摘要

用抗逆轉錄病毒療法治療人體免疫缺陷病毒(艾滋病毒)感染者大大減少了疾病進展和死亡。有強有力的支持數據和公共衛生論據表明，治療可以防止疾病的傳播。在2015年之前，對無症狀的艾滋病毒感染者開始抗逆轉錄病毒治療的最佳時間一直是爭論的主題，當時兩項大型隨機研究(TEMPRANO和START)毫無爭議地顯示，無論CD4+細胞數量如何，治療所有艾滋病毒感染者都有好處。在這篇論文中，我們回顧了從免疫激活和炎症研究到隨機臨床試驗的證據，這些證據支持早期治療所有無症狀的艾滋病毒感染者，而不管CD4+細胞計數，我們描述了這一策略背後的挑戰和前景。

關鍵字

早期治療;無症狀的HIV病毒;CD4 +細胞計數;抗逆轉錄病毒治療;人類免疫缺陷病毒;艾滋病毒感染者

簡介

抗逆轉錄病毒療法(ART)治療人類免疫缺陷病毒(PLWHIV)感染患者顯著降低了疾病進展和死亡率[1,2]。2000年至2011年期間，數據支持早期抗逆轉錄病毒治療的好處，包括對治療的更好反應、保留免疫功能和減少傳播[3-9]，結果表明長期療效有所改善。一些隊列研究[10-17]研究了在CD4+細胞數量較高時啟動ART的策略。其中一些研究[11-13](表1)表明相對適度的免疫抑製(CD4+細胞計數在350-500細胞/毫米之間^3.)與重大臨床事件和死亡的風險增加有關。其他研究報告稱，當CD4+細胞計數[16]較高時開始抗逆轉錄病毒治療時，預期壽命會增加，或者在一些PLWHIV患者中，預期壽命與普通人群相似[10,17]。然而，另一些研究顯示，早期開始治療收效甚微(CD4+細胞計數為> 500)[11,14](表1)。因此，由於缺乏專門設計的隨機臨床試驗來解決這一問題，關於開始抗逆轉錄病毒治療的最佳時間的爭論沒有得到解決。這種狀態體現在指南的差異上，尤其是美國指南[18-20]和歐洲指南[21,22]之間的差異。來自基礎科學和隊列研究的數據[3,11-17]以及ART在預防艾滋病毒傳播方麵的效果[3,23]使美國同行信服。然而，許多歐洲同行仍持懷疑態度，並希望獲得隨機對照試驗的證據。後一種觀點的原因之一是，抗逆轉錄病毒治療管理策略(SMART)研究[24]發現，斷斷續續而不是持續地給予抗逆轉錄病毒治療會增加艾滋病相關事件和嚴重的非艾滋病相關腎髒、肝髒或心血管事件或癌症的風險。死亡率主要歸因於癌症和末端器官疾病，而不是艾滋病，在接受間歇性抗逆轉錄病毒治療的參與者中，死亡率高於持續接受抗逆轉錄病毒治療的參與者。這一結果出人意料，因為在SMART研究的數據發表之前，許多專家認為間歇性抗逆轉錄病毒治療是安全的選擇。這些意見也是基於ART中斷的觀察性、無對照研究或小型和短期隨機試驗的數據[25]。 The unanswered key question remains whether initiation of ART early in HIV infection – when the risk of AIDS is low to negligible, and morbidity and mortality are almost driven by serious non-AIDS-related events – would provide clinical benefits that outweighed the risks of treatment [25]. Cohort studies published after the SMART study did not answer this question; thus, randomized clinical trials were designed.

