摘要

現有的有限證據表明，艾滋病毒相關癡呆患者對低劑量抗精神病藥物有臨床反應，在典型使用劑量下可能更容易出現副作用。在此病例中，一名30歲女性感染HIV/AIDS未得到治療，因攻擊行為對低劑量多種藥物難以抑製而入院。然而，在新開始的抗逆轉錄病毒聯合治療中，她對高劑量氟呱啶醇聯合勞拉西泮無不良反應。回顧相關文獻和討論之後，描述了該患者的住院過程。

關鍵字

抗精神病藥物;精神錯亂;艾滋病毒相關神經障礙;癡呆

背景

HIV相關神經認知障礙(HAND)描述了由HIV感染引起的一係列神經認知缺陷，包括癡呆[1]。HIV相關癡呆(HAD)被認為是HAND最嚴重的表現之一，可能是HIV的終末期並發症。在抗逆轉錄病毒聯合治療(cART)可用之前，50-70% CD4+細胞計數<200細胞/毫米的個體受HAD影響^3.(艾滋病)[2]。雖然自20世紀90年代初以來，發病率下降了約50%，但HAD的流行似乎在增加，因為艾滋病毒已成為一種慢性醫學疾病，由於cART治療[3]，預期壽命得到了改善。

HAND的病理生理學尚未完全闡明，但由於其嗜神經性，HIV可直接影響中樞神經係統(CNS)，誘發多種神經綜合征，包括抑鬱、焦慮、癡呆、譫妄和精神病[1,3,4]。其主要機製與巨噬細胞浸潤、星形膠質細胞直接感染和炎症級聯上調有關[5,6]。此外，在未感染艾滋病毒的人群中，載脂蛋白E (ApoE)基因的等位基因變異也與阿爾茨海默病密切相關。在艾滋病毒感染者中，apoe4變異等位基因的持有與一些認知結果相關，包括癡呆、周圍神經病變、認知和言語記憶[1]障礙。

譫妄是與HAD相關的最常見的精神特征之一，可能導致患者出現視覺和聽覺幻覺以及妄想[7]。譫妄與死亡風險增加有關，如果不及時治療，估計住院患者的死亡風險為20%。雖然HAD患者發生譫妄的風險更大，但譫妄的其他一般風險因素包括年齡較大、多種醫學共發病、多藥聯用、視力受損和既往譫妄發作。在HIV患者中已經報道的其他危險因素包括由於中樞神經係統感染(如弓形蟲病、巨細胞病毒)引起的顱內壓升高、肺孢子蟲肺炎(PJP)引起的缺氧、營養不良、HIV腎病、物質中毒和脫藥、cART毒性以及水合或電解質狀態的變化[4,7]。

治療HAD患者對醫護人員來說是一個重大挑戰。精神藥物在艾滋病毒患者群體中的有效性和安全性，特別是那些患有譫妄癡呆的患者，尚未得到充分評估。在這種疾病狀態下專門研究的抗精神病藥物包括氯丙嗪、氟呱啶醇、利培酮和硫嘧達嗪，它們都表現出D2多巴胺受體阻斷[2,8,9]。已經有人建議，抗精神病藥物應該在低劑量開始，並根據患者的反應和耐受性慢慢滴定。既往文獻提示HIV患者對抗精神病藥物更敏感可能是由於基底神經節損傷導致藥效學[2]改變。鑒於證據的缺乏，這些治療的潛在風險應予以考慮，但藥物滴定應基於在個體中觀察到的反應。在某些情況下，可能需要更快速的滴定或更高的劑量。

病例報告

一名30歲的非洲裔美國婦女因為越來越多的攻擊性行為，包括打碎盤子和點燃窗簾，感覺對自己和他人都很危險，被家人送到了急診室。她最近因為類似的問題住進了另一家醫院，當時她的家人知道她的艾滋病毒血清呈陽性。當時MRI顯示雙側側腦室後角附近出現非特異性輕度T2 flair高信號。腰椎穿刺顯示開壓正常，除蛋白質51毫克/分升(參考範圍15-45毫克/分升)外，無明顯實驗室異常。

