摘要gydF4y2Ba

由於耐藥病毒的迅速出現，開發耐藥譜改善的非核苷型HIV-1逆轉錄酶抑製劑(NNRTIs)仍然是一個巨大的挑戰。由於對野生型和臨床相關的NNRTI耐藥突變株HIV-1的潛在活性，新型NNRTI二苯甲酮衍生物(BPs)受到了廣泛關注。通過對該模板的大量修改，我們找到了活性最高的BP類似物GW678248，由於其抗hiv -1活性高、清除率低、代謝特性穩定，已進入II期臨床研究。因此，本文對二苯甲酮衍生物的研究為進一步修飾該支架提供了有價值的SAR信息。gydF4y2Ba

關鍵字gydF4y2Ba

艾滋病毒;NNRTI;特別行政區;苯甲酮;抑製劑gydF4y2Ba

簡介gydF4y2Ba

自從人類免疫缺陷病毒(HIV)被確定為艾滋病的病原體以來，尋找更安全有效的治療HIV的藥物一直是一個熱門話題[1,2]。迄今為止，已有27種經批準的抗HIV藥物上市，用於治療HIV感染，特別是在應用了高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)後，這些藥物顯著緩解了艾滋病問題[3-6]。作為HAART最重要的成分，已上市的逆轉錄酶非核苷類抑製劑(NNRTIs)，奈韋拉平(gydF4y2Ba1，gydF4y2BaNVP) [7]， delavirdine (gydF4y2Ba2，gydF4y2BaDLV)[8]，依非韋倫(gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba[9-11]， etravirine (gydF4y2Ba4，gydF4y2BaETV)[12,13]和利匹韋林(gydF4y2Ba5，gydF4y2BaRPV)[14-17]，對耐藥突變的存在表現出極大的耐藥性，已被證明對艾滋病的治療有效(圖1)。然而，由於耐藥性的迅速出現，仍需要更有效的HIV抑製劑來持續抑製病毒感染[18-20]。gydF4y2Ba

最近，源於1995年高通量篩選[21]的二苯甲酮衍生物因其對野生型和臨床相關的nnrti耐藥HIV-1突變株活性的顯著改善而受到更多關注。在這個主幹上的結構修改產生了一些新的BP類似物，例如gydF4y2Ba7gydF4y2Ba(GW4511)[22]和gydF4y2Ba8gydF4y2Ba(GW678248)[23,24]，具有抗HIV活性高、清除率低、代謝特性穩定的特點(圖2)。特別是，GW678248對HIV突變株(IC .)具有良好的抑製作用，已被推進到臨床探索中gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba<1 nM)[25]。由於我們的極大興趣，我們設計和合成了一係列新的潛在BP抑製劑，如PAFAs、NPEs等[26-29]。在這些研究的基礎上，本文總結了bp的結構和活性關係，並為進一步的結構優化提供了參考。gydF4y2Ba

一枚戒指非典gydF4y2Ba

顯然，a環的形狀對BP類似物的效力有顯著影響。如表1所示，苯基取代的類似物gydF4y2Ba9gydF4y2Ba不僅在MT-4細胞中表現出納摩爾濃度的抗HIV活性，而且在感染HIV- 1的C8166細胞中表現出相當的抗合胞體(SYN)和p24抗原(p24)的活性。用極性較強的吡啶環取代a環(gydF4y2Ba9 bgydF4y2Ba)或飽和環苯環(gydF4y2Ba9 cgydF4y2Ba)導致抗hiv活性[21]的大量喪失。gydF4y2Ba

通過在a環上移動一個小取代基，化合物gydF4y2Ba10模擬gydF4y2Ba得到並評估了對野生型和突變型HIV病毒[23]的活性(表2)。很明顯，一個小組的位置在gydF4y2Ba元gydF4y2Ba位置(gydF4y2Ba10 cgydF4y2Ba)遠比在的相同組的替換更有利gydF4y2Ba昊圖公司gydF4y2Ba（gydF4y2Ba10 bgydF4y2Ba)或gydF4y2Ba帕拉gydF4y2Ba位置(gydF4y2Ba10 cgydF4y2Ba)．此外，元位置的替換(gydF4y2Ba10 cgydF4y2Ba)比未取代的類似物(10a)具有優勢，特別是針對關鍵突變病毒K103N和Y181C。gydF4y2Ba