表1:間接解決了艾滋病毒感染者何時開始抗逆轉錄病毒治療問題的主要隊列研究(文獻11-14)
高效抗逆轉錄病毒療法;cART:抗逆轉錄病毒聯合療法;藝術:抗逆轉錄病毒治療;拿拿淋:不適用

2015年，兩項大型隨機臨床試驗(早期抗逆轉錄病毒和異煙肼預防治療試驗[TEMPRANO][26]和無症狀HIV感染啟動抗逆轉錄病毒治療(START))發表，描述了在所有PLWHIV中啟動抗逆轉錄病毒治療的好處，而不管CD4+細胞計數如何[26,27]。這些研究的結果結束了關於開始治療的最佳時間的爭論，所有國際指南都建議早期治療所有PLWHIV，無論其CD4+細胞計數如何[28-34]。然而，在現實環境中，特別是在資源匱乏的國家，實施這一戰略仍然存在許多障礙和挑戰。

在這篇論文中，我們回顧了從免疫激活和炎症研究到隨機臨床試驗的證據，這些證據支持在疾病早期治療所有無症狀PLWHIV，而不管CD4+細胞計數。我們還描述了這一戰略背後的挑戰和前景。

免疫激活、炎症和儲層研究

艾滋病毒急性感染期為4-5周，期間病毒從最初感染部位擴散到組織和器官[35]。病毒在獲得[36]後的幾天內迅速建立原病毒庫，病毒血症迅速增加到107-108 HIV RNA拷貝/ml的峰值[37,38]。在獲得後的幾周內，病毒載量下降，最終達到一個被稱為“設定值”的穩定水平，如果沒有開始抗逆轉錄病毒治療，該值將持續存在，並預測疾病的進展。預測艾滋病毒疾病病程的途徑是複雜和多因素的。抗逆轉錄病毒療法的使用已將病毒血症降低到無法檢測的水平，並顯著延長了預期壽命。盡管有這些令人鼓舞的結果，抗逆轉錄病毒治療最常在慢性感染期間開始，免疫功能尚未完全恢複;HIV-1在潛伏感染的血細胞中持續存在，殘餘免疫激活標誌物持續升高[40-42]。

控製艾滋病毒複製的一種方法是在感染病毒後的最初幾天啟動抗逆轉錄病毒治療，其目的是減輕免疫激活的長期影響，防止免疫功能障礙，並減少病毒庫。盡管已有研究表明，盡管病毒抑製，但仍可持續保持高水平的免疫激活，但直到最近，大多數這些研究都描述了在艾滋病毒疾病相對晚期階段開始抗逆轉錄病毒治療的PLWHIV患者的結果。抗逆轉錄病毒治療開始的時間很重要，因為在抗逆轉錄病毒治療誘導的病毒抑製期間，低的CD4+細胞最低點計數一貫與較高的免疫激活相關。

在感染HIV病毒後的最初幾天，腸道相關淋巴組織中的CD4+Th17細胞被耗盡，導致黏膜[43]的結構和功能改變。CD4+Th17細胞的選擇性損失破壞了腸道屏障的完整性，微生物通過被稱為[44]易位的過程進入循環。最近的研究表明，在HIV IgM抗體發育之前的Fiebig I/II(抗體陰性)急性感染階段啟動ART，可防止CD4+CCR5+Th17細胞的數量和功能損失，並保留其多聚功能[45,46]。此外，Fiebig I/II期開始的ART逆轉了係統和黏膜免疫激活。然而，Fiebig III (HIV IgM+， HIV IgG-)中ART的後期啟動僅部分恢複了CD4+CCR5+Th17細胞的數量和CD4+Th17細胞的多功能化，未能使腸道[46]中CD8+ T細胞的激活正常化。這些發現支持了這樣一個概念:如果在急性感染的非常早期階段沒有啟動ART，即使經過長期ART治療，對黏膜CD4+ t細胞間室的初始損傷也不能完全恢複。Deleage等人[47]報道，在接受抗逆轉錄病毒治療前急性感染的患者中，胃腸道損傷、免疫激活和炎症的程度顯著增加，同時伴隨固有層CD4+細胞的減少。雖然在急性感染期間接受治療的大多數人在接受24周ART治療後胃腸道炎症和免疫激活都得到了解決，但大多數急性感染患者在接受96周ART[47]治療後固有層的CD4+ T細胞沒有恢複。Sereti等人[48]描述了在非常早期的疾病(感染後的前2-3周內)開始ART的泰國艾滋病毒感染者免疫激活的縱向變化，發現免疫激活和炎症的標記物，如c反應蛋白、白細胞介素-6、可溶性白細胞介素-6受體、可溶性糖蛋白130、腫瘤壞死因子、腸道脂肪酸結合蛋白、可溶性CD14、d -二聚體、這些急性感染者血液中的透明質酸含量已經高於未感染艾滋病毒的高危人群。 Furthermore, most of these markers declined during suppressive ART to levels that were significantly lower than those in a cohort of the same Thai persons who had ART initiated during chronic infection and at much lower CD4+ T cells in the blood. On the other hand, markers of immune activation and inflammation in the blood remained increased in those who started ART early, even after 2 years of ART viral suppression, compared with those markers in at-risk but HIV-uninfected controls. Abnormal immune activation persisted even in the subgroup of persons whose ART was begun before HIV-specific antibodies were detectable (typically <14 days of infection) [48]. The clinical relevance of the persistently elevated inflammatory biomarkers in the blood remains to be established.

