中進行，從而避免了對非常昂貴的特定設備的需要，如高壓設備[20,21]。最後但並非最不重要的是，由於酶的過程通常在近似相同的溫度和壓力條件下進行，多重轉化可以很容易地在級聯過程中耦合，因此形成了一種非常經濟和環保的方法[2,22-24]。

另一方麵，眾所周知，製藥工業是迄今為止最大的廢物產生者，根據計算觀察環境因素-廢物質量/產品質量，通常用kg/kg表示，用於評估原料藥[25]的生產過程對環境的影響，該值高於100，在臨床前階段可接近200，表明產生了大量的殘留物。因此，生物催化在製藥工業中越來越多地應用於藥物合成也就不足為奇了[2,12,16,26-41,42-44]。

然而，這種增長並不是線性的，在過去的二十年中是相當溫和的，當觀察到明顯的爆發[2]時，這種爆發是由生物催化劑通過定向進化的遺傳操作引起的[45-51]，這被稱為“生物催化的第三波”[5]。事實上，盡管酶是非常活躍和選擇性的生物催化劑，在工業應用中，設計它們的一個非常常見的原因是增加它們在反應條件下的穩定性，因為生物催化過程中需要的酶可能與細胞中存在的酶有很大的不同，因此需要高溫、極端pH值、高底物和/或產物濃度、氧化劑和有機共溶劑。有時一種酶必須忍受這些條件隻有幾分鍾或幾個小時，但在一個連續的生產過程中，一種酶可能需要忍受它們幾個月。有許多方法可以提高生物催化劑的魯棒性，其中固定化可能是最傳統的研究和使用方法之一[52-58]。但是，如前所述，定向進化的實現，即使用新的分子生物學技術，結合選擇壓力，快速生成酶突變體通過[2]的篩選條件為製備新型生物催化劑做出了巨大貢獻，能夠在與“自然”條件非常不同的實驗條件下高效工作，在溫度、pH值、有機溶劑的存在等方麵，同時保持甚至提高了其精密的精度。無論如何，正如Truppo[2]所指出的，我們仍然隻是觸及潛在生物催化應用的表麵，因為下一階段(“4^th當我們能夠提高(2-10倍)整個過程的速度時，生物催化劑將開始在一個無縫的工業化工作流中結合多個學科的設計-製造-測試周期中通過合理的定向進化進行工程。

生物催化合成藥物的例子

為了說明這種“對速度的需求”，我們將舉例說明在藥物合成中使用生物催化劑的一些典型案例。

合成Sitagliptin

或許，最具代表性的例子是西格列汀工藝用於商業生產降糖藥Januvia®，來自默克公司，是首款上市的口服降糖藥，屬於格列汀家族[59]。西格列汀可單獨使用，也可與二甲雙胍或噻唑烷二酮(另一種口服降糖藥)聯合使用，用於治療2型糖尿病。西格列汀是美國和世界範圍內銷售最廣泛的二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑製劑，2014年銷售額達63.58億美元，預計到2020年將增加到7525美元。西格列汀在2014年是僅次於甘精胰島素的第二大抗糖尿病產品，預計到2020年將成為主要產品[60,61]。

西格列汀的首次化學合成[62]涉及烯胺的不對稱氫化反應2從西格列汀中化學提取1在高壓下使用銠基手性催化劑(Rh [Josiphos])(圖1);然而，這個過程沒有足夠的立體選擇性(97% ee)，最終產品被銠汙染，因此需要不同的額外純化步驟。Davies等人最近評述了其他一些化學合成方法[63]。

