摘要

背景:先前的研究表明HIV-1感染與神經內分泌異常有關，包括自主神經係統(ANS)活性的改變。去甲腎上腺素(NE)對冷加壓應激的反應，α-腎上腺素能挑戰，在HIV-1感染中減弱。鑒於ANS活性與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能的關係及其在認知功能中的作用，應激反應的變化可能是hiv相關認知功能障礙的一個因素。

摘要目的:在本研究中，我們評估了三組人的NE和皮質醇反應:

設計/參與者:我們研究了三組人的應激反應:(1)有HIV-1感染和注射吸毒史(IDU)的人，有HIV-1感染但沒有注射吸毒史的人，以及沒有注射吸毒史的未感染個體的對照組。壓力是通過一種神經心理學測試引起的，該測試已知會導致NE立即增加，即Stroop顏色-單詞測試。在參與者完成Stroop之前和之後立即采集血液樣本，然後在接下來的20分鍾內每隔兩次采集血液樣本。數據分析采用混合效應重複測量模型。

主要措施:血清去甲腎上腺素，腎上腺素和皮質醇。

結果:分析表明，與那些沒有感染或有IDU病史的人相比，那些同時有HIV-1感染和IDU病史的人對壓力的NE反應明顯更大，在20分鍾內沒有恢複到基線。腎上腺素和皮質醇反應遵循相似的模式，但組間差異無統計學意義。

結論:IDU病史和艾滋病毒感染的結合可能會產生誇大的神經內分泌反應，不能迅速恢複到基線水平。考慮到這些對受影響的個體的認知和身體功能的潛在影響，與他們實施壓力管理技術可能是重要的。

關鍵字

艾滋病毒;壓力;去甲腎上腺素;皮質醇;神經內分泌反應

簡介

1型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)感染與多種臨床表現相關。神經係統並發症對患者來說尤其麻煩，可能包括記憶和其他認知缺陷，以及自主神經係統(ANS[1])功能障礙。多項研究表明，HIV-1感染的個體在應對壓力時可能會出現多重障礙，這表明感染與自主反應障礙相關[1,2]，這對治療[3]的有效性以及情緒和睡眠[4,5]和認知[6]都有影響。

應激誘導的神經內分泌標誌物變化是ANS功能的一個廣泛應用的指標[7,8]。在一項較早的研究[2]中，我們使用冷加壓試驗來研究HIV感染早期患者血漿兒茶酚胺的變化。在這個測試中，人們被要求將他們的一隻手放在冰水中1到2分鍾。然後在接下來的5到10分鍾內研究血漿兒茶酚胺的水平。這項研究表明，艾滋病毒感染早期階段的人對冷加壓應激反應遲鈍，在應激後的所有時間點去甲腎上腺素水平都較低。此外，結果顯示，與HIV-個體相比，更大比例的HIV+個體在壓力源後的第一時間達到去甲腎上腺素反應峰值。這些發現被解釋為HIV感染個體自主神經係統的功能障礙。這種類型的壓力源包括不愉快的身體體驗，其結果與其他形式的壓力的確切相關性尚不清楚，因為這種形式的壓力很少在日常生活中經曆。

關於HIV-1感染者對心理壓力的兒茶酚胺反應，我們知之甚少。了解這些人對壓力的反應是非常重要的。HIV+個體的心理壓力與免疫狀態和臨床結果的標記物有關。了解HIV+個體對壓力的自主反應可能有助於更好地理解這種關係。

誘導應力的實驗方法包括各種程序，每一種都有優點和風險。即使是標準的神經心理學測量也已被證明可以誘導被評估者的兒茶酚胺水平發生變化。通過神經內分泌功能的變化，可以檢測到一種誘發壓力的簡單而簡短的測量方法是Stroop顏色字測試[10]。被要求做這項任務的人通常會覺得這項任務需要有意識的努力，而且它對各種形式的神經心理功能障礙很敏感，包括HIV-1感染[11]的影響。在之前的一項研究中，Stroop任務被證明可以誘導被要求完成該任務的人的兒茶酚胺水平發生變化。