及早開始抗逆轉錄病毒治療可限製病毒庫的發送和傳播，並減輕免疫激活[49]。Kok等[50]報道PLWHIV患者腸道黏膜中CD4+、CD8+ T細胞和CD3- CD8+ T細胞產生IL-17或IL-22明顯減少。早期抗逆轉錄病毒治療可使T細胞調節(Treg)/Th17比值恢複到接近於未感染對照組的水平，獨立於腸道蓄水池和外周CD4 +T細胞計數[50]。急性感染期間Treg/Th17平衡的喪失與猴免疫缺陷病毒病的進展相關，並可預測其進展，正常的Treg/Th17比例與有限的免疫激活相關，因此沒有疾病進展[50]。最近一項研究表明，急性感染者血液中的Treg/Th17比值與病毒設定點[51]相關。Weiss等人[52]發現，治療中斷前T細胞相關的HIV DNA水平可以預測ART中斷12個月後CD38+CD8+ T細胞和CD38+CD4+ T細胞的水平。Hocqueloux等人[53]在一項對307人的研究中強調了在原發性HIV感染(PHI)階段開始治療的主要病毒免疫效益，其中35人在PHI期間(感染後小於4個月)開始抗逆轉錄病毒治療，272人在慢性HIV感染期間開始治療;54%在PHI期間開始治療的患者達到了低血液病毒庫(HIV DNA水平2.3log10拷貝/106個外周血單個核細胞)和三個免疫參數(CD4+計數和百分比和CD4+/CD8+比值)的正常值。相比之下，當抗逆轉錄病毒治療在慢性期較晚開始時，隻有3%的人達到了這些結果，這些人有高的CD4+細胞最低點(>500細胞/毫米)。Lalani等人支持在HIV感染後盡可能早的階段開始抗逆轉錄病毒治療，該研究基於對327人的1305個細胞相關HIV dna (CA-HIV-DNA)量化的研究。 The timing of ART initiation had significant impact on the first slope of decrease: The earlier ART was initiated after HIV infection, the faster the CA-HIV-DNA level decreased during the first 8 months of ART. The predicted mean CA-HIV-DNA level achieved after 5 years of successful ART was 1.62 and 2.24 log10copies/10⁶感染後15天和3個月ART啟動時PBMCs的變化(P=.0006)[55,56]。最近，Cheret等人[57]展示了早期抗逆轉錄病毒治療對PHI期HIV血液和精液隔區的影響。參與者接受了兩年的早期ART治療。對19名試驗參與者進行了分析，其中8人患有急性PHI。在兩年的抑製性抗逆轉錄病毒治療後，血液和精液中檢測不到HIV-RNA。精液中HIV-DNA的含量也出現了類似的下降，除了一名服用了娛樂性藥物的患者。這些數據表明，早期抗逆轉錄病毒治療可以清除病毒和感染細胞，降低PHI[55]期間的傳播風險。