圖1:gydF4y2Ba目前批準的nnrti的結構。gydF4y2Ba

圖2:gydF4y2Ba新型二苯甲酮NNRTI結構。gydF4y2Ba

表1:gydF4y2Ba具有各種a環的BP類似物及其抗hiv活性。gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2BaHIV-1的RT(µg/mL)，三磷酸AZT對照組=0.02±0.005µM;gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2BaHIV-1(株RF)感染的MT-4細胞(µg/mL)， AZT=0.002 - 0.02µM;gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba未感染的MT-4細胞(mg/mL);d ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba感染細胞形成合胞體(c8166 -細胞µg/mL)， AZT= 0.002-0.02µM;gydF4y2Ba
^egydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba感染細胞中p24抗原形成(c8166細胞µg/mL)， AZT=0.001 ~ 0.01µM;gydF4y2Ba
^fgydF4y2Ba檢測不到。gydF4y2Ba

表2:gydF4y2Baa環上各種取代基的sar。gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba用HeLa-MAGI法測定的值。野生型病毒(WT)為HxB2株。K103N、Y181C和V106A突變體與HxB2病毒主幹是等基因的;gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba檢測不到。gydF4y2Ba

Romines等人的[23]進一步探索了gydF4y2Ba元gydF4y2Baa環上的取代模式(表3)。甲基的加入(gydF4y2Ba11小時gydF4y2Ba)或氯基(gydF4y2Ba11我gydF4y2Ba)在第二gydF4y2Ba元gydF4y2Baa環上的位置gydF4y2Ba元gydF4y2Ba替代模擬物(gydF4y2Ba10 cgydF4y2Ba)，對類似物抑製V106A毒株的能力有顯著影響，而不會犧牲野生型、K103N和Y181C病毒的效力。表3所示的雙取代類似物對野生型、K103N、Y181C和V106A病毒，包括氟、三氟甲基(gydF4y2Ba11 bgydF4y2Ba)、氯、溴(gydF4y2Ba11 fgydF4y2Ba)，氯，甲基(gydF4y2Ba11 ggydF4y2Ba)．盡管所有這些對V106A菌株的抑製作用都比單元取代類似物強，但它們的抑製作用不如甲基、氰基類似物(gydF4y2Ba11小時gydF4y2Ba)．使用電子供體取代基(11c)明顯不如電子供體取代基有益，盡管對Y181C突變病毒的效力比對其他病毒的效力受到的影響要小。然而，使用中性取代基(甲基)是非常可以容忍的。事實上，二甲基取代的類似物(gydF4y2Ba11 dgydF4y2Ba)與甲基、氰基取代的類似物(gydF4y2Ba11小時gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

b環sragydF4y2Ba

噻吩b環類似物的三個版本gydF4y2Ba12個得了gydF4y2Ba製備並評估MT4細胞中抗野生型HIV的活性(表4)[23]。與氯苯b環(gydF4y2Ba9,gydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba=10 nM)，噻吩基化合物gydF4y2Ba12個一個gydF4y2Ba顯示活性下降了大約30倍。雖然化合物12b和12c的活性有所提高，但它們的活性相對於含氯苯基b環的類似物(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

2011年，Ma等人[27]獲得了一係列二苯甲酮衍生物(gydF4y2Ba13 a -gydF4y2Ba)， b環被萘環取代，以增加與突變型HIV病毒的π -π相互作用(表5)。結果表明，這些化合物大多數都非常有效，並且是最活躍的類似物gydF4y2Ba13 dgydF4y2Ba能夠在4.9 nM濃度內抑製HIV-1的複製。然而，這些化合物對A仍然不太敏感gydF4y2Ba_17gydF4y2Ba突變HIV病毒(微臼齒水平)。雖然萘b取代的類似物不如先導化合物有效，但它們提供了一種新的支架，值得進一步優化。gydF4y2Ba