這種由需要有意識的主觀努力和可能輕微引發焦慮的情況引起的心理壓力可能是艾滋病毒感染者的普遍經曆。因此，這種類型的壓力可能與了解日常壓力對受影響個體免疫功能的作用特別相關。更深入地了解這種壓力影響兒茶酚胺水平的方式可能有助於理解它如何影響HIV+個體的生活。因此，本研究的目的是通過評估HIV-1感染者和非感染者對心理應激源的去甲腎上腺素反應的差異來研究HIV-1感染者的自主神經係統反應性。

方法

參與者

本研究納入了社區居住的男性和女性，他們是HIV-1感染和/或注射毒品使用史(IDU)患者對壓力的內分泌反應的更大研究的一部分。本研究的參與者包括有注射吸毒史的HIV陽性和HIV陰性個體，以及對照組參與者。所有感染艾滋病毒-1的參與者都沒有接受過治療或目前正在接受抗逆轉錄病毒療法治療。請注意，這是收集這些數據的時間(1999-2004年)的結果。當時的指導方針是，在一個人的CD4計數低於400之前，不會開始使用抗逆轉錄病毒藥物。參與者的年齡範圍在18到50歲之間，如果他們報告有頭部損傷並失去意識的曆史(>30分鍾)，或有重大精神疾病的曆史，如精神分裂症或雙相情感障礙，高血壓或糖尿病，潛在的參與者被排除。

如果參與者有定期注射吸毒的曆史，定義為每周注射至少6個月，則被認為是注射吸毒者。通過任何途徑額外使用其他非法藥物並不是注射吸毒者的排除標準。從所有參與者那裏獲得了關於上一次使用海洛因、可卡因/快克和大麻的時間和時間的信息。符合條件的對照參與者在至少兩年內不符合任何藥物依賴的診斷標準，包括酒精。藥物使用數據是通過DSMIV診斷(SCID[13])的結構化臨床訪談收集的。所有參與者必須在每次會議前至少12小時內戒掉毒品和/或酒精。自我報告和尿液毒理學篩查證實了這一點。如果參與者被發現嚴重醉酒，約會將重新安排。hiv陽性的參與者被要求提供他們血清狀態的證據。此外，他們的血漿病毒載量用PCR擴增法測定(Roche Diagnostics; the Clinical Immunology Laboratory in the Department of Medicine, the University of Miami, School of Medicine). Verification of HIV seronegative status was not available as part of this study. HIV-positive participants included in the study were free of any AIDS-defining clinical symptoms. This study was approved by the University of Miami Institutional Review Board. All participants gave informed consent prior to initiation of the study and were paid for their participation.

心理(斯特魯)的挑戰

在上午8:00 - 11:00期間完成Stroop顏色單詞測試[14]後，對88人的去甲腎上腺素、腎上腺素和皮質醇水平進行了評估。到達時，在每位參與者的肘前靜脈放置留置靜脈導管以抽取血液。臥位休息20分鍾後，在含有EDTA的試管中抽取9ml血液樣本，以測定靜息時去甲腎上腺素、腎上腺素和皮質醇(NE)的基線水平(T1)。然後根據Trenerry MR等人的[14]方法進行Stroop顏色單詞測試。在這個版本的任務中，受試者首先得到一張8 × 10英寸的紙，紙上印有與單詞顏色一致的藍色、綠色、紅色和褐色的單詞(例如，“紅色”是用紅色墨水打印的)。每一頁出現100個單詞，受試者被要求盡可能快地大聲朗讀這些單詞。在Stroop任務的第二部分，受試者再次得到一張8 × 10英寸的紙，上麵有顏色的單詞，但這次墨水的顏色與單詞的顏色不一致(例如，“紅色”是用藍色寫的)。然後，被試者被要求快速說出單詞的印刷顏色。這個條件要求被試在考慮墨水顏色的同時，抑製讀字的自動反應。它通常需要有意識的精神努力。 Again, 100 words appear on each page. The test is scored as the number correct.