研究還發現，急性艾滋病病毒感染期間啟動的抗逆轉錄病毒治療可以保護中央記憶CD4+T細胞[56]，從而減小CD4+T細胞HIV儲存庫[56]的大小並改變其分布。在早期hiv感染[56]開始ART治療兩年後，t細胞活化正常化，病毒多樣性保持穩定。然而，盡管在PHI期間ART啟動時HIV DNA水平和病毒多樣性下降，但病毒前DNA仍可檢測到，在原發性和慢性HIV感染之間沒有發現t細胞激活的差異;然而，每個組隻有8名成員[57]。值得注意的是，VISCONTI研究表明，在原發性HIV感染和小病毒庫患者的子集(15%)中，ART在感染期間啟動，治療中斷[58]後感染得到控製。在全球範圍內，這些研究[45-58]傾向於表明早期開始抗逆轉錄病毒治療對免疫激活、炎症和減少宿主有好處。然而，這些研究都沒有解決可能減少或預防炎症和凝血的幹預措施(如抗逆轉錄病毒治療、抗炎藥物或他汀類藥物)是否會降低臨床疾病進展的風險這一關鍵問題[25,59]。

隨機臨床試驗

隨機臨床試驗不是為了直接回答這個問題而設計的

艾滋病毒預防試驗網絡052試驗(HPTN052)[3]雖然不是設計來直接回答開始抗逆轉錄病毒治療的時間問題，但已經發表，為何時開始治療的問題帶來了深刻見解。

這個實驗叫做HPTN 052

HPTN 052試驗於2011年發表，是一項國際性(非洲、亞洲、南美洲)多中心隨機對照試驗。在這項研究中，與延遲的ART[23]相比，早期ART啟動與聯伴感染風險降低93%相關。Grinsztejn等人發表了HPTN 052[3]的亞分析，旨在比較CD4+細胞計數為350-550/mm的成年PLWHIV患者的早期和延遲抗逆轉錄病毒治療^3.重點關注與艾滋病毒感染相關的發病率和死亡率。主要轉歸為死亡、肺結核、新發病的世界衛生組織(WHO) 4期疾病、嚴重細菌感染、嚴重心血管事件、終末期腎病、新發病的糖尿病、嚴重肝病和非艾滋病定義的惡性疾病。次要結局為WHO 2期和3期HIV-1事件和其他醫學疾病，如瘧疾、肝酶升高、脂肪營養不良、慢性腎功能不全、血脂異常、周圍神經病變、高血壓、乳酸性酸中毒和血小板減少症。共有1763名HIV-1感染患者(4007人年隨訪)和一名血清不一致的伴侶被納入研究;在CD4+細胞計數<250/mm之前，接受早期抗逆轉錄病毒治療和延遲治療的人數相同(886對877)^3.．57例接受早期ART治療的患者和77例接受延遲ART治療的患者報告了主要結果(p=0.074)。在40名接受早期ART治療的患者和61名接受延遲ART治療的患者中記錄了新發艾滋病事件(p=0.031)。17例接受早期ART治療的患者發生了肺結核，34例接受延遲ART治療的患者發生了肺結核(p=0.018)。原發性非艾滋病事件很少(早期art組12例，晚期art組9例)。早期ART組發生了498個主要和次要結果，而延期ART組發生了585個(p=0.025)。主要和次要終點不僅在CD4+細胞計數低的參與者中達到;大多數轉歸事件發生在最近CD4+細胞計數高於350細胞/mm時^3.．主要臨床事件的中位CD4+細胞計數為353細胞/毫米^3.與早期ART組502細胞/mm3相比。26人死亡，其中11人被分配到早期抗逆轉錄病毒治療，15人被分配到延遲抗逆轉錄病毒治療。5例死亡與主要結局相關，其餘可歸因於不符合預定的主要結局標準或自殺、意外死亡或死因不明的死亡。作者得出結論，早期抗逆轉錄病毒治療推遲了艾滋病事件發生的時間，並降低了主要和次要結果的發生率。臨床效益，加上HIV-1傳播風險的顯著降低[76]，是支持盡早開始抗逆轉錄病毒治療的證據。