表3:gydF4y2Baa環上3,5-二取代基的sar。gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba使用HeLa MAGI試驗確定的值。野生型病毒(WT)為HxB2株。K103N、Y181 C和V106A突變體與HxB2病毒主幹是等基因的;gydF4y2Ba
^bgydF4y2BaEFV是依非韋倫;NVP是奈韋拉平。gydF4y2Ba

表4:gydF4y2Ba含有噻吩基b環的BP類似物及其抗hiv活性gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba使用HIV-1 III確定值gydF4y2Ba_BgydF4y2BaMT4細胞急性感染試驗中的野生型病毒。gydF4y2Ba

表5:gydF4y2Ba含萘b環的BP類似物及其抗hiv活性。gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}電子商務gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba: C8166細胞中保護細胞免受病毒致病性50%所需化合物的有效濃度;gydF4y2Ba
^bgydF4y2BaA17:含有K103N和y181c突變的HIV-1突變株;gydF4y2Ba
^cgydF4y2BaCCgydF4y2Ba^50gydF4y2Ba:使正常未感染的C8166細胞活力降低50%的化合物的細胞毒性濃度;gydF4y2Ba
^dgydF4y2BaSI:選擇性指數:比CCgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba/電子商務gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba(第三hiv - 1gydF4y2Ba_BgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

如表6所示，化合物gydF4y2Ba14 fgydF4y2Ba設計和合成了B環[21]取代基的sar。顯然，5-氯取代了gydF4y2Ba14個gydF4y2Ba和取代的5-氟一樣有效嗎gydF4y2Ba14 bgydF4y2Ba在RT和細胞水平上對HIV病毒的抑製作用用極性咪唑取代氯(gydF4y2Ba14攝氏度gydF4y2Ba)導致活動明顯減少。二氯取代化合物gydF4y2Ba14 d-fgydF4y2Ba也顯示出顯著的SAR信息，4,5-二氯取代gydF4y2Ba14 egydF4y2Ba保留了單取代的活性而3,3-和5,6-二氯的衍生物gydF4y2Ba14 d, fgydF4y2Ba缺乏活力。gydF4y2Ba

表6:gydF4y2Bab環上各種取代基的sargydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2BaHIV-1的RT(µg/mL)，三磷酸AZT對照組=0.02±0.005µM;gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2BaHIV-1(株RF)感染的MT-4細胞(µg/mL)， AZT=0.002 - 0.02µM;gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba未感染的MT-4細胞(mg/mL);d IC50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba感染細胞形成合胞體(c8166 -細胞µg/mL)， AZT= 0.002-0.02µM;gydF4y2Ba
^egydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba感染細胞中p24抗原形成(c8166細胞µg/mL)， AZT=0.001 ~ 0.01µM;gydF4y2Ba
^fgydF4y2Ba檢測不到。gydF4y2Ba

Ma等人[28]在2011年進一步探索了A環和b環之間羰基的重要性(表7)。通過羰基的還原，他們合成了一係列苯氫酰基衍生物gydF4y2Ba15 a -gydF4y2Ba並評價其在C8166細胞中的抗hiv活性。在這些分子中，大多數能抑製野生型HIV-1在1 μ M以下。特別是化合物gydF4y2Ba15 dgydF4y2Ba被鑒定為抗野生型HIV-1的活性最高的抑製劑，ECgydF4y2Ba_50gydF4y2Baμ M為0.12，選擇性指數為312.73。雖然有些菌株對雙突變株A表現出中等活性gydF4y2Ba_17gydF4y2Ba(K103N+Y181C)，這些抑製劑對耐藥譜仍然不太敏感。總之，這一探索得出了一個有價值的結論:二苯甲酮羰基對bp保持其抗hiv的高效力至關重要。gydF4y2Ba