圖1:西格列汀的化學與生物催化合成。

盡管如此，一種酶法已經大大提高了西格列汀的生產效率[64,65];事實上，利用Codexis通過合理設計開發的工程轉氨酶，獲得了一種對手性胺合成具有廣泛適用性的生物催化劑。因此，一種(R)選擇性轉氨酶(ATA-117，一種來自節細菌屬sp)作為陳述點，並對其進行了修飾，以適應非自然識別的大塊底物如prositagliptin1，初步通過ATA-117的結構同源模型進行合理設計，采用基質行走的方法與甲基酮的縮位模擬物1．因此，酶的大結合袋首先被改造，然後進化酶的活性1從而產生了一個包含12個突變的更好的變體。無論如何，由於這種工程酶還沒有實際用途，進一步的進化回合(第3輪到第11輪)集中於提高酶的活性和過程中的穩定性[66]。最後，在最優條件下，最佳菌株轉化成200 g/L的西格列汀酮1(圖1)到西格列汀3.在50% DMSO中使用6 g/L酶，產率92%，對映體過量高於99%。與化學工藝相比，生物催化工藝使西格列汀的總產量提高了10-13%，生產力提高了53%(每天公斤/升)，總廢物減少了19%，消除了所有重金屬，並降低了總製造成本。此外，酶的反應是在多用途容器中進行的，因此不再需要專門的高壓加氫設備。該方法於2010年獲得美國環境保護署(EPA)頒發的總統綠色化學挑戰獎(綠色反應條件獎)(http://www)。Epa.gov/greenchemistry/pubs/pgcc/past.html)，可在文獻[44,66-68，]中找到。自從這種利用轉氨酶生物催化合成西格列汀的創新方法以來，其他類似的例子已經被描述了[69,70]。

回到默克公司的過程，轉氨酶的定向進化花了一年的時間，隨後的酶轉氨酶需要向監管機構重新提交文件，因為在生物催化合成準備好實施[2]時，該產品已經在市場上。在這個特殊的例子中，一倍的速度應該足以滿足默克的需求，但是，如前所述，它將非常希望達到10倍的整體生物催化劑優化速度。

回到默克公司的過程，轉氨酶的定向進化花了一年的時間，隨後的酶轉氨酶需要向監管機構重新提交文件，因為在生物催化合成準備好實施[2]時，該產品已經在市場上。在這個特殊的例子中，一倍的速度應該足以滿足默克的需求，但是，如前所述，它將非常希望達到10倍的整體生物催化劑優化速度。

合成Montelukast

Montelukast7(圖2)是一種口服活性的選擇性白三烯受體拮抗劑，用於治療哮喘，最初由默克公司開發，名稱為Singulair®。合成路線[71,72]需要大量的溶劑(每年生產約20公噸)和(−)-β-氯二異二聚甲基硼烷[(−)-二氯丙烷]，這是一種手性還原劑，具有毒性、腐蝕性和水敏性，如果允許其接觸皮膚會引起燒傷;此外，酮的化學還原5必須在- 20 ~ - 25°C下進行，以獲得最佳的立體選擇性，並且需要80個化學計量量的[(-)-二氯丙烷]，這樣就可以消除該過程中的主要浪費來源和成本。

圖2:化學與生物催化合成孟魯司特。

還原起始酮的酶促替代品5是由Codexis和Arch Pharm Labs Limited的研究人員創建的，他們使用高通量篩選模擬實際工藝條件，通過定向進化開發了酮還原酶(KRED)[73]。在ProSAR的指導下，對每一輪中獲得的有益突變進行重組，並引入新的突變，目標是找到一種不比啟動kred更具立體選擇性(非常立體選擇性，導致ee>99.9%)的生物催化劑，而是有效地轉化像大體積酮一樣不同的底物5小異丙醇的活性高於最初的生物還原試驗(0.1-0.2 g/L酒精)624 h後，目標≥100 g/L≤24 h)[73]。最終酶的生產力提高了2000倍，穩定性也大大提高，從而允許多公斤工藝提供233公斤中間體6(97.2%收率，>99.9% ee)，它不溶於反應介質，因此以一種非常有效的方式改變平衡，並避免任何進一步的再結晶的必要性。在輔助因子再生方麵，改造後的KRED也具有氧化能力iso丙醇(輔助底物)非常高效，不需要任何其他酶來實現這一目的，因此避免了耗時的另一種生物催化劑的進化。最近，一些中國公司對生物還原技術進行了一些改進[74,75]，同時也對其他化學催化劑進行了測試[76]。

阿托伐他汀側鏈的合成

另一個代表性的例子是用於製備乙基(R)-4-氰基-3-羥基丁酸酯的多噸級Codexis方案(圖3，HN10)，也被稱為“羥基腈”(HN)，是阿托伐他汀側鏈的關鍵分子11和其他他汀類藥物:由於合成阿托伐他汀所需的氮總需求量很大(估計超過100公噸[77])，因此在降低其成本和保持或最好是提高其質量的同時，減少其製造過程中的廢物和危害是非常必要的。事實上，親核取代的乙基(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯(S- chbe)，9)與氰化物，經典的化學協議，產生大量的殘基(E>100)，所以一個三酶兩步過程，如圖3所示，增加了純化學合成的質量和可持續性。