旨在直接回答這個問題的隨機對照試驗

2015年，TEMPRANO[26]和START[27]兩項大型隨機臨床試驗明確表明，無論CD4+細胞計數如何，治療所有PLWHIV都有好處(表2)。

表2:旨在直接回答HIV-1感染患者何時開始抗逆轉錄病毒治療問題的隨機研究(文獻26,27)
*嚴重心血管或血管疾病、嚴重肝病、終末期腎病和非艾滋病惡性疾病．

TEMPRANO ANRS 12136試驗[26]是一項非盲、多中心(9個中心)、隨機對照優越性試驗，於2008-2015年在科特迪瓦阿比讓進行。該研究包括HIV-1感染和CD4+細胞計數<800/mm的參與者^3.不符合世衛組織開始抗逆轉錄病毒治療指南的患者(表2)。參與者被隨機分配到四個治療組中的一個:延遲抗逆轉錄病毒治療;延期抗逆轉錄病毒治療加異煙肼預防性治療(IPT);早期抗逆轉錄病毒治療(立即開始抗逆轉錄病毒治療);或早期ART + IPT。主要終點是艾滋病病例定義中包括的疾病的綜合:非艾滋病定義的癌症，非艾滋病定義的侵入性細菌疾病，或在30個月時因任何原因死亡。2556人(41%)，CD4+細胞計數基線≥500/mm^3.)隨訪4757人年。記錄了204個主要終點事件(每100人年3.8個事件;95% CI, 3.3-4.4)，包括68例基線CD4+細胞計數至少為500/mm的患者^3.(每100人年3.2次;95%可信區間,2.4 - -4.0)。結核和侵入性細菌疾病分別占主要終點事件的42%和27%。早期抗逆轉錄病毒治療的死亡或嚴重艾滋病毒相關疾病的風險低於延期抗逆轉錄病毒治療。基線CD4+細胞計數≥500/mm的患者的調整風險比^3.IPT組比無IPT組低。主要終點的總發生率為每100人年3.8起事件，當CD4+細胞計數至少為500/ mm3時，主要終點的CD4+特異性發生率介於350 - 499/mm之間^3.，或小於350/毫米^3.分別為2.8次/ 100人年、4.1次/ 100人年和6.8次/ 100人年。3級或4級不良事件發生的30個月概率在不同治療策略之間無顯著差異。作者得出的結論是，在非洲環境中，立即抗逆轉錄病毒治療和6個月的IPT治療比延遲抗逆轉錄病毒治療或不進行IPT治療更能獨立降低嚴重疾病的發生率，無論是總體上還是CD4+細胞計數至少為500/mm的PLWHIV患者^3.．該研究後來表明，在結核病高發的環境中，6個月的IPT在降低艾滋病毒感染者死亡率方麵具有持久的保護作用，即使是在CD4細胞數量高並已開始抗逆轉錄病毒治療的人群中也是如此。值得注意的是，在本試驗中，根據世衛組織指南的更新，art啟動閾值隨著時間的推移而向上調整(從200/毫米^3.2008-2009年達到350/毫米^3.2009-2013年和500/毫米^3.在2013 - 2015年)。