Tucker等[30]也是在GW678248的基礎上，將A環和b環之間的酮基改為醚連接基團，合成了一係列的二芳基醚衍生物gydF4y2Ba16個模擬gydF4y2Ba對一些關鍵的臨床突變具有廣泛的抗病毒活性。如表8所示，在中心芳基環上加入3-氯取代基(gydF4y2Ba16一個gydF4y2Ba)增加活動gydF4y2Ba與gydF4y2BaWT和Y181C突變的RT酶。增加gydF4y2Ba元gydF4y2Baa環上的氰基取代基大大提高了其效力(gydF4y2Ba16 cgydF4y2Ba）gydF4y2Ba與gydF4y2BaWT和K103N和Y181C兩種酶，並進一步添加第二種gydF4y2Ba元gydF4y2Ba氯取代基提供了更適度的增強效力gydF4y2Ba與gydF4y2BaK103N突變體(gydF4y2Ba16 dgydF4y2Ba)．這迪gydF4y2Ba元gydF4y2Baa環上的取代似乎提供了極好的效力gydF4y2Ba與gydF4y2BaWT和關鍵突變酶，這與GW678248看到的SAR相似。gydF4y2Ba

表7:gydF4y2Ba二苯基甲醇衍生品gydF4y2Ba15 a -gydF4y2Ba以及他們的抗艾滋病毒活動gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}電子商務gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba: C8166細胞中保護細胞免受病毒致病性50%所需化合物的有效濃度;gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba一個gydF4y2Ba_17gydF4y2Ba:含有K103N和y181c突變的HIV-1突變株;gydF4y2Ba
^cgydF4y2BaCCgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba:使正常未感染的C8166細胞活力降低50%的化合物的細胞毒性濃度;gydF4y2Ba
^dgydF4y2BaSI:選擇性指數:比CCgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba/電子商務gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba(第三hiv - 1gydF4y2Ba_BgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

表8:gydF4y2Ba二芳基醚衍生物gydF4y2Ba16個模擬gydF4y2Ba以及他們的抗艾滋病毒活動gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}用標準SPA法對化合物進行評價。值是至少兩個決定的幾何平均值;gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba中投公司gydF4y2Ba_95gydF4y2Ba(細胞培養抑製濃度)定義為在含有10%胎牛血清或50% NHS的RPMI 1640培養基中維持的MT-4人t淋巴細胞中，95% >抑製病毒傳播的濃度。值是至少兩個決定的幾何平均值。沒有觀察到任何化合物的細胞毒性，直到試驗的上限(8.3 μ M);gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba檢測不到。gydF4y2Ba

受活性二芳醚HIV抑製劑的啟發，Gu等人[29]設計了一係列萘苯醚類似物(gydF4y2BaNPEs, 17 -ⅰ,gydF4y2Ba表9)，其中引入了體積較大的萘環來取代苯環(A環)。對其在C8166細胞中抗HIV-1活性的評價表明，大多數化合物都能適度抑製HIV-1病毒的複製。特別是化合物gydF4y2Ba17 fgydF4y2Ba顯示出對帶有EC的野生型HIV-1病毒的最高活性gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba值為4.60 nM，對雙突變株hiv - 1a具有中等活性gydF4y2Ba_17gydF4y2Ba(K103N+Y181C)和HIV-2株ROD，伴ECgydF4y2Ba_50gydF4y2Baμ M分別為0.82和4.40。不幸的是，與GW678248相比，這種結構的改變導致抗艾滋病毒活性下降了約5倍。gydF4y2Ba

