HIV和艾滋病- science Forschen

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研究文章
布基納法索Bobo-Dioulasso Day醫院感染人體免疫缺陷病毒(HIV)的患者中乙型肝炎病毒(HBV)感染的流行病學、生物學和進展方麵

Sawadogo一1 *-一個2Koura米1ILBOUDO英國石油公司2Kamboule是1Kabore NF2我痛2科一2Poda赫亞2Zoungrana J2Sawadogo AB2

1布基納法索Bobo-Dioulasso Souro Sanou大學醫院腸胃科肝帕托
 2布基納法索Bobo-Dioulasso艾滋病毒診所傳染病科，Bobo-Dioulasso 01

*通訊作者:Appolinaire SAWADOGO, Sourô薩努大學衛生中心(CHUSS)肝胃腸科，01 BP 676，布基納法索博博-迪烏拉索01，電話:+226251588;電子郵件:drsawadogo.appolinaire@yahoo.fr


摘要

摘要目的:確定艾滋病毒感染者中病毒性乙型肝炎感染的流行病學、生物臨床和演變特征。

方法:這是一項從2008年1月1日至2013年3月31日在Bobo-Dioulasso日間醫院進行的回顧性縱向研究。該研究包括至少18歲的艾滋病毒感染患者，naïve抗逆轉錄病毒治療(ART)，並在初次就診時進行了HBsAg檢測。HBsAg測定采用快速測定法(ABBOTT)®)．FIB-4評分用於評估肝纖維化。Cox比例風險模型用於識別與生存相關的因素。

結果:該研究包括543名患者，其中385名(70.9%)為女性。大多數患者(93%)感染了HIV-1。初次就診時，患者的平均年齡為37.3歲(IQR為30.9至44.2)，中位CD4計數為211細胞/l (IQR為104-377)。HBsAg血清陽性率為15.3%，男性居多(22.2% vs 12.5%， p=0.006)。HbsAg陽性與FIB-4評分高相關。HBsAg陽性和HBsAg陰性患者對ART的免疫病毒學應答無統計學差異。在引入HAART時，體重指數(BMI)<18.5和CD4<100細胞/ μ l與較高的死亡風險相關。然而，HbsAg陽性與較高的死亡風險無關。在單因素分析中，3期肝纖維化的發生與較高的死亡風險顯著相關;然而，這種關聯在多變量分析中消失了。

結論:在艾滋病毒感染期間，對乙型肝炎標誌物的尋找和肝損傷的檢測應是係統的。在缺乏檢測HBV的資源的情況下，TDF可以係統地納入乙肝高度流行地區的一線抗逆轉錄病毒治療。

關鍵字

乙型肝炎病毒;艾滋病毒;感染;參觀;布吉納法索

簡介

乙肝病毒和艾滋病毒感染具有相同的傳播模式，都可通過抗逆轉錄病毒藥物進行治療。慢性乙型肝炎感染影響著全世界7 - 10%的艾滋病毒感染者[1,2]。在發達國家開展的研究中，hiv陽性患者的HBV感染流行率(約10%)高於hiv陰性患者(不到2%)[3]。在非洲的研究中，發現hiv陽性和hiv陰性患者的HBV感染率相似[4,5]。

HBV似乎對HIV的自然史沒有負麵影響，而HIV顯著改變了HBV[3]的自然史。首先，HIV感染影響HBV的血清學表達及其慢性風險，進而增加肝髒疾病的發展和HBV感染死亡率[6]。事實上，HIV感染加速了乙肝病毒感染的並發症，如肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌[7]的進展。因此，HIV/HBV雙重感染期間的肝損傷檢測應該是係統的。肝活檢仍然是首選的評估方法，但該程序的侵入性和成本不太適合常規檢查。不同的非侵入性肝纖維化標誌物，如FIB-4評分或APRI指數已經被開發出來，並更好地適應資源有限的國家的情況。