圖3:Codexis的三酶兩步法合成HN 10。

因此，第一步涉及生物催化還原8使用基因改良的酮還原酶(KRED)與修飾的nadp依賴的葡萄糖脫氫酶(GDH)結合進行輔助因子再生，導致9在96%分離收率和>99.5% ee。在第二步中，使用一種鹵代醇脫鹵酶(HHDH)，這種酶能夠催化從鄰近鹵醇中去除鹵化物，導致環氧環的形成[78]，也通過定向進化催化增強，被用於催化氰化物對氯的親核取代。該方案的效率和綠色(Codexis在2006年因此獲得了美國環境保護署總統綠色化學挑戰獎[79])是基於所有以前的生產路線接下來的作為最後一步，涉及到一個標準但麻煩的SN₂在高溫(80ºC)的堿性溶液(pH=10)中，鹵化物被氰化物離子取代，在Codexis協議[40]中被取代。事實上，在SN中₂氯取代,9而且10是堿敏感分子，觀察到大量的副產物形成，導致高E值[77]。此外，該產品為高沸點油，回收需采用麻煩的高真空分餾10，造成了進一步的產量損失和浪費，明顯違背了1^聖和6^th綠色化學原理[80]。因此，在中性pH值的溫和條件下，通過使用酶HHDH進行氰化反應，是提高整個過程綠色度的關鍵步驟。

在該方法中使用的酶，無論是野生型KRED還是GDH，以及HHDH，最初的活性都很低，因此在最初的實驗中，需要大量的酶載量才能獲得經濟上可行的反應速率，從而導致乳劑的麻煩，阻礙了後續的下遊加工;此外，盡管野生型酶確實具有高度的立體選擇性，但它們在操作條件下表現出嚴重的產物抑製和較差的穩定性[81]，因此應該改進它們以實現實際的大規模工藝。因此，對三種酶進行了優化在體外根據預先確定的標準和工藝參數，使用基因重組技術進行酶進化，使氰化過程的每質量催化劑負載的體積生產率提高了約2500倍，其中反應時間減少了14倍，底物負載增加了7倍，酶的使用減少了25倍，分離收率提高了50%[77]。

結束語

許多其他的案例可以被評論來說明生物催化劑在藥物合成中的(工業)使用的巨大潛力，正如在越來越多的修訂發表的文獻中所涵蓋的，並在本手稿中先前提到過。這不是我的目的;我隻是想讓大家注意一下這個綠色而強大的工具，它是有機化學的補充，它能提高整個藥物合成過程的可持續性。最後，我想補充一下特魯普對生物催化未來的預言[2]:未來不僅是光明的，而且明亮的綠色．