2011年，Ma et al.[26]合成了一類n -苯基芳基甲酰胺衍生物(gydF4y2BaPAFAs, 18 -ⅰ,gydF4y2Ba表10)，考慮到A環和B環之間的柔性酰胺連接子不僅可能提高抑製劑對RT的適應性，還可能促進與關鍵突變氨基酸Y188或Y181的h鍵結合。在這些抑製劑中，超過一半具有抗野生型HIV-1 ECgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba取值範圍為0.3 nM ~ 5.1 nM，選擇性指數取值範圍為10616 ~ 271000。特別是化合物gydF4y2Ba18 cgydF4y2Ba(ECgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba=0.30 nM, SI=184578)，gydF4y2Ba18 fgydF4y2Ba(ECgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba=0.37 nM, SI=212819)，gydF4y2Ba18 ggydF4y2Ba(ECgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba=0.32 nM, SI=260617)和gydF4y2Ba18 hgydF4y2Ba(ECgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba=0.27 nM, SI=271000)對該類型病毒的活性最高，與GW678248一樣強。此外，四種化合物對雙突變株A也有抑製作用gydF4y2Ba_17gydF4y2Ba(K103N+Y181C)與ECgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba分別為0.29 μ M、0.14 μ M、0.10 μ M和0.27 μ M。有趣的是,化合物gydF4y2Ba18 g,gydF4y2Ba廣譜抗hiv抑製劑，也顯示出對HIV-2 ROD與EC的有效活性gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba4.37 μ M;gydF4y2Ba

c - r非典gydF4y2Ba

Wyatt等人在1995年首次探索了c環的初步sar。如表11所示，n -環己酰胺gydF4y2Ba19個gydF4y2Ba與苯取代的相比，失去了對幾種突變HIV病毒的總活性gydF4y2Ba19 bgydF4y2Ba．雖然2-甲基苄基酰胺衍生物gydF4y2Ba19攝氏度gydF4y2Ba不那麼活躍gydF4y2Ba19 bgydF4y2Ba在酶和細胞分析中，它明顯更代謝穩定。雙環酰胺gydF4y2Ba19 fgydF4y2Ba合成的受限版本gydF4y2Ba19攝氏度gydF4y2Ba被證明是一種有效的酶抑製劑，並在抗病毒試驗中表現出優異的活性，但代謝穩定性低於gydF4y2Ba19攝氏度gydF4y2Ba．此外,複合gydF4y2Ba19日egydF4y2Bac環上的(N,N-二乙基氨基)-丙氧基取代基存在顯著的代謝穩定性問題。這些結果表明，苯胺芳香環是其潛在抗hiv活性的關鍵，而c環的2-取代甲基增加了bp的代謝穩定性。gydF4y2Ba

Romines et al.[23]將苯環(c環)替換為吡啶環，合成了一係列吡啶取代BP衍生物(gydF4y2Ba20 ggydF4y2Ba)並評估其抗艾滋病毒活性(表12)。顯然，磺胺在吡啶環上的取代是很容易容忍的(gydF4y2Ba20 c ggydF4y2Ba,集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba< 10 nM)。吡啶氮在X的位置gydF4y2Ba^3.gydF4y2Ba位置(gydF4y2Ba20克gydF4y2Ba)對兩種野生型(ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba=18 nM)和K103N突變病毒(ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba=93 nM)，同時將吡啶氮安裝在XgydF4y2Ba^1gydF4y2Ba（gydF4y2Ba20 c, dgydF4y2Ba)或XgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba（gydF4y2Ba20 e, fgydF4y2Ba)的位置提供了對帶有IC的野生型和突變型病毒都具有極好的效力的類似物gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba取值範圍為1 ~ 10 nM。gydF4y2Ba

表9:gydF4y2Ba萘苯醚類似物gydF4y2Ba17 -ⅰgydF4y2Ba以及他們的抗艾滋病毒活動gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}電子商務gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba: C8166細胞中保護細胞免受病毒致病性50%所需化合物的有效濃度;gydF4y2Ba
^bgydF4y2BaA17:含有K103N和y181c突變的HIV-1突變株;gydF4y2Ba
^cgydF4y2BaCCgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba:使正常未感染的C8166細胞活力降低50%的化合物的細胞毒性濃度;gydF4y2Ba
^dgydF4y2BaSI:選擇性指數:比CCgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba/電子商務gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba(第三hiv - 1gydF4y2Ba_BgydF4y2Ba）gydF4y2Ba