重要的是，艾滋病毒感染者要意識到自己的乙肝狀態，以便開始一種聯合治療兩種病毒的有效藥物，這樣他們就可以防止由於突變而產生HBV耐藥性。此外，HBV/HIV合並感染是慢性活動性乙型肝炎[3]對抗逆轉錄病毒治療反應低的一個因素。HIV感染、乙型肝炎和抗逆轉錄病毒治療(ART)可構成肝炎侵襲因素，導致抗逆轉錄病毒治療失敗。然而，在撒哈拉以南非洲地區，HBV感染對艾滋病毒抗逆轉錄病毒治療反應的影響並沒有很好的文獻記錄。

在布基納法索，急性乙型肝炎每年造成1 100人死亡，被世衛組織列為乙型肝炎流行率最高的國家之一(>8%)。hiv陽性患者中HBV的流行率與一般人群中[9]的流行率相當。

這項研究描述了在博博-迪烏拉索(布基納法索)CHUSS日間醫院接受抗逆轉錄病毒治療的同時感染艾滋病毒和HBV的成人的流行病學、生物學和演變特征。

材料和方法

這是一項回顧性縱向研究，於2008年1月1日至2013年3月31日在BoboDioulasso日間醫院進行。日間醫院專門治療感染艾滋病毒的成人，專門接待門診病人。

研究樣本

源人群包括在研究期間到該診所就診的艾滋病毒感染者。包括至少18歲、naïve次治療和在最初會診期間進行了HBsAg係統檢測的患者。

數據收集

臨床和生物學數據的收集是由醫生在使用ESOPE軟件對艾滋病毒患者進行兩年一次的例行檢查期間進行的®．

使用decide係統搜索HBsAg®(阿伯特®)每次反應物可用時快速檢測。肝損傷的評估基於FIB-4評分(肝纖維化的生物標誌物)，使用以下公式:

$${{Age \times ASAT} \over {plaquette \times \sqrt {ALAT}}}$$

根據FIB-4評分將肝纖維化程度分為三類:FIB-4評分≤1.45:無纖維化或輕度纖維化;FIB-4評分[1.46-3.25]:中度纖維化;FIB-4評分>3.25:嚴重纖維化。

統計分析

采用Stata 12軟件進行統計分析。在初次就診期間收集的患者的社會人口學、臨床和生物學特征被描述為使用數字和百分比的定性變量。采用中位數和四分位差(IQR)描述定量變量。用Fisher精確檢驗和Student檢驗比較定性和定量變量。磨損的發生按原因(死亡、轉移、視力喪失)進行描述。Cox比例風險法(單變量和多變量)用於確定與生存相關的因素。統計學分析顯著性水平為5%。

結果

在研究期間，有2,901名新患者到艾滋病毒診所就診。其中543例(18.7%)患者受益於HBsAg血清學檢測，全部納入研究。

種群的初始特征

在納入研究的543名患者中，385名(70.9%)為女性。中位年齡為37.3歲(IQR: 30.9-44.2)。絕大多數患者(92.5%)感染艾滋病毒，其中艾滋病毒-1型是主要血清型。根據世界衛生組織對HIV感染的分類，150例(27.6%)患者處於1期;113例(20.8%)處於第2期，238例(43.9%)處於第3期，42例(7.7%)處於第4期。BMI的中位數為20.2 kg/m2(IQR: 17.9-23.2)， 31.1%的患者BMI < 18.5 kg/ m2．CD4細胞數量中位數為211細胞/µl (IQR;104-377)，超過一半的患者CD4細胞數量小於200 /µl。

根據FIB4評分，1 / 3的患者有2期肝纖維化(26.7%，n=145)或3期(7.6%，n=41)，其中4%的患者穀丙轉氨酶(ALT) (>2N)明顯升高。表1提供了患者初次就診時的社會人口學和臨床生物學特征。

HBsAg seroprevalence

在最初的生物檢查中，543名艾滋病毒感染者中有83人(15.3%)的HBsAg呈陽性。男性比女性更容易出現HBsAg陽性(22.2%比12.5%，p=0.006)。然而，年齡、WHO感染分期、HIV類型和CD4淋巴細胞數量與HBsAg陽性無關。hbsag陽性患者更易發生肝細胞溶解(ALT>2N)。HBsAg陽性也與FIB-4評分升高相關(表1)。