無症狀HIV感染的START研究是一項大型隨機臨床試驗[27]，發表於2015年，評估了啟動ART的兩種策略:立即啟動或延遲啟動(直到CD4+細胞數量下降到350/mm^3.(表2)。主要終點(綜合)是任何與艾滋病相關的嚴重事件和嚴重的與艾滋病無關的事件或任何原因的死亡。從2009年到2013年，該研究在全球215個地點(非洲、歐洲和以色列、北美、南美和墨西哥、澳大利亞和亞洲)隨機分配2326人接受即時抗逆轉錄病毒治療，2359名患者接受延遲抗逆轉錄病毒治療。即時ART組42例患者達到主要終點(1.8%;0.60例/ 100人-年)和96例延期抗逆轉錄病毒治療組(4.1%;1.38個事件/ 100人年)，風險比為0.43。嚴重艾滋病相關事件和嚴重非艾滋病相關事件的危險比分別為0.28和0.61。在單個事件中，立即啟動組和延遲啟動組最常見的三種事件是心血管疾病(分別為29%和15%)、非艾滋病定義的癌症(分別為21%和19%)和結核病(分別為14%和20%)。大多數肺結核事件(26例中的16例)發生在非洲患者中，大多數癌症(27例中的22例)和心血管事件(26例中的19例)發生在西方國家的患者中。在42個主要終點中，即時ART組隻有4個(10%)在ART開始前達到終點，而延期ART組96個終點中的68個(71%)在ART開始前達到終點。在33例死亡中，有20例(61%)死於艾滋病以外的原因:心血管疾病、腎髒疾病、肝病或癌症。 Interestingly, in both groups, most primary events occurred when the CD4+ count was >500 cells/mm^3.即時ART組42例(88%)中37例(0.6 / 100人年)，延期ART組96例(59%)中57例(1.1 / 100人年)。作者得出結論，在PLWHIV中開始ART時CD4+計數為>500細胞/毫米^3.與開始抗逆轉錄病毒治療相比，CD4+計數<350細胞/毫米的患者是否更有益^3.．在這項研究中，立即(相對於延遲)開始抗逆轉錄病毒治療的大部分好處是由於感染和癌症的減少，特別是那些有感染原因的癌症。幾乎沒有證據表明，立即啟動ART與延遲啟動ART相比，心血管事件或血管疾病替代標記物的減少。同樣，即時抗逆轉錄病毒治療似乎沒有降低其他非傳染性、炎症相關疾病的發病率，如神經認知功能障礙、阻塞性肺病或骨質疏鬆症[60-64]。觀察這種對心血管和神經認知功能障礙的微小影響是否會隨著時間的推移而持續下去將會很有趣。

結論:挑戰和展望

我們現在有確鑿的證據表明，無論CD4 +細胞數量如何，所有PLWHIV都應該治療[38,39]。抗逆轉錄病毒治療不應因臨床或免疫方麵的考慮而啟動，抗逆轉錄病毒治療的目的是抑製病毒複製，預防炎症和免疫缺陷，而不是治愈。所有國際準則都根據這些原則進行了更新[28-34]。

在實踐中遵循新的指南[28-34]——從500/mm治療PLWHIV轉變為500/mm^3.無論CD4+細胞計數如何，治療所有PLWHIV都將遇到一些障礙和實際挑戰，特別是在資源匱乏的國家，但不僅僅是在這些國家。第一個挑戰將是實現對所有艾滋病毒感染者的早期診斷。最近，Anderegg等[65]表明，即使在高收入國家，盡管抗逆轉錄病毒治療開始時CD4+細胞計數的中位數有所增加，但總體上仍然<350/mm^3.．即使在高收入國家，30-50%的患者出現較晚，CD4+細胞計數<350/mm^3.[66-68]，在亞洲和非洲的一些地區，70 -80%的艾滋病毒感染者出現較晚[61,70]。聯合國艾滋病毒和艾滋病聯合規劃署(UNAIDS)估計，在3500萬艾滋病毒感染者中，約有1900萬人不知道自己是艾滋病毒陽性，而大多數知道自己呈陽性的人仍然很晚才出現，此時CD4細胞計數較低[71]。需要一個強有力的檢測規劃，包括創新的方法和技術，例如基於社區的檢測和自我檢測，以促進早期檢測。如果製定更強有力的政策，對不知道自己被診斷的核心傳播者進行診斷，並盡早開始抗逆轉錄病毒治療，我們可能會大幅減少艾滋病毒的傳播[23]。