表10:gydF4y2Ban -苯基甲酰胺衍生物gydF4y2Ba18 -ⅰgydF4y2Ba以及他們的抗艾滋病毒活動gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}電子商務gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba: C8166細胞中保護細胞免受病毒致病性50%所需化合物的有效濃度;gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba一個gydF4y2Ba_17gydF4y2Ba:含有K103N和Y181C突變的HIV-1突變株;gydF4y2Ba
^cgydF4y2BaCCgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba:使正常未感染的C8166細胞活力降低50%的化合物的細胞毒性濃度;gydF4y2Ba
^dgydF4y2BaSI:選擇性指數:比CC50/EC50 (HIV-1 IIIgydF4y2Ba_BgydF4y2Ba）gydF4y2Ba

表11:gydF4y2Bac環的SARs。gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2BaHIV-1的RT(µg/mL)，三磷酸AZT對照組=0.02±0.005µM;gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2BaHIV-1(株RF)感染的MT-4細胞(µg/mL)， AZT= 0.002-0.02µM;gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba未感染的MT-4細胞(mg/mL);gydF4y2Ba
^dgydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba感染細胞形成合胞體(c8166 -細胞µg/mL)， AZT= 0.002-0.02µM;gydF4y2Ba
^egydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba感染c8166細胞中p24抗原形成µg/mL L)， AZT=0.001 ~ 0.01µM;gydF4y2Ba
^fgydF4y2Ba複方製劑在小鼠血清製備中的穩定性gydF4y2Ba
^ggydF4y2Ba化合物在小鼠S9肝髒製劑中的穩定性研究gydF4y2Ba
^hgydF4y2Ba檢測不到。gydF4y2Ba

表12:gydF4y2Bac環上各種取代基的sar。gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba用HeLa MAGI法測定。野生型病毒(WT)為HxB2株。K103N、Y181C和V106A突變體與HxB2病毒主幹是等基因的;gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba檢測不到。gydF4y2Ba

2006年，一係列有效的HIV抑製劑問世gydF4y2Ba21 - 22日gydF4y2Ba以一個gydF4y2Ba帕拉gydF4y2Bac環上的-取代炔基或羧基有報道[31,32]。這些化合物均能在納摩爾濃度內抑製HIV野生型和單、雙突變株。阿基諾等人[33]進一步探索了SARs的gydF4y2Ba帕拉gydF4y2Ba在c環上取代基，得到三個手性二苯甲酮類似物gydF4y2Ba第23 - 25gydF4y2Ba．所有三種手性分子對野生型和一組突變HIV毒株表現出小於10納米的效力。令人興奮的是，它們對關鍵突變株K103、Y181和Y188的50%最大作用濃度甚至低於1 nM(圖3)。gydF4y2Ba

如表13所示，各種各樣gydF4y2Ba帕拉gydF4y2Ba用c環上的-取代基進一步研究了BPs[23]的sar。醚鍵轉化為仲胺或酰胺(gydF4y2Ba26中gydF4y2Ba)與未替代的類似物相比，這些變化幾乎沒有什麼好處gydF4y2Ba26一個gydF4y2Ba．然而,複合gydF4y2Ba26日egydF4y2Ba對野生型(ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba=5 nM)和K103N突變病毒(ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba= 9海裏)。改變末端胺與其他基團被證明是更一致的好處。磺胺(gydF4y2Ba26 fgydF4y2Ba)，尿素(gydF4y2Ba26克gydF4y2Ba)和乙醚(gydF4y2Ba26小時gydF4y2Ba)取代基在抗病毒試驗中均有利。最好的結果是當gydF4y2Ba帕拉gydF4y2Ba位置被磺胺取代(gydF4y2Ba26日我gydF4y2Ba)．這種類似物對野生型病毒和兩種與NNRTI耐藥相關的關鍵突變病毒(K103N和Y181C)都具有極好的效力gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba小於3 nM的濃度。磺胺取代的類似物(gydF4y2Ba26 j, kgydF4y2Ba)在抗病毒試驗中也很活躍，但藥效不如gydF4y2Ba26日我gydF4y2Ba．一般來說，代換gydF4y2Ba帕拉gydF4y2Ba職位是有利的。這些研究還表明，大多數化合物的效價沒有顯著差異(p<0.05)，即使在變化相當顯著的情況下(例如，26b vs 26i)。gydF4y2Ba