表1:初次就診患者HBsAg狀態的特點

患者隨訪

在本研究納入的543例ART患者naïve中，372例(68.5%)患者二次接受ART治療。此外，我們記錄了57例(10.5%)死亡，其中7例未接受抗逆轉錄病毒治療(p=20)。14例(2.6%)患者為方便轉移到其他治療中心，其中3例未進行治療。98例(18%)失訪。後者多為未接受治療的患者(n=66, P<10)3)．由於在第六個月前未接受ART治療的患者流失率高(57.6%)，以下分析僅考慮接受ART治療的患者。

齊多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)和依非韋倫(EFV)聯合用藥最多(50.5%，n=188)，其次是替諾福韋(TDF)、恩曲他濱(FTC)(或3TC)和EFV或奈韋拉平(NVP)聯合用藥(34.1%，n=127)。處方最少的治療是TDF、FTC(或3TC)和洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)的組合(4.3%，n=16)。在抗逆轉錄病毒治療開始時，41.1%的hbsag陽性患者接受了抗逆轉錄病毒治療，其中一個分子對HBV (3TC)有活性，58.9%的患者在其治療方案中有兩個分子對病毒(3TC+TDF或TDF+FTC)有活性。

在6th隨訪一個月(M6)， hbsag陽性患者的中位BMI增加了1.4 kg/m2和1.2公斤/米2(p=0.26)。的12th月(M12)， hbsag陽性患者的中位bmi增加了1.4 kg/m2對於hbsag陰性患者，中位bmi增加1.9 kg/m2(p = 0.95)。在24th月(M24)， hbsag陽性患者中位BMI增加1.8 kg/m2和4.5公斤/米2在hbsag陰性患者中(p=0.02)。

在M6時，hbsag陽性患者CD4細胞的中位數增加為96個/µl, hbsag陰性患者為106個/µl (p=0.48)。M12時，hbsag陽性患者CD4細胞的中位數增加為140個/µl，而hbsag陰性患者的中位數增加為137個/µl (p=0.83)。M24時，hbsag陽性患者CD4細胞的中位數增加為180個/µl, hbsag陰性患者為186個/µl (p=0.91)。

基於HBsAg血清學狀態的ART的病毒學應答

在372例被監測的患者中，208例在M12期間接受了HIV-1血漿病毒載量充電，20例有可檢測到的病毒載量(>300拷貝/µl)。hbsag陽性患者病毒學失敗的比例為6.5%(2/31)，而hbsag陰性患者病毒學失敗的比例為10.2%(18/177)。比例差異無統計學意義(p=0.39)。

HBsAg和HIV對肝髒的影響

ART開始時，hbsag陽性患者中3期纖維化患者的比例高於hbsag陰性患者(21.4%比9.2%，p=0.88)，在隨訪期間，兩組患者具有可比性(圖1)。

圖1:乙肝表麵抗原陽性HIV感染者FIB-4評分和3期纖維化比例的變化

在治療開始時，hbsag陽性和hbsag陰性患者FIB-4評分中位數具有可比性(1.51比1.43,p=0.27)。

兩組患者治療期間FIB-4中位評分持續下降。M6時，hbsag陽性患者FIB-4評分中位數下降0.31,hbsag陰性患者下降0.28 (p=0.54)。M12時，hbsag陽性患者FIB-4評分中位數下降0.38,hbsag陰性患者FIB-4評分中位數下降0.21 (p=0.21)。M18時，hbsag陽性患者FIB-4評分中位數下降0.31,hbsag陰性患者FIB-4評分中位數下降0.13 (p=0.55)。M24時，hbsag陽性患者FIB-4評分中位數下降0.23,hbsag陰性患者FIB-4評分中位數下降0.17 (p=0.83)。