另一個挑戰將是向全世界所有艾滋病毒/艾滋病感染者提供抗逆轉錄病毒治療並使他們得到照顧。盡管高資源國家已接近實現聯合國艾滋病規劃署90%抗逆轉錄病毒治療覆蓋率的目標，但在非洲國家等中、低資源國家的覆蓋率可能會低得多，盡管過去10年取得了顯著進展，接受抗逆轉錄病毒治療的患者增加了84%[72]。如果所有PLWHIV都被早期診斷並接受ART(測試和治療)，其中一個障礙將是難以實現長期護理。Shah等人[73]表明，對夫婦的檢測和與護理的聯係可以降低54%的艾滋病毒發病率和64%的死亡率，每增加一個質量調整生命年的成本-效果比為45300美元(27,800 - 72,300美元)。作者的研究結果表明，降低艾滋病毒發病率和死亡率的最重要因素是保持護理，這對病毒學抑製至關重要[73]。在艾滋病毒負擔高的國家，無論CD4+細胞數量如何，都需要足夠的資源(艾滋病毒檢測、藥物、基礎設施和受過培訓的工作人員)來支持患者。西方國家的大多數衛生保健係統[74,75]都有這種能力，但世界上許多國家[71,76]沒有。在資源不足的國家，可能需要一個分層計劃，並采取分階段執行的辦法。然而，正如可持續東非社區衛生研究報告所顯示的，一些資源不足的非洲國家在實現艾滋病規劃署90-90-90的具體目標方麵取得了顯著進展。在這項多地點研究中，70%的基線HIV感染者之前已被診斷; 80% had at sometime taken ART; and 86% of those treated with ART had viral suppression. Overall, 45% of all people with HIV had a viral load below 500 copies/ml. By the end of the first year, 96% of people with HIV had been diagnosed; 91% had taken ART; and 89% had viral suppression. By the end of year 2, the intervention had exceeded UNAIDS 90-90-90 targets. By that time, 97% of people with HIV were diagnosed; 94% had received ART; and 90% were virally suppressed. In addition, 82% of all people with HIV had a viral load below 500 copies/ml [77].

長期抗逆轉錄病毒治療需要患者堅持治療，以達到療效並減輕耐藥性的影響。根據世衛組織最近關於艾滋病毒耐藥性的報告，抗逆轉錄病毒療法的耐藥性正在穩步增加，已達到29%[78]。即使到現在，患者的依從性還遠遠不夠完美，一些患者因為多種原因停止治療，包括行為、心理社會和結構障礙[79]。Bijker等人[80]報道，在非洲和亞洲抗逆轉錄病毒治療的前24個月，3934人(13001例依從性評估)中，6.4%(837人)接受了次優治療(非洲隊列為619/8484人[7.4%]，亞洲隊列為318 /4517人[4.8%]，在各大洲之間存在顯著差異(p<0.001)。在非洲，這種非最佳依從性的因素是男性、年輕、使用伴隨藥物和使用公共設施。在亞洲，注射毒品使用者的依從性低於其他地區。在兩個區域，亞理想依從性的風險隨著ART持續時間的延長而降低。低資源和中低資源國家的參與者比中高資源國家的參與者有更高的次優依從性風險[80]。在非洲和亞洲，非最佳依從性與病毒學失敗密切相關[80]。依從性還取決於衛生保健結構和醫患關係的支持以及藥物不良反應的減少[79]。 Accordingly, the development of easy-to-take antiretroviral drugs (long-acting agents and implantables) and drugs with fewer adverse effects are needed. Although current single-tablet regimens with integrase inhibitors have improved the outcome of ART [81], we still need treatments that do not require biological monitoring and do not cause cardiovascular, renal, and metabolic side effects, especially among ageing patients (>50 years), with their numerous comorbidities [67,68]. These comorbidities drive the remaining gap in life expectancy between PLWHIV and the general population, even if ART is started at CD4>500 cells/mm^3.特別是同時感染乙型或丙型肝炎病毒或靜脈注射吸毒者、吸煙者或過量飲酒的患者[17]。