參考文獻

1. Faber K(2011)有機化學中的生物轉化。一本教科書。柏林海德堡:斯普林格-弗拉格，紐約，美國。［Ref。］
2. Truppo MD(2017)製藥行業的生物催化:需要速度。美國醫學會醫學化學雜誌8:476-480。［Ref。］
3. 麥克諾特，魏金森(1997)IUPAC。化學術語綱要，2^nd牛津:布萊克威爾科學出版社，英國牛津。［Ref。］
4. Fessner WD, Turner NJ, Wang MX(2011)生物催化-工業生物技術的門戶。Adv Synth cat353: 2189-2190。［Ref。］
5. Bornscheuer UT, Huisman GW, Kazlauskas RJ, Lutz S, Moore JC，等人(2012)工程生物催化的第三波。自然485:185 - 194。［Ref。］
6. david T, Schmidt M, Boettcher D, Bornscheuer UT(2013)用於生物催化的酶的發現和工程策略。生物化學評論17:215-220。［Ref。］
7. 特納NJ, O 'Reilly E(2013)生物催化反合成。生物化學學報9:285-288。［Ref。］
8. Turner NJ, Truppo MD(2013)生物催化進入了一個新時代。生物化學雜誌17:212-214。［Ref。］
9. Gröger H, Hummel W(2015)合成科學:有機合成中的生物催化:Thieme Chemistry。威利公司，美國紐約。
10. Narancic T, Davis R, Nikodinovic-Runic J, O 'Connor KE(2015)實驗室外生物催化的最新進展。生物技術通訊37:943-954。［Ref。］
11. 王曉燕，王曉燕，王曉燕(2015)生物催化。卡特萊特145:309-345。［Ref。］
12. Zagustina NA(2016)酶法生物催化在藥物化學合成中的應用(綜述)。應用生物化學微生物學52:237-249。［Ref。］
13. Green AP, Turner NJ(2016)生物催化反合成:重新設計高價值化學品的合成路線。科學展望9:42-48。［Ref。］
14. Singh R, Kumar M, Mittal A, Mehta PK(2016)微生物酶:工業進展21^聖生物技術6:174。［Ref。］
15. Hönig M, Sondermann P, Turner NJ, careira EM(2017)對映選擇性化學和生物催化:逆合成的夥伴。安琪化學國際版56:8942-8973。［Ref。］
16. Hoyos P, Hernáiz MJ, Alcántara AR(2017)精細化學品的生物催化生產。在:Roitberg BD (ed)生命科學參考模塊，愛思唯爾，阿姆斯特丹。［Ref。］
17. Madhavan A, Sindhu R, Binod P, Sukumaran RK, Pandey A(2017)工業應用的改進生物催化劑設計策略。Bioresour技術245:1304-1313。［Ref。］
18. Sheldon RA, Woodley JM(2017)生物催化在可持續化學中的作用。化學啟[Ref。］
19. Patel RN(2016)用於藥物開發的手性中間體合成的綠色過程。在帕特爾RN (ed)綠色生物催化約翰威利父子公司。新澤西州霍博肯71-114。［Ref。］
20. Woodley JM(2015)大規模合成應用的酶基工藝的放大和發展。在:Faber K, Fessner WD, Turner NJ(編)有機合成中的生物催化。Georg Thieme Verlag，斯圖加:515-546。［Ref。］
21. Ramesh H, Nordblad M, Whittall J, Woodley JM(2016)在實驗室和中試規模的化學合成生物催化中應用過程技術的考慮。收錄於:Whittall J, Sutton PW, Kroutil W(編)生物催化和生物轉化的實用方法新澤西州霍博肯1-30。［Ref。］
22. 林建林，Palomec L, Wheeldon I(2014)支架多酶級聯反應強化催化的設計與分析。ACS Catal 4: 505-511。［Ref。］
23. O 'Reilly E, Turner NJ(2015)手性胺的區域和立體選擇性合成的酶級聯。科學展望4:55-61。［Ref。］
24. Sigrist R, da Costa BZ, Marsaioli AJ, de Oliveira LG(2015)自然激發的酶級聯構建有價值的化合物。生物技術adv33: 394-411。［Ref。］
25. Sheldon RA(2017) 25年後的E因子:綠色化學和可持續性的興起。綠色化學19:18-43。［Ref。］
26. Buckland BC, Robinson DK, Chartrain M(2000)製藥用生物催化——一項關鍵技術的現狀和展望。Metab Eng 2: 42-48。［Ref。］
27. Gotor V(2002)生物催化應用於藥品的製備。Org Process Res Dev 6: 420-426。［Ref。］
28. Patel RN(2006)生物催化:製藥手性中間體的合成。Curr Org Chem 10: 1289-1321。［Ref。］
29. Wilkinson B, Bachmann BO(2006)生物催化在藥物製備和改造中的應用。生物化學雜誌10:169-176。［Ref。］
30. Patel RN(2007)製藥和生物技術工業中的生物催化。CRC出版社，博卡Ratón，美國佛羅裏達州。［Ref。］
