摘要

作品簡介:非洲在全球艾滋病毒流行中的中心地位是眾所周知的。較少討論的是為最需要這種工具的非洲大陸開發安全和廣泛有效的艾滋病毒疫苗所麵臨的具體科學、組織和監管挑戰。

討論:目前正在進行新的努力，以開發疫苗，以解決非洲大陸艾滋病毒異常多樣化的特點;推進更有效的臨床試驗設計;解決減緩科學進步的監管障礙;並更有效地使非洲研究人員和機構成為非洲大陸艾滋病毒疫苗開發和測試工作的正式夥伴。

在這篇評論中，作者總結了基於這些近期努力的建議，這些建議來自一係列會議，最近的一次是在2016年10月的艾滋病毒預防研究(HIVR4P)會議上提出的。這些建議包括2015年全球艾滋病毒疫苗企業與主要利益攸關方合作召集的研究人員、監管機構、資助者和倡導者在基加利會議上製定的四支柱戰略，以克服為非洲開發有效艾滋病毒疫苗所麵臨的最緊迫的科學和組織障礙，以及自那時以來已采取的步驟。

結論:該小組正在進行的努力，包括本評論，旨在提出新的思路，努力克服為非洲研製有效艾滋病毒疫苗的長期障礙，並確保在尋找有效疫苗的過程中，沒有一個國家或人口掉隊。

關鍵字

艾滋病毒疫苗;非洲參與研究;全球艾滋病毒疫苗企業;虛擬網絡;病毒的多樣性;軍團;能力;監管

簡介

任何結束全球艾滋病流行的成功戰略的核心都必須是開發一種疫苗，這種疫苗將在艾滋病毒感染最嚴重的整個撒哈拉以南非洲地區安全有效。盡管東非和南部非洲僅占世界人口的5%;這些地區也是全球三分之二艾滋病毒感染者的家園。撒哈拉以南非洲仍然是這一流行病的中心，2014年全球66%的新感染病例和86%的新感染病例是兒童。

研製一種在非洲廣泛有效的艾滋病毒疫苗是一項高度優先事項，也是一項巨大的科學和後勤挑戰。使尋找這種難以捉摸的疫苗變得複雜的因素包括:艾滋病毒在整個非洲大陸的多樣性顯著且可能日益增加;與支持非洲研究人員和機構的充分參與和最大限度地提高能力有關的挑戰;組織數千名艾滋病毒感染高風險個體(包括邊緣群體)的臨床試驗的複雜性;還有類似但不完全一致的激勵和優先事項。

2015年3月16日至17日，全球艾滋病毒疫苗企業(Enterprise)及其非洲夥伴在盧旺達基加利組織了一次60名研究人員、監管機構、資助者和倡導者參加的會議，提出了一項泛非洲艾滋病毒疫苗發展議程，以確保在這一努力中，沒有任何國家、人口或分支掉隊[2]。這次會議以2014年5月在肯尼亞內羅畢舉行的美國國際開發署磋商會議等其他會議的討論為基礎。在此，我們概述了該集團支持為非洲開發有效艾滋病毒疫苗的四大支柱戰略。(圖1)。

圖1:12 .泛非艾滋病毒疫苗開發基加利工作組提出的主要建議

開發解決病毒多樣性的候選疫苗

全世界HIV-1毒株的非凡遺傳多樣性可以說是HIV疫苗開發的最大挑戰。這一挑戰在非洲尤其嚴重，在那裏有許多HIV-1亞型和重組在傳播，而且那裏的病毒多樣性似乎在增加。目前，所分析的大多數序列是在感染大多為同一類型的地區采樣的(北美或西歐的B亞型，南部非洲的C亞型，泰國的CRF1-AE亞型)，限製了將這些結果外推到更多樣化的地區的能力。HIV-1很容易重組，但重組株在所有流行株中所占的比例仍然缺乏準確的估計。毫無疑問，隨著時間的推移，HIV-1的全球多樣性不斷擴大，重組形式的比例不斷增加，導致了生物學特性未知的第二代重組病毒[3]。目前在該區域傳播的這些病毒可能是未來全球耐多藥或逃避疫苗重新出現事件的一個來源。我們的理解是，需要進一步分析，以便更好地了解在東非(A1、C和D亞型)或西非(G和CRF02_AG亞型)等多個分支和CRFs流行地區的疫情複雜性。