該患者大約在兩年前被診斷為艾滋病毒，但懷疑長期感染。她過去的病史除了艾滋病毒和癡呆外，還有哮喘和貧血，但沒有其他病史。入院前未服用任何藥物。體檢顯示，患者惡語惡語，言語和身體上具有攻擊性，說話語無倫次，衝動，切題。懷疑有聽覺和/或視覺幻覺。在最近入院之前，她沒有精神病史。家人報告說她幾個月來注意力不集中，最近她開始對著死去的人喊，在房子裏走來走去。雖然她以前吸過大麻和快克可卡因，但沒有最近的使用記錄，尿液藥物檢測呈陰性。據她母親說，她確實每天吸大約一包煙。她的家族史是精神疾病陰性。

在急診室，她需要四點式綁帶和一個保姆。奧氮平2.5 mg每6小時按需要(prn)開始，但沒有給藥記錄。谘詢來自傳染病、精神病學和神經病學。最初，由於之前的MRI沒有萎縮，因此認為不太可能出現HAD，因此進行了感染檢查，包括巨細胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、肝炎、JC病毒、梅毒、隱球菌病、弓形蟲病、結核病、腦脊液(CSF)和血液中的細菌、真菌和抗酸杆菌染色和培養。感染檢查陰性，腦脊液細胞學惡性腫瘤。重複CT顯示彌漫性實質體積損失超過其年齡的預期，以及心室周圍白質低衰減。隨後，MRI提示艾滋病毒腦病(圖1)。相關的艾滋病毒實驗室值包括CD4+細胞計數為26個/毫米^3.(5%) HIV RNA為38302拷貝/mL。

圖1:MRI顯示斑片狀室周T2高強度區，保留皮層下U纖維和相關實質體積損失

一旦入院，每天晚上安排2.5 mg奧氮平(qhs)，並提供prn劑量。在治療期間，患者間歇性服用鎮靜劑和躁動。在清醒的時候，她繼續在身體和語言上好鬥和好鬥。她轉換到其他幾個方案在她住院期間,氟呱啶醇2毫克口服(po)每天兩次(收購)和2毫克靜脈注射(IV)打印每6小時,然後利培酮0.5毫克報價+ 0.5毫克每6小時打印,最後氯丙嗪25毫克出價50毫克qh與氟呱啶醇2毫克每6小時打印(表1)。由於關心的高度敏感性根據以往的文獻中報道,抗精神病藥物的使用劑量相對較低。如果發現沒有反應，就會試驗一種不同的藥物，理由是低劑量會有反應，而且不同的藥物可能更有效，而不會增加與高劑量相關的副作用的風險。然而，盡管對藥物進行了調整，我們的患者仍然具有侵略性。她不參加治療，吃得不好，經常需要身體約束。因此，除了勞拉西泮每6小時1毫克，氟呱啶醇重新開始，每日3次，每次2毫克，每8小時1毫克。她表現出不太一致的攻擊性和躁動。最初的堅持是斷斷續續的，管理需要很大的毅力的工作人員。 The patient continued to have a suboptimal response and displayed no adverse effects. Therefore, the haloperidol was titrated to 2.5 mg TID with the same prn regimen. After 5 additional days, it was again titrated to 5 mg TID, and after 9 days at that dose, to 5 mg BID with 7.5 mg qhs. Throughout this titration period, the patient seemed to improve somewhat, requiring physical restraints less often, eating more sufficiently, demonstrating less psychotic behavior, and showing overt improvement in adherence to medications. On hospital day 19, abacavir, lamivudine, and dolutegravir were initiated, both for a concerted effort to manage HIV infection and decrease the contribution of HAD/HAND but also to reduce viral load and, subsequently, the risk of HIV- transmission from her aggressive behaviors such as biting. After 1 month of cART, her HIV RNA was undetectable (<40 copies/mL). Eventually all physical restraints were discontinued. An attempt to remove the sitter was made, but the patient became agitated and fled her room. The patient continued to receive general medical care, and she was moved to a room nearby the unit clerk’s desk with her door open. The sitter was removed from the room for increasing periods of time over the next 4 weeks and eventually discontinued. The patient remains resting through most of the day but is easily arousable and now participates with therapies. She now eats most of her meals, and her weight has increased from 38 kg on admission to 52 kg about 3 months later. Her CD4+ count increased to 181 cells/mm^3.抗逆轉錄病毒啟動後約2個月。她的行為是適當的，在接受每日17.5毫克氟呱啶醇和每日4毫克勞拉西泮治療時未觀察到不良事件。