死亡率

隨訪期結束時，50例ART患者死亡，12例失訪，16例轉院。

接受抗逆轉錄病毒治療的患者死亡率為每年每100名患者9.6例死亡(95%可信區間7.3-12.7)。對於hbsag陰性患者，死亡率為每年每100名患者死亡10.2例(95% CI 7.7-13.7)，而對於hbsag陰性患者，死亡率為每100名患者死亡5.8例(p=0.27)。

在單因素分析中，死亡率隨年齡增加而增加;55歲以上人群的死亡風險是26 ~ 35歲人群的6倍(RR=6.19, 95% CI 2.17 ~ 17.67)。死亡概率與治療開始時較低的BMI (BMI<18.5)有統計學相關性(RR=3.38, 95% CI: 1.84-6.18)。hbsag陽性與較高的死亡風險無關(RR=0.54, 95% CI: 0.19-1.49)。TCD4淋巴細胞低於100的患者在ARV治療開始時的死亡風險幾乎是FIB-4評分>3.25患者的3倍(RR=2.84, 95% CI: 1.45-5.58)， FIB-4評分>3.25患者的死亡風險是FIB-4評分<1.45患者的2.6倍(RR=2.59 95% CI: 1.31-6.56)(表2)。

在多因素分析中，隻有年齡較大(RR=3.77, 95% CI: 1.11 ~ 12.74)、BMI<18.5 (RR=2.37, 95% CI: 1.19 ~ 4.69)和CD4≤100細胞/ l數(RR=2.57, 95% CI: 1.17 ~ 5.61)與死亡高風險顯著相關(表2)。

表2:與死亡率相關的因素

討論

從2008年1月1日至2013年3月31日，我們開展了一項縱向回顧性研究，以評估艾滋病毒感染者中HBsAg陽性的患病率和臨床生物學影響。

在研究期間，隻有18.7% (n=543)轉診到Bobo-Dioulasso日間醫院接受係統HBsAg檢測的艾滋病毒感染患者。在納入研究的543名患者中，HBsAg血清陽性率為15.3%。男性HBsAg陽性率高於女性(22.2% vs 12.5%， p=0.006)。HBsAg陽性也與FIB-4高評分相關(P=0.02)。

總共有372名患者接受ART治療。在hbsag陽性和陰性患者之間，ART的免疫病毒學應答無統計學意義。BMI<18.5、CD4<100細胞/µl與死亡風險增高相關(p<103)．然而，HBsAg陽性與較高的死亡風險無關。在單因素分析中，3期肝纖維化的發生與較高的死亡風險顯著相關。這種關係在多變量分析中消失。

在我們的研究中，HBsAg血清流行率與一些非洲研究報告的結果相當，與布基納法索的普通人群相當。在大多數非洲研究中，艾滋病毒感染者中的HBV感染流行率與未感染艾滋病毒的普通人群中的HBV感染相似[3,5,11]。然而，在歐洲的研究中，艾滋病毒感染者中乙型肝炎的患病率高於普通人群[3]。在撒哈拉以南非洲，在生育年齡[12]之前，乙型肝炎的傳播似乎主要是水平的。因此，HIV/HBV合並感染可能是兒童早期接觸HBV和後來接觸HIV的結果。

在幾項HIV/HBV合並感染的研究中，HBsAg陽性以男性為主[3,4,13,14]。一種假說認為，社會環境構成了男孩乙型肝炎高傳播率的根源，因為他們在童年時期往往比女孩參與更高的風險行為。

在HIV/HBV合並感染期間，HIV感染加速了纖維化的進展速度和肝硬化和肝細胞癌[7]的發展，因此在hbsag陽性患者中FIB-4評分較高。然而，無HBV或HVC感染的HIV感染者有肝纖維化的記錄，在這種情況下，肝纖維化與HIV病毒載量呈正相關[15-17]。Mendeni等人[18]證實，低HIV血漿病毒載量(<500 copies/% 1)是限製FIB-4評分進展的一個因素。因此，ART不僅能降低HIV和HBV病毒載量，恢複免疫力，還能阻止肝纖維化的進展。此外，一些分子，如TDF，已知對肝纖維化[19]的組織學改善有影響。