整個非洲的這種巨大的病毒多樣性，包括新的重組毒株的出現[4-6]以及傳播過程中的病毒適應度動態(也可能影響疫苗[7]的有效性)，表明單一支或共識疫苗不太可能在非洲大陸的許多地區產生重大影響。為此，研究人員正在製定方法，以擴大候選疫苗的潛在影響:最大限度地增加候選疫苗中所代表的關鍵抗原表位;生產具有原生結構或原生結構的分子模擬的包膜蛋白;廣泛注射中和性抗體;並使用馬賽克免疫原設計誘導更廣泛的體液和細胞反應[8-15]。

推進非洲的艾滋病毒疫苗開發需要對非洲大陸的病毒多樣性、推動這種多樣性的因素及其對發病機製和疫苗設計的影響有更深的了解。必須不斷監測病毒的進化和新出現的重組形式，並改進化驗方法以確定新出現的病毒和相關免疫反應。

開發和維護最有效的臨床試驗設計和隊列來測試這些候選人

試驗方法

在疫苗設計過程的早期評估非洲不同地區候選疫苗的免疫原性，對於提高我們對這些疫苗如何在不同的現實世界人群中發揮作用的理解至關重要。設計覆蓋不同分支和宿主基因的試驗也將獲得免疫反應廣度的重要信息。

應計劃進行過渡性研究，以確保先進候選者的數據包括未參與成功療效試驗的地區。候選疫苗，如痘蛋白公私夥伴關係(P5)[17]的痘蛋白艾滋病毒候選疫苗(在泰國顯示中度保護[18]的一種候選疫苗的後續行動)，設計有針對性的覆蓋範圍，必須考慮其結果在多大程度上可轉化為不包括在正在進行和計劃中的試驗中的人群和分支。

總的來說，人們一致認為候選疫苗應該更快地進行人體研究，並通過一個合理的過程。免疫空間概念[19,20]是由企業和一個臨床試驗合作者特設小組開發的，它提供了一個有用的工具來指導疫苗產品如何不同的討論，以幫助確定晚期療效試驗的優先級。該工具是建議在每個I/II階段試驗中進行的分析列表，它提供了一種標準化方法，通過該方法可以描述候選疫苗在早期人體試驗中引起的免疫反應的特征、水平和持久性。

軍團和能力

如果不了解誰有風險，誰最需要疫苗，開發高度複雜的候選疫苗是毫無意義的。參與和了解關鍵人群在不同地區的風險差異的研究是複雜的、昂貴的、勞動密集型的，而且是充滿活力的非洲疫苗研究工作的核心。

越來越多有獻身精神的研究人員開發了創新的方法，為關鍵人群提供全麵的艾滋病毒預防和治療服務，使參與疫苗試驗成為一種互利的經驗[21,22]。應在非洲大陸的各種環境中研究、複製或改編這些經驗，以確保在許多非洲環境中，女性性工作者和男男性行為者等高發人群麵臨的恥辱、歧視和刑事定罪問題得到解決。

然而，維持強大的疫苗隊列的最有效方法也許是確保它們隨時準備好並保持活躍，例如通過可行性或模擬研究，或通過向其他幹預研究提供這些研究，並最終通過在這些隊列中測試建立一個穩定的強候選疫苗管道。當然，隻有通過持續的資助和利益攸關方的參與才能實現這些目標。

支持和加強非洲的研究和監管能力

支持研究人員

即使普遍同意非洲研究人員應該是臨床試驗團隊的重要成員，在太多的情況下，非洲研究人員仍然更可能隻參與觀察誌願者、處理和運送樣本，而不是參與方案開發、試驗設計、免疫原性研究或研究基礎設施開發。

雖然存在許多當地和國際培訓項目，但需要增加對持續指導的支持，以及適當的研究和網絡基礎設施(包括生物銀行和實驗室)，以將這些項目轉化為強大的研究人員，特別是能夠在疫苗開發的所有方麵(包括基礎研究)作出貢獻的年輕研究人員。

加強與非洲監管當局的合作

各國政府和國際機構可以通過幫助非洲國家監管當局提高其評估被測試產品的安全性和有效性以及監督疫苗臨床研究的能力，來加速艾滋病毒疫苗研究。充分利用讚助商/PI與NRAs和倫理委員會的互動也是關鍵。將nra和倫理委員會召集在一起，在其他專家監管機構的參與下，在主辦方/製造商和臨床研究者的在場下，聯合審查多中心或多國臨床試驗申請(cta)，也可以加快過程並建立能力(世衛組織目前正在製定聯合審查指南)。非洲疫苗監管論壇成功實施了聯合審查，以快速追蹤埃博拉候選疫苗[23]的批準。在非洲開展聯合審查的同時，應建立國家和區域一級的管理和法律框架，類似於國際機構所使用的，以促進受保護的分享審查過程所必需的專有資料的框架。國家藥品審查機構和當地調查人員之間的提交前會議是互利和建立信任的，並將提高進入非常早期階段的產品的審查和評估能力。