表13:gydF4y2Bac環C-4位的各種取代基的sargydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba使用HIV-1 III確定值gydF4y2Ba_BgydF4y2BaMT4細胞急性感染試驗中的野生型病毒;gydF4y2Ba^bgydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba使用HeLa MAGI檢測係統測定。野生型病毒為HxB2株，K103N和Y181C突變體為HxB2病毒主幹的等基因突變體;gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba檢測不到。gydF4y2Ba

表14:gydF4y2BaB環和c環之間連接器的sar。gydF4y2Ba
^{一個gydF4y2Ba}集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2BaHIV-1的RT(µg/mL)，三磷酸AZT對照組=0.02±0.005µM;gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2BaHIV-1(株RF)感染的MT-4細胞(µg/mL)， AZT=0.002 - 0.02µM;gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba未感染的MT-4細胞(mg/mL);d ICgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba感染細胞形成合胞體(c8166 -細胞µg/mL)， AZT= 0.002-0.02µM;gydF4y2Ba
^egydF4y2Ba集成電路gydF4y2Ba_50gydF4y2Ba與gydF4y2Ba感染細胞中p24抗原形成(c8166細胞µg/mL)， AZT=0.001 ~ 0.01µM;gydF4y2Ba
^ggydF4y2Ba檢測不到。gydF4y2Ba

圖3:gydF4y2Bac環C-4位不同取代基的強效二苯甲酮的結構。gydF4y2Ba

B環和c環之間連接器的sargydF4y2Ba

在連接器的情況下，隻執行了很少的修改。在1995年的原始論文中，Wyatt et al.[21]報道了酰胺連接子鏈長度的減少顯著喪失了抗hiv活性(表14)。因此，需要在修改這個鏈接器方麵做更多的工作，以進一步探索它的sar。gydF4y2Ba

總結gydF4y2Ba

NNRTIs作為成功的HIV/AIDS患者聯合治療的重要組成部分已得到廣泛認可。近年來，NNRTI的開發取得了巨大進展，特別是在提高其抗病毒效力方麵。此外，NNRTI臨床管道似乎也不像希望的那樣令人印象深刻。然而，NNRTIs治療失敗的主要原因，快速出現的臨床耐藥仍然是嚴重的問題。近十年來，在不懈努力下，二苯甲酮衍生物已從對野生型HIV病毒具有中等活性、對臨床相關突變體幾乎或無活性的先導，轉變為對野生型和關鍵突變病毒具有良好體外活性的非常有前途的係列。為了為生產更有效的二苯甲酮HIV抑製劑提供有價值的SAR信息，本文提供了bp的SAR，概述如下:(1)A-環和b環之間的羰基是維持該模板藥效學構象所必需的。(2) a環上的元取代需要一個極性的非質子位位小取代基，如氰基、甲基，該取代基會到達Y181和Y188側鏈附近的疏水區。(3) c環上與酰胺鄰位的甲基取代基使分子具有一定的代謝穩定性，而對取代基與親脂性的對位取代基是非常耐受性的。盡管有這些有價值的SAR信息，但仍有一些不清楚的SAR，例如，改變B環和c環之間的連接劑對活性的影響，用一個大的芳香環取代a環和B環的影響，等等。因此，廣泛優化這一有前途的模板，以產生更有效的抗艾滋病毒製劑是至關重要的。gydF4y2Ba

確認gydF4y2Ba

感謝國家自然科學基金(No. 81402788)和遼寧省自然科學基金博士啟動基金(No. 20141115)對本研究的資助。gydF4y2Ba

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引用:gydF4y2Ba葛穎，徐靜，宋錚，馬曦(2016)二苯甲酮衍生物:一種新型非核苷型HIV-1逆轉錄酶抑製劑支架。J HIV艾滋病2(2):http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5536.121gydF4y2Ba

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