醫院一天	計劃	Prn和1×階	氯羥去甲安定
晚上承認;急診室沒有記錄在案的行政管理
2	2.5奧氮平	12.5奧氮平5氟呱啶醇	0．5
3.	2.5奧氮平	5奧氮平	4
4	2.5奧氮平		2
5	2.5奧氮平		2.5
6	2.5奧氮平	7.5奧氮平
7	2.5奧氮平2氟呱啶醇	2.5奧氮平
8	四氟呱啶醇	四氟呱啶醇
9 - 10	四氟呱啶醇	2氟呱啶醇
11	2氟呱啶醇 0.5 risperdone	2氟呱啶醇
12	1 risperdone
13	0.5 risperdone	25氯丙嗪 0.5利培酮2氟呱啶醇
14	50氯丙嗪	6氟呱啶醇
15	100年氯丙嗪	四氟呱啶醇
16	100年氯丙嗪	四氟呱啶醇	2
17	25氯丙嗪 2氟呱啶醇	2氟呱啶醇	3.
18	八氟呱啶醇		2
19	6氟呱啶醇		1
	開始使用阿巴卡韋，拉米夫定，多盧特格拉韋
20-26	6氟呱啶醇		3.
27	8毫克氟呱啶醇		2
28	6.5毫克氟呱啶醇		3.
29	8.5毫克氟呱啶醇		3.
30.	6氟呱啶醇		3.
31	6氟呱啶醇		2
32	6.5氟呱啶醇		2
33	6氟呱啶醇	2毫克氟呱啶醇	2
34	七氟呱啶醇		3.
35	7.5氟呱啶醇		5
36	9.5氟呱啶醇		2
37	七氟呱啶醇		2
38	12.5氟呱啶醇		3.
39	15氟呱啶醇		3.
40-46	15氟呱啶醇		4
47 +	17.5毫克氟呱啶醇		4

表1:每日總劑量(毫克)抗精神病和鎮靜藥物
一個。由於給藥時間的原因，偶爾在24h內給藥3或5mg。

討論

這個病例說明了對神經精神症狀控製的神經抗精神病藥物的高要求。雖然最初HAD的差異不高，但後來才給予了這一診斷。不幸的是，HAD的診斷是困難的，依賴於排除其他病理。最常見的腦CT表現包括彌漫性皮質萎縮，與患者年齡不相稱，深部白質低衰減，腦室增大[10]。MRI結果包括皮層和皮層下區域萎縮，包括基底神經節，基底神經節、[12]腦室周圍白質和半卵圓體可看到[11]和T2加權高信號，這些信號通常不通過靜脈造影增強，在FLAIR上可以更好地顯示。

預後可能取決於臨床表現、症狀嚴重程度和發病情況，而不是艾滋病毒相關標記物(CD4+計數或艾滋病毒RNA)[4]。神經認知障礙的嚴重程度與死亡率呈正相關[5,13]。在一次譫妄發作後，艾滋病毒老年患者6個月死亡率可能高達25%。⁵雖然這名患者很年輕，但她的HIV[5]病毒未經治療，可能長期存在。她的症狀很嚴重，但在cART啟動過程中經過仔細滴定的抗精神病藥物治療後有所改善。cART的作用尚不清楚，但可能對實現臨床穩定很重要。hiv相關神經認知障礙的病理生理學可能涉及hiv感染的單核細胞穿過血腦屏障(BBB)，隨後病毒粒子釋放或在分化為巨噬細胞後複製[14-16]。隨後的炎症反應可能引起神經元損傷[17]。即使在病毒載量無法檢測的情況下，tat蛋白促進的單核細胞持續遷移可能有助於HAND[15]的進展。因此，cART啟動可能影響了該患者的預後，但這是不確定的。CNS穿透有效性(CPE)分級結合藥代動力學和動力學研究可指導在懷疑HIV CNS後遺症時選擇cART[18,19]。在本病例中使用的方案，dolutegraavir，拉米夫定和阿巴卡韋，在腦脊液中分布良好，可能具有有效的中樞神經係統抗病毒活性[20]。相對於廣義cART[19]，較高的CPE是否能改善HAND預後仍存在爭議。 Additionally, some concerns remain about the risks of neurotoxicity of some cART agents [21,22]. Conflicting reports and the lack of consistent recommendations in guidelines leave clinicians without a clear basis for selecting cART.