HIV感染期間的體重減輕通常與慢性腹瀉或肺結核和TCD4淋巴細胞數量減少有關，這是抗逆轉錄病毒治療下死亡的常見原因[17,20,21]。

多項研究表明，乙型肝炎是與艾滋病毒感染者死亡風險較高獨立相關的因素[6,22,23]。與HIV/HBV感染相關的高死亡率可能是由於HBV引起的肝髒疾病，其進展因HIV而加劇。Parvez等人[22]表明，合並感染患者的肝炎死亡率比單一感染患者高17倍。HIV引起的肝髒疾病包括肝炎、肝脂肪變性、內皮炎、壞死、肉芽腫性疾病、肝硬化和癌。

然而，在我們的研究中，我們沒有發現HBsAg陽性與死亡風險之間的聯係，正如許多歐洲研究記錄的那樣。單獨的HBsAg不能總是表明HIV感染者中存在或不存在HBV，因此它們可能是隱匿的病毒性乙型肝炎[24,25]。後者由hbsag陰性、抗hbc抗體陽性、抗hbs抗體陰性和檢測到的HBV DNA定義。因此，由於HBV病毒DNA的缺乏，隱匿性乙肝患者沒有被檢測出來。這可能導致乙肝病毒和死亡風險之間的分類錯誤。此外，我們的樣本量還不夠大，不足以獲得良好的統計檢驗能力來證明相關性。

在乙肝病毒高度流行的國家，如布基納法索，以及沒有HBsAg檢測和病毒DNA劑量的國家，一線艾滋病毒治療應包括兩種對乙肝病毒有活性的分子，如TDF。這將降低HIV/ HBV合並感染的發病率和死亡風險，以及拉米夫定單藥治療引起的HBV耐藥風險，這在hbsag陽性的HIV感染患者[26]中尤其明顯。因此，在乙型肝炎高度流行的地區，由於缺乏檢測乙型肝炎的資源，有理由在艾滋病毒感染者中係統地使用含有TDF的抗逆轉錄病毒療法。

肝纖維化是傳染性和毒性肝炎的嚴重並發症。與肝功能不全導致死亡的高風險相關[7,22]。在我們的研究中，這種關係出現在單因素分析中，但由於3期纖維化患者數量較少，在多因素分析中消失。

由於所處的環境，本研究存在一定的局限性。事實上，乙型肝炎血清學標記物和HBV病毒DNA尚未確定。此外，沒有研究ARV治療下乙肝病毒標誌物的動態，最後，沒有實現肝活檢。僅用FIB-4評分作為非侵入性指標檢測肝纖維化。

結論

在Bobo-Dioulasso Day醫院進行的這項研究表明，艾滋病毒感染者中的HBsAg血清流行率高於一般人群。hbsag陽性患者的FIB-4評分高於hbsag陰性患者。FIB-4是肝纖維化的生物標誌物。接受抗逆轉錄病毒治療的患者的死亡發生率與單一感染艾滋病毒的患者相當。對感染艾滋病毒的患者進行乙肝檢測應是係統的。在缺乏檢測HBV的資源的情況下，TDF可以係統地納入乙肝高度流行地區的一線抗逆轉錄病毒治療。

需要進行前瞻性隊列研究，並進行徹底的生物學檢查，以確定HBsAg陽性對肝功能和抗逆轉錄病毒治療的艾滋病毒感染者的乙肝病毒標記物動態的確切後果。

作者的貢獻

AH收集和分析數據，AS起草稿件;PI、DZ提供技術或物質支持;JZ、AP、AS對原稿進行了修改。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Sawadogo A, Hema A, Koura M, ILBOUDO BP, Kamboule BE，等(2016)布基納法索Bobo-Dioulasso Day醫院感染人類免疫缺陷病毒(HIV)患者乙型肝炎病毒(HBV)感染的流行病學、生物學和進展方麵。J HIV艾滋病2(3):doi: http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.124

版權:©2016 Sawadogo A，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2015年12月09

  • 接受日期:08年4月2016年

  • 發表日期:2016年4月14日