在實踐中麵臨的最後一個挑戰是，一些CD4+細胞數量高的無症狀患者可能不希望治療[82]。在HPTN 052研究中，盡管抗逆轉錄病毒治療為所有PLWHIV患者提供，艾滋病毒發病率降低了96%，但在一年內，17%的參與者拒絕治療。這些人爭辯說，他們的CD4細胞計數太高，或者他們覺得自己太健康而不能開始治療，或者他們擔心副作用[23]。在一項針對肯尼亞和烏幹達的1958年PLWHIV合作夥伴的研究中，50.1%的符合條件的抗逆轉錄病毒患者在有資格接受ART治療的6個月後仍未開始治療，甚至在24個月時，也有12.4%的符合條件的患者未開始治療。與延遲相關的因素有年齡在25歲以下、CD4細胞計數較高、受教育程度較高和收入較低[83]。對於這類患者，根據START研究的亞組分析[81]，優先考慮年齡超過50歲和高病毒血症(>50,000 copies/ml)， CD4+/CD8+比值<0.5的患者。需要作出新的努力來增加檢測，目的是在全球範圍內實現更早的診斷、聯係和抗逆轉錄病毒治療啟動[75-85]。繼續製定和結合幾種預防措施也很重要。Veermeersch等人[86]在基於比利時流行病學和文獻數據的模型中估計，除非采取明確的新措施，否則到2030年比利時新增艾滋病毒診斷人數將比2015年增加33%。作者證明，將治療作為預防(TasP)、外展和暴露前預防(PrEP)結合起來，可將發病率降低51%(與2015年65%的新診斷數量相比)。 Furthermore, this approach would result in an expected budgetary savings of €33.7 million in 2030 alone. Grabowski et al. [87], in a study performed in Uganda, found that the proportion of study participants living with HIV who reported taking ART increased from zero in 2003 to 69 percent in 2016, and the proportion of male study participants who were voluntarily circumcised grew from 15 percent in 1999 to 59 percent in 2016. While levels of condom use with casual partners and the proportion of people reporting multiple sex partners remained largely unchanged, the proportion of adolescents’ ages 15 to 19 years who reported never having sex rose from 30 percent in 1999 to 55 percent in 2016. As an apparent consequence of these increases, particularly in ART use and voluntary male circumcision, the annual number of new HIV infections fell from 1.17 per 100 person-years in 2009 to 0.66 per 100 person-years in 2016, a 42 percent decrease [87]. These data showed that it’s important to do what we can call precision prevention targeting key population depending of the risk of HIV acquisition.

如果不考慮CD4+細胞計數的抗逆轉錄病毒治療被證明在全球範圍內具有強大的益處，那麼問題仍然是這些益處是否超過PLWHIV亞組(如HIV精英控製者[30])的風險。炎症狀態(即使在艾滋病毒感染的最初幾周開始抗逆轉錄病毒治療的患者中也會持續存在)是否會繼續導致發病率或更窄範圍的傳染病和腫瘤，還有待觀察。僅早期實施抗逆轉錄病毒治療是不夠的;其他可以減輕免疫激活後果的策略，如消炎藥或他汀類藥物(單獨或聯合使用)，或治療艾滋病毒的策略，如廣譜抗體或中和抗體、免疫療法和疫苗，都是需要的。在等待治愈方法或疫苗的同時，需要在了解導致共病和臨床結果的持續炎症途徑的臨床相關性和預防方法方麵取得進展。

的利益衝突

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文章類型:評論文章

引用:Yombi JC, Goffard JC(2018)所有艾滋病毒感染者的早期治療:從免疫激活和炎症研究到隨機臨床試驗。J HIV艾滋病4(2):dx.doi。org/10.16966/2380 - 5536.151

版權:©2018 Yombi J-C等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:06年2月,2018年

接受日期:2018年3月15日

發表日期:2018年3月21日,