完成Stroop後，立即抽取第二份血液樣本(T2)。在Stroop (T3)結束後10分鍾和Stroop (T4)結束後20分鍾分別采集兩份血樣。血液樣本立即在4°C下離心，獲得的血漿被混疊並在-80°C保存，直到測定。

去甲腎上腺素和腎上腺素定量

去甲腎上腺素(NE)和腎上腺素(EPI)的測定如前所述Kumar M等，[2]。簡單地說，將內標二羥苄胺(DHBA) 500 pg/50µl加入1.0 ml血漿中，用活性氧化鋁(~20 mg)處理，外加2 M Tris緩衝液，pH 8.7，在Roto搖床上室溫攪拌15分鍾，然後離心(4500xg, 2分鍾)。廢棄上清，用0.2 M tris, pH 8.7洗滌兩循環後，在含0.05% EDTA和0.05%甲亞硫酸鈉的0.1 M冰乙酸125µl中從氧化鋁中洗脫去甲腎上腺素。NE采用反相高效液相色譜分離和電化學檢測(Waters, Alliance分離模塊)進行分析。將40微升氧化鋁洗脫液注入Waters 5 μ m球形C18保護柱和分解柱中，使用等容流動相(10%有機和90%極性)分離NE，如前麵描述的[2]，流速為0.7 ml/min。在+0.70 V的電化學檢測下檢測NE，通過其保留時間進行識別，信號輸出由與NE濃度成正比的曲線下麵積定義。采用Waters Empower軟件，采用比值法測定NE和Epi濃度，以pg/ml表示。

皮質醇量化

使用商用試劑盒(DSL, Webster, TX)使用固相放射免疫分析法(RIA)定量血漿皮質醇濃度。簡單地說，將血漿樣品解凍、旋流，然後將25µl的血漿直接添加到皮質醇抗體包被管中，然後添加500µl的皮質醇[I¹²⁵試劑和混合。混合物在37°C的水浴中孵育45分鍾。管被離心，倒瓶和放射性測定在自動伽瑪計數器(珀金-埃爾默，1470型)。該方法的最低檢出限為每升血漿中0.3 μg皮質醇。組內和組間方差係數分別為5.3%和11.5%。

數據分析

在評估去甲腎上腺素反應的組間差異之前，對去甲腎上腺素、腎上腺素和皮質醇的分布進行了跨時間點的評估。對於每一個，評估建議需要進行日誌轉換，這是在進一步之前完成的。通過相關性評估潛在混雜變量(如年齡、教育程度、體重指數、種族和性別)與這些變量的關係，這些變量與作為協變量的任何因變量具有顯著(p<0.10)關係。

我們使用SPSS 25 (Armonk, NY: IBM Corp.)中的線性混合效應重複測量模型來評估組間差異，將HIV感染和IDU狀態作為固定效應，將時間、時間平方、性別、種族和年齡作為隨機效應。重複和隨機效應被建模為異質自相關結構，模型的擬合度評估為赤池信息準則(AIC)的最小值。確定了最終模型的擬合通過殘差分布的檢驗，其近似正態分布。

結果

表1列出了研究中樣本的描述性統計數據。對連續變量采用單變量方差分析(anova)，對分類變量采用卡方統計量(卡方統計量)評估相關變量的組間差異。這些變量被包括在NE、Epi和皮質醇的混合效應模型中。對組成員和組間比較的固定影響見表2。即使在控製了去甲腎上腺素的基線水平和表3中所列的其他變量後，感染HIV-1的個體在應對心理壓力時的去甲腎上腺素水平仍高於未感染的個體(圖1)。

圖1:去甲腎上腺素的水平。

	艾滋病毒- /誘導器(n = 78)		艾滋病毒/誘導器+ (n = 19)		HIV + / IDU + (n = 60)		所有(n = 157)		組間差異檢驗
意思是(SD)	的意思是	SD	的意思是	SD	的意思是	SD	的意思是	SD
基線ln不	5.22	0.76	5.45	0.68	5.55	0.90	5.38	0.82	F (2170) = 2.82, p = 0.06
基線ln Epi	2.90	1.13	2.89	1.17	3.08	1.10	2.97	1.12	F (2134) = 0.68, p = 0.51
基線ln Cort	2.18	0.52	2.12	0.55	1.16	0.43	2.17	0.49	F (2155) = 0.06, p = 0.94
年齡	31.17	9.13	40.78	7.35	39.00	6.41	35.33	8.97	F (2133) = 20.09, p < 0.001
教育	12.92	1.99	11.50	1.50	12.21	1.96	12.49	1.97	F (2165) = 9.11, p < 0.001
身體質量指數	28.52	6.46	25.76	6.67	25.95	4.97	27.36	6.02	F (2166) = 6.31, p = 0.002
標準銅線得分	103.40	12.13	82.22	28.46	89.37	18.23	95.58	18.39	F (2166) = 10.38, p < 0.001
計數
白人	30.		12		14		56
黑人	48		7		46		101
男人	31		15		41		87
女性	47		4		19		70