31. Pollard DJ, Woodley JM(2007)製藥中間體的生物催化:未來就是現在。生物技術25:66-73。［Ref。］
32. May O, Schurmann M, De Wildeman S, Mink D(2008)製藥生物催化應用-越短越環保!今日化學26:3-5。［Ref。］
33. 帕特爾RN(2008)生物催化合成手性藥物中間體。科爾丁化學修訂版252:659-701。［Ref。］
34. Woodley JM(2008)生物催化的新機遇:使製藥過程更綠色。生物技術26:321-327。［Ref。］
35. 陶建，林國強，李世安(2009)生物催化在製藥工業中的應用:發現、開發和製造。John Wiley & Sons亞洲，新加坡。［Ref。］
36. 陶建華，徐建華(2009)生物催化在綠色製藥工藝開發中的應用。化學生物學評論13:43 -50。［Ref。］
37. Patel RN(2011)生物催化:藥物開發的關鍵中間體的合成。ACS催化1:1056-1074。［Ref。］
38. Solano MD, Hoyos P, Hernáiz MJ, Alcántara AR, Sánchez-Montero JM(2012)合成對映純藥物的構建塊中的工業生物轉化。生物技術學報115:196-207。［Ref。］
39. Hoyos P, Pace V, Alcántara AR(2013)生物催化水合成手性構建塊製備抗癌藥物:一種更綠色的方法。化學17:1132- 1157。［Ref。］
40. Alcántara AR, Pace V, Hoyos P, Sandoval M, Holzer W，等(2014)碳水化合物作為抗糖尿病和抗癌藥物的化學酶法合成。醫學化學14:2694-2711。［Ref。］
41. Hoyos P, Pace V, Hernáiz MJ, Alcántara AR(2014)製藥工業中的生物催化。一個綠色的未來。柯綠化學1:155-181。［Ref。］
42. Patel RN (2016a)生物催化在藥品和化學品中的應用。生物催化有機合成。文獻出版社，倫敦39-411。
43. Patel RN(2016)生物催化製藥中間體:從基礎科學到工業應用。In: Hilterhaus, L, Liese, A, Kettling, U, Antranikian G(編)應用生物催化:從基礎科學到工業應用:WileyVCH Verlag GmbH & Co. KGaA Berlin, 367-403。［Ref。］
44. Alcántara CM, Alcántara AR(2017)生物催化合成抗糖尿病藥物綜述。Biocatal Biotransformin出版社。［Ref。］
45. Currin A, Swainston N, Day PJ, Kell DB(2015)蛋白質生物催化劑定向進化的合成生物學:智能導航序列空間。化學學報修訂版44:1172-1239。［Ref。］
46. Denard CA，任輝，趙輝(2015)生物催化劑的改進和再利用通過定向進化。化學生物學評論25:55-64。［Ref。］
47. Porter JL, Boon PL, Murray TP, Huber T, Collyer CA，等(2015)利用進化中間和多向搜索定向進化新的和改進的酶功能。ACS化學生物學10:611-621。［Ref。］
48. Renata H，王誌軍，Arnold FH(2015)擴展酶的宇宙:通過機製引導的定向進化訪問非自然反應。Angew Chem Int Ed english 54: 3351-3367。［Ref。］
49. [王曉燕，王斌，王誌偉，陳濤，趙曉明(2015)蛋白質定向進化的研究進展。]生物化學進展42:123-131。［Ref。］
50. 波特JL，魯斯利RA，奧利斯DL(2016)工業生物催化酶的定向進化。【化學】生物化學17:197-203。［Ref。］
51. Davis AM, Plowright AT, Valeur E(2017)指導進化:藥物發現的下一場革命?Nat Rev藥物發現16:681-698。［Ref。］
52. Guisan JM(2013)酶固定化的新機遇。方法Mol Biol 1051: 1-13。［Ref。］
53. Hanefeld U, Cao L, Magner E(2013)酶固定化:基礎和應用。化學學報版本42:6211-6212。［Ref。］
54. Liese A, Hilterhaus L(2013)固定化酶的工業應用評價。化學學報版本42:6236-6249。［Ref。］
55. Sheldon RA, van Pelt S(2013)生物催化中的酶固定化:為什麼，什麼和如何。化學學報修訂版42:6223-6235。［Ref。］
56. 張海紅，於文麗霞，彭麗娟(2013)影響固定化酶性能的參數。化學學報1-7。［Ref。］
57. Barbosa O, Ortiz C, Berenguer-Murcia A, Torres R, Rodrigues RC(2015)工業生物催化劑酶的一步固定化純化策略。生物技術adv33: 435-456。［Ref。］
58. ei, Vieira JDG, Amaral AC(2015)工業應用生物催化劑固定化的原理、技術和應用。應用微生物技術99:2065-2082。［Ref。］
59. Aroda VR, Henry RR, Han J, Huang WY, DeYoung MB (2012) GLP-1受體激動劑和DPP-4抑製劑的療效:meta分析和係統綜述。門診34:1247-1258。［Ref。］