增加非洲對艾滋病毒疫苗研發的參與

財務承諾

推進這些建議取決於非洲各國政府、研究人員和倡導者的支持和參與。目前對來自北方的資金的依賴可能會產生意想不到的後果，即限製了非洲研究人員選擇進行哪些研究的能力，即使他們提供了必要和寶貴的非財政支持。增加非洲對疫苗研究的財政承諾將更有效地推動泛非洲艾滋病毒疫苗開發議程。

建立非洲網絡

一個可持續的非洲疫苗研究利益攸關方網絡——包括研究人員、社區、宣傳團體和其他民間社會夥伴——將促進非洲更大程度的參與，並推進這裏概述的許多建議。

前非洲艾滋病疫苗方案(AAVP)就如何最好地建立和運營這樣一個網絡提供了經驗。虛擬網絡可能更可持續，而且可能比擁有法律實體、辦公室和人員的組織需要更少的外部資金。除了2015年12月ICASA會議上的討論之外，主要利益攸關方在對非洲研究人員進行廣泛代表性的在線調查的基礎上，概述了目標並製定了行動計劃，為這個非洲虛擬網絡建立了清晰的願景。為了滿足非洲科學界的核心需求，利益攸關方通過電話會議和隨後的會議不斷投入，這一願景已經形成，最近的一次是2016年10月在芝加哥舉行的HIVR4P會議上。

新成立的“非洲艾滋病疫苗虛擬網絡”(AAVVi)。Net將是一個用戶驅動的資源，沒有法律實體，沒有員工，也沒有會員。相反，AAVVi.net的活動將由一個指導小組監督和協調，並由輪流工作小組執行。AAVVi.net的一個谘詢小組，即AAVVi.net冠軍組織與全球艾滋病毒疫苗企業以及烏幹達醫學委員會/UVRI Pontiano Kaleebu的領導一起，負責為這個新成立的虛擬網絡確定治理和業務結構。AAVVi.net靈活的結構將使該網絡能夠實時響應非洲艾滋病毒疫苗界的需求，同時加強彼此之間以及與監管機構、政府機構和媒體之間的溝通和合作;促進擴大培訓和能力發展機會;並倡導非洲加大對艾滋病毒疫苗研發和測試的資助和領導作用。

結論

開發有效、安全和負擔得起的艾滋病毒-1疫苗仍然是一個優先事項。由於撒哈拉以南非洲新感染比例最高，疫苗工作必須確保非洲仍然是疫苗開發和研究的中心。為了使這一點有意義，我們提供了一個四支柱戰略，支持為非洲開發有效的艾滋病毒疫苗，其中包括病毒多樣性、有效的臨床試驗設計、加強監管能力以及通過非洲增加資金和網絡增加參與。新成立的非洲艾滋病疫苗虛擬網絡將為促進這一泛非艾滋病毒疫苗開發議程提供新的機會。

相互競爭的利益

作者宣稱不存在競爭利益。

致謝

我們感謝幫助製定本評注中所概述建議的許多利益攸關方，包括組織委員會和基加利會議與會者(顧問和與會者名單見http://vaccineenterprise.org/ time -topics/艾滋病毒疫苗-發展-泛非-考慮)。我們還感謝全球艾滋病毒疫苗企業和國際艾滋病疫苗倡議(疫苗倡議)的讚助，感謝盧旺達生物醫學研究中心共同主辦這次會議。特別感謝Patricia Fast博士和Adam Winters協助編寫本文，感謝Morgane Rolland博士和Marcel Tongo博士幫助編寫關於病毒多樣性的部分

作者的貢獻

所有作者都參與了構思，並討論了稿件的內容和方向。我起草並修改了手稿。GS, WS, SN, PK修改了手稿，提供了額外的批判性智力投入。所有作者已閱讀並認可最終稿。

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條信息

文章類型:評論文章

引用:Manrique A, Scarlatti G, Snow W, Nsanzimana S, Kaleebu P(2017)邁向泛非艾滋病毒疫苗開發議程。J HIV艾滋病3(2):doi: http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.139

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出版的曆史:

收到日期:2017年2月28日

接受日期:2017年4月21日

發表日期:2017年4月27日