關於在HAD中使用抗精神病藥物的文獻也缺乏穩健性，大多可以追溯到20世紀90年代。在Fernandez和同事進行的一項前瞻性研究中，38例伴有譫妄的艾滋病患者，其中50%有伴發器質性精神障礙(OMD)，接受2- 10mg氟呱啶醇靜脈注射和0.5 - 10mg氯拉西泮靜脈注射(每日總劑量分別為12-132 mg和4.5-37.5 mg)[23]治療。一半的受試者出現錐體外係症狀(EPS)，而譫妄和OMD患者出現EPS的頻率更高(14/19)vs3/19例患者)，但未報道有與無OMD患者的給藥劑量。Sewell和他的同事進行了一項小型的前瞻性研究，評估了17名18到50歲的艾滋病毒感染男性患者，他們是聖地亞哥艾滋病毒神經行為研究中心[2]綜合研究的一部分。患者有明顯的妄想和幻覺，無譫妄或精神病史。10人服用了齊多夫定。在6周的研究期間，患者接受氟呱啶醇或硫嘧達嗪治療，並逐漸增加劑量，以平衡精神病症狀的減輕和副作用。與在其他臨床情況下使用的抗精神病藥物相比，本研究中使用的抗精神病藥物劑量較低。氟呱啶醇組的11名患者中有8名以2.9 mg的最大劑量完成了研究，硫脲嘧啶組的6名患者中有5名以145 mg的最大劑量完成了研究。根據簡短精神病學評分量表(BPRS)和BPRS紊亂亞量表(BPRS disorganization subscale)，藥物治療帶來了顯著的改善，總得分分別下降了32%和62%。組織紊亂的改善在硫苄嗪組發生得較早，在氟呱啶醇組發生得較晚。陽性症狀的改善由陽性症狀評估量表(SAPS)評分顯示; however, no significant improvement was seen on the Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). The patients in the thioridazine group scored better on the BPRS hostility subscale. Although the patients received relatively low doses of antipsychotics, the majority experienced side effects. All patients in the haloperidol group required benztropine after experiencing EPS and one patient developed tardive dyskinesia (TD). Two of the 6 patients receiving thioridazine developed EPS treated with trihexyphenidyl, and one developed TD. This study suggested that low doses of antipsychotics may be appropriate for patients with HIV-associated psychosis, but it was limited by a small sample size, unblinded design, and lack of a placebo group.

另一項隨機、雙盲試驗比較了住院治療的[8]型譫妄艾滋病患者的氟呱啶醇、氯丙嗪和氯拉西泮。相關排除標準包括精神分裂症、雙相情感障礙或分裂情感性障礙;存在抗精神病藥物惡性綜合征;癲癇發作;戒斷綜合征或抗膽堿能譫妄;或者那些因晚期事件(即在24小時內去世)而經曆精神錯亂的人。共納入30例患者，平均年齡39歲，大部分為男性(77%)。劑量每小時滴定一次，直到患者穩定在一個劑量上或在譫妄評分量表(DRS)上評分為12分或更低。隨後，維持劑量持續了6天。在最初24小時內，氯丙嗪、氟呱啶醇和勞拉西泮的平均劑量分別為50 mg、2.8 mg和3 mg，平均維持劑量分別為36 mg、1.4 mg和4.6 mg。 Delirium improved in both the haloperidol and chlorpromazine group on day 2, but not the lorazepam group. From day 2 to the end of treatment, there were no significant changes in any of the 3 groups on the DRS. Five patients died within 8 days of initiation. Patients in the chlorpromazine group did show significant improvement on the Mini-Mental State exam on day 2, but scores declined by the end of treatment. Patients only scored on the Parkinsonism subscale of the EPS Rating Scale, and these scores were not significant at baseline or during maintenance treatment. As in Sewell’s study, relatively low doses of antipsychotics were effective within the first 24 hours; however, the rate of EPS was minimal.