60. Cahn A, Cernea S, Raz I (2016) DPP-4抑製劑在2型糖尿病管理中的最新進展。新興藥物專家意見21:409-419。［Ref。］
61. Fernandes JD, Ogurtsova K, Linnenkamp U, Guariguata L, Seuring T，等(2016)IDF糖尿病地圖集估算了2014年全球糖尿病衛生支出。糖尿病臨床實用117:48-54。［Ref。］
62. 李曉燕，李曉燕，李曉燕，等。(2009)西格列汀的不對稱高效合成。美國化學學報131:8798-8804。［Ref。］
63. Davies SG, Fletcher AM, Thomson JE(2015)西格列汀(R)合成。Tetrahedron-Asymmetry 26日:1109 - 1116。［Ref。］
64. Savile C, Gruber JM, Mundoroff E, Huisman GW, Collier SJ (2010a)從3-芳基-3-酮丙胺生產3-芳基-3-羥丙胺的酮還原酶多肽。專利WO2010/025238。［Ref。］
65. Savile CK, Janey JM, Mundorff EC, Moore JC, Tam S，等。(2010b)應用於西格列汀生產的酮生物催化對稱合成手性胺。科學329:305 - 309。［Ref。］
66. Moore JC, Savile CK, Pannuri S, Kosjek B, Janey JM，等(2012)工業相關的酶還原。位於:careira EC, Yamamoto H (eds.)全麵的手性。愛思唯爾,阿姆斯特丹318 - 341。［Ref。］
67. Willies S, Truppo MD, Savile CK, Janey JM, Moore JC，等。(2012)還原胺化。收錄於:Whittall J, Sutton PW(編)生物催化和生物轉化的實用方法新澤西州霍博肯61-86。［Ref。］
68. Busto E, Simon RC, Richter N, Kroutil W(2016)利用ω-轉氨酶、胺氧化酶和小檗堿橋酶酶法合成手性胺。在:Patel RN (ed.)綠色生物催化，John Wiley & Sons Inc，新澤西州，美國17-57。［Ref。］
69. 侯亞華，鄧誌新，馬紅梅，劉大剛(2016)合成西格列汀中間體的氨基轉氨酶底物篩選。四麵體72:4660 - 4664。［Ref。］
70. 魏永春，夏文文，何春林，熊文傑，徐慧敏(2016)西格列汀手性中間體的高對映選擇性合成假單胞菌pseudoalcaligenes．生物技術通訊38:841-846。［Ref。］
71. 王奧，Larsen RD, Verhoeven TR，趙m，王A，等(1996iso-pino camphenyl氯硼烷原位製備，避免分離，使用α -蒎烯硼氫化物和三氯化硼，將前手性酮還原為光學活性醇，白三烯拮抗劑。專利WO9605206 A1。
72. 趙mz, King AO, Larsen RD, Verhoeven TR, Reider PJ(1997)一種方便經濟的製備二氯二氯(TM)的方法及其在烷基酮不對稱還原中的應用。四麵體萊特38:2641-2644。［Ref。］
73. Liang J, Lalonde J, Borup B, Mitchell V, Mundorff E，等。(2010)開發一種替代(-)- dip - cl介導的孟魯司特關鍵中間體不對稱還原的生物催化過程。Org Process Res Dev 14: 193-198。［Ref。］
74. 宋傑，張超，龍錚，劉旭，蔡鬆(2014)孟魯司特鈉中間體的製備工藝。專利CN103936671A。［Ref。］
75. 婁霞，王霞(2015)孟魯司特鈉中間體的製備方法。專利CN104326976A。［Ref。］
76. 朱桂林，張曉東，楊麗娟，謝建華，車德強，等。(2016)紅外/SpiroPAP催化孟魯司特關鍵中間體不對稱加氫:工藝進展及潛在雜質研究。Org Process Res Dev 20: 81-85。［Ref。］
77. 馬sk, Gruber J, Davis C, Newman L, Gray D，等。(2010)一種綠色設計的阿托伐他汀中間體生物催化工藝。綠色化學12:81-86。［Ref。］
78. Schallmey M, Floor RJ, Hauer B, Breuer M, Jekel PA等。(2013)一種高度工程的鹵代醇脫鹵酶的生物催化和結構性質。生化化學14:870-881。［Ref。］
79. 裏特·SK(2006)綠色越來越容易。化工新聞84:24-27。［Ref。］
80. 李春傑，楊文華(2012)綠色化學:現狀與未來。化學學報41:1413-1414。［Ref。］
81. well A(2012)生物催化的工業應用:概述。在:Erick MC, Hisashi Y(編輯)。全麵的手性。愛思唯爾,阿姆斯特丹253 - 287。

在此下載臨時PDF

條信息

文章類型:研究文章

引用:Alcántara AR(2017)藥物合成中的生物轉化:一種綠色和強大的藥物化學工具。醫學化學與藥物雜誌1(1):dx.doi.org/10.16966/2578-9589.102

版權:©2017 Alcántara AR，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2017年10月20日,

接受日期:06年12月,2017年

發表日期:2017年12月11日