表1:樣本的描述性統計。

固定的影響
參數	估計	性病。錯誤	df	t	p
攔截	5.70	0.08	38.11	68.29	< 0.001
艾滋病毒- /誘導器	-0.34	0.12	59.34	-2.82	0.01
艾滋病毒- /誘導器+	-0.21	0.20	21.95	-1.05	0.31

表2:去甲腎上腺素混合效應模型。

兩兩組比較
比較		平均差	性病。錯誤	df	p
艾滋病毒- /誘導器	艾滋病毒- /誘導器+	-0.13	0.20	25.29	0.88
	HIV + / IDU +	-0.34 *	0.12	59.34	0.02
艾滋病毒- /誘導器+	艾滋病毒- /誘導器	0.13	0.20	25.29	0.88
	HIV + / IDU +	-0.21	0.20	21.95	0.66
HIV + / IDU +	艾滋病毒- /誘導器	0.34 *	0.12	59.34	0.02
	艾滋病毒- /誘導器+	0.21	0.20	21.95	0.66

表3:去甲腎上腺素兩兩比較的混合效應模型。
*重要條款

我們為腎上腺素和皮質醇建立了具有相同效應和協變量的模型(圖2和3)，但沒有顯著的統計學影響，這裏不介紹模型。各組間去甲腎上腺素、腎上腺素和皮質醇反應的模式如圖1-3所示。

圖2:腎上腺素的水平。

圖3:皮質醇水平。

討論和結論

因此，這些結果表明，即使在控製了幾個潛在的相關變量後，與未感染HIV-1的人相比，感染HIV-1的人在應對Stroop顏色詞測試引起的心理壓力時，NE水平升高。盡管沒有顯著的效果，但腎上腺素和皮質醇的反應模式相同，在20分鍾時升高時間延長。因此，研究結果與HIV-1感染患者和非HIV-1感染患者自主神經係統反應性的差異以及其他研究結果一致，這些研究表明心理壓力與HPA軸的激活和交感神經係統[15]的功能有關。

本研究的局限性包括組間變量的顯著差異，這些變量可能在參與者對心理壓力源的反應中看起來很重要。這些因素包括性別、年齡、教育程度和在Stroop上的表現。鑒於受教育程度和Stroop測試表現的群體差異，有可能在壓力反應中觀察到的群體差異是一般認知能力更廣泛差異的結果，這可能會對應對產生影響。雖然這些潛在的混雜變量被包括在分析模型中作為協變量，但這一策略可能不能完全解釋變量對參與者神經內分泌反應的影響。

這些發現的實際意義在於，他們認為HIV感染和注射藥物使用的個體可能對心理壓力有誇大的反應。在一般人群中，皮質醇水平升高與較差的認知功能有關[16,17]。壓力和皮質醇升高也可能與慢性炎症和其他慢性疾病(包括糖尿病、心血管疾病和抑鬱症)的複合有關[18,19]。鑒於壓力管理幹預在降低皮質醇水平方麵的有效性[20,21]，這些發現強調了為艾滋病毒感染者提供更好的壓力管理工具的重要性。

支持

本研究由Dr. Kumar獲得R01DA031201和R01DA012792撥款支持。

的利益衝突

所有作者都聲明他們沒有利益衝突。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Ownby RL, Waldrop-Valverde D, Kumar AM, Jones D, Fernandez B，等(2019)HIV-1感染、注射吸毒和心理應激的神經內分泌反應。J HIV艾滋病5(2):dx.doi.org/10.16966/2380-5536.167

版權:©2019 Ownby RL，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2019年7月31日

接受日期:2019年9月25日,

發表日期:2019年9月30日,