利培酮也在21例hiv相關精神病和/或躁狂[9]患者隊列中進行了研究。平均年齡為39歲，男性為20歲。與之前的研究不同的是，4名患者之前診斷有精神疾病，12名患者在就診時出現躁狂症狀。利培酮的平均最大劑量為3.3 mg，平均最小劑量為1.6 mg。一個每天需要4毫克的病人之前就有精神疾病。到臨床反應的平均時間為4.1周。13例患者無症狀，1例無改善。其中2例患者有EPS病史，但在研究期間未發生嚴重不良事件。三名患者出現嗜睡、流口水和伴有輕微僵硬的症狀，但當利培酮劑量降低後，症狀全部消退。

關於抗精神病藥物的選擇、最佳劑量範圍和減輕不良反應的策略，還需要更多的數據來指導臨床醫生和提高患者安全[5]。然而，對於反應不良且無不良反應的患者，將其滴定至較高劑量可能是合理的。在HAND患者中，缺乏證據表明抗精神病藥物在一般人群中可降低EPS的風險，因此對上述患者使用氟呱啶醇，但可以考慮使用其他抗精神病藥物。根據我們的經驗，可以考慮盡早進行滴定，以避免患者症狀延長和工作人員的風險。此外，cART在改善症狀方麵的確切作用尚不清楚。對於這名患者，改善與抗精神病藥物劑量的增加同時發生，也與HIV生物標記物的改善相一致。因此，我們建議對抗精神病藥物反應差的患者考慮早期開始cART，選擇高中樞神經滲透的藥物似乎是謹慎的。

與這些研究中的大多數患者不同，我們的患者是一位非裔美國女性。當將上述數據應用於我們的患者時，值得注意的是，大多數納入研究的患者都是白種人。雖然我們的患者的基因組狀況未知，但超快速代謝在某些族裔的患病率較高，包括那些非洲人後裔[24]。攜帶這些等位基因的患者可能需要更高的劑量，以達到與代謝速度較慢的患者低劑量產生的濃度相似的濃度。

盡管接受了各種低劑量的抗精神病藥物治療，她仍表現出攻擊性和危險的行為。由於擔心HIV相關因素可能導致EPS的敏感性升高，氟呱啶醇劑量在治療的第一個月沒有大幅度增加。此後，根據患者的反應和無不良反應，每隔1 - 2天係統增加一次劑量。這種延遲滴定可能降低了EPS的風險。一旦達到17.5 mg的治療效果，患者的症狀穩定，除了輕度鎮靜外，沒有任何明顯的不良事件。cART的HIV生物標記物明顯改善:4周後無法檢測到病毒載量，8周時CD4+細胞從26個增加到181個。這與cART啟動的預期臨床反應一致，病毒抑製預期在8-24周內，平均50-150個細胞/毫米^3.cART[25]的第一年。目前還不確定她的改善是否僅僅是因為抗精神病藥物的劑量或持續時間、cART的反應，或者最有可能的是這些因素的組合。

結論

在此描述的患者需要比現有資料中描述的更高劑量的抗精神病藥物，她沒有出現EPS。因此，在對低劑量無反應的患者中，增加劑量並密切監測不良事件可能是減輕HAND侵襲性或危險症狀的合理方法。根據個人情況和合並感染，抗精神病藥物的不良反應可能促使考慮啟動cART，選擇高穿透中樞神經係統的藥物似乎是謹慎的。

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條信息

文章類型:病例報告

引用:Bohm NM, Bean MAC, Medved RP, May M, Drayton S等。(2017)高劑量氟呱啶醇治療hiv相關癡呆譫妄。J HIV艾滋病3(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.140

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出版的曆史:

收到日期:2017年3月6日

接受日期:2017年5月16日

發表日期:2017年5月22日