摘要

目的:評價利拉魯肽治療6個月對抗逆轉錄病毒療法(ART)誘導的hiv相關脂肪營養不良綜合征(HALS)的影響，包括糖尿病(DM)、脂肪營養不良和血脂異常。

方法:我們進行了一項回顧性病例對照研究，分析了脂肪營養不良的hiv感染者和hiv未感染的肥胖患者(伴有或不伴有糖尿病)接受利拉魯肽治療6個月的醫療記錄。一組未感染艾滋病毒的肥胖受試者作為對照組。研究對象被分為4組:無糖尿病(HIV-DM)的脂肪營養不良型HIV感染者(N=30)，伴有糖尿病(HIV+DM)的脂肪營養不良型HIV感染者(N=32)，無糖尿病(肥胖-DM)的肥胖患者(N=32)，伴糖尿病(肥胖+DM)的肥胖患者(N=53)。在利拉魯肽治療6個月的時間裏，研究了體重、血壓(BP)、血糖和血脂的變化。

結果:除HIV-DM外，所有組的體重均顯著降低。在肥胖+糖尿病組，血糖狀況主要改善。利拉魯肽治療HIV-DM患者有降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇(TC/HDL-C)的趨勢。在HIV+DM受試者中，利拉魯肽有降低血壓、TC和非hdl - c的趨勢。在肥胖dm受試者中，利拉魯肽有降低TC/HDL、甘油三酯(TG)、logTG/HDL、非HDL- c和LDL-C的趨勢。在肥胖dm受試者中，空腹血糖(FBG)和TC顯著降低。在肥胖+DM受試者中，利拉魯肽治療傾向於降低血壓、非HDL-C、FBG和logTG/HDL-C。

結論:利拉魯肽治療hiv感染者6個月後體重減輕，僅在糖尿病患者中有統計學意義;它還改善了與HALS相關的幾種代謝異常。

關鍵字

GLP-1模擬;艾滋病毒;糖尿病;體重;代謝異常

縮寫

飛機觀測:載脂蛋白B;藝術:抗逆轉錄病毒治療;BMI:身體質量指數;英國石油(BP):血壓;糖尿病:糖尿病;空腹血糖:空腹血糖;GLP-1: Glucagon-like Peptide-1;糖化血紅蛋白:糖化血紅蛋白;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;HALS: hiv相關脂肪營養不良綜合征; HIV: Human Immunodeficiency Virus; IDC: Immunodeficiency Clinic; LDL-C: Low Density Lipoprotein Cholesterol; TC: Total Cholesterol; TG: Triglyceride.

簡介

廣泛使用抗逆轉錄病毒療法治療人體免疫缺陷病毒(HIV)感染延長了HIV感染患者的生存時間[1]。然而，ART的使用與hiv相關的脂肪營養不良綜合征(HALS)的發展相關，其特征是幾種代謝異常，包括脂肪營養不良(身體脂肪重新分配)，胰島素抵抗，糖尿病(DM)和血脂異常;這些都是心血管疾病發病率增加的主要危險因素[2,3]。對於大多數患者來說，這些身體成分的變化對他們的生活質量產生了不利的影響，導致了他們的自卑，並導致了藥物依從性較差[4]。此外，hals相關的代謝變化可能增加心血管疾病的風險[2,3]。藥物治療，如重組生長激素釋放因子類似物和二甲雙胍，對hiv感染受試者的身體組成影響不大，和/或有顯著的代謝副作用[5,6]。

利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)激動劑，與小腸下部分泌的肽激素具有97%的同源性，刺激葡萄糖依賴性內源性胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，通過增加飽腹感促進減肥[7,8]。它最初是為治療糖尿病而開發的，除了具有降低血糖的特性外，它還能促進體重減輕，減少皮下脂肪，降低收縮壓(sBP)，並改善糖尿病患者和非糖尿病患者的心血管風險狀況[9-12]。在一個hiv相關2型糖尿病患者的病例報告中，利拉魯肽使用改善的血糖控製和脂肪營養不良[13]。在這項回顧性病例對照研究中，我們評估了利拉魯肽治療6個月對伴有或不伴有糖尿病的脂肪營養不良型hiv感染患者代謝異常和體重的影響。

方法

這項回顧性病例對照研究是在加拿大溫哥華聖保羅醫院免疫缺陷診所(IDC)- HIV代謝診所就診的脂肪營養不良的HIV感染受試者中進行的。從加拿大溫哥華聖保羅醫院健康心髒預防診所招募的一組hiv陰性肥胖受試者作為對照組。肥胖定義為體重指數(BMI≥30 kg/m)²)．我們對2010年1月至2013年12月期間服用利拉魯肽的所有患者的人口統計學、臨床和實驗室數據進行了圖表回顧。將患者分為4組:無糖尿病(HIV-DM)的脂肪營養不良型HIV感染組、伴有糖尿病(HIV+DM)的脂肪營養不良型HIV感染組、32例非糖尿病肥胖組(obeseDM)和53例糖尿病肥胖組(肥胖+DM)。所有患者最初都是皮下注射利拉魯肽，每日一次，劑量0.6 mg，持續一周。然後將劑量增加到每日1次1.2 mg，並維持6個月。主要結局指標是研究結束時體重的變化。次要終點為利拉魯肽治療6個月後空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、載脂蛋白B (ApoB)、非HDL-C、log(TG/HDL-C)、TC/HDL-C和sBP的變化。該方案和知情同意得到了機構倫理委員會的批準。

統計分析

數據以均數±標準差(M±SD)表示，檢驗變量分布正態性後，采用無配對t檢驗或Mann-Whitney檢驗來確定hiv感染者與未感染者患者特征的差異。采用Bonferroni校正以避免多重比較誤差，認為p值小於0.001具有統計學意義。所有統計計算均采用SPSS軟件包進行。

結果

患者人口統計和基線特征

研究人群的基線特征見表1和表2。在基線時，與HIV-DM患者相比，HIV+DM患者的FBG、HgA1c和log (TG/HDL-C)顯著升高。與HIV-DM組相比，HIV+DM組TG傾向於升高，LDL-C傾向於降低。

在hiv陰性肥胖患者中，糖尿病患者比非糖尿病患者年齡大，空腹血糖和糖化血紅蛋白明顯高於非糖尿病患者。與肥胖-糖尿病組相比，肥胖+糖尿病組LDL-C明顯較低。此外，肥胖+糖尿病組的TC和HDL-C水平均低於肥胖+糖尿病組。

總體而言，與無糖尿病的受試者相比，HIV感染和HIV未感染糖尿病的受試者更有可能接受二甲雙胍治療。肥胖+糖尿病的受試者比HIV+糖尿病的受試者更有可能接受糖尿病的聯合治療(64%比26%)。與非糖尿病患者相比，攜帶和不攜帶HIV的糖尿病患者服用降脂藥物的比例更高。

除一名糖尿病患者和一名非糖尿病患者外，所有艾滋病毒感染者都接受了抗逆轉錄病毒治療。所有接受ART治療的患者都檢測不到HIV-RNA(<40拷貝/毫升)(表3)。與糖尿病患者相比，HIV-DM患者更可能接受含有HAART的蛋白酶抑製劑(96% vs. 68%)。有DM和沒有DM的HIV(+)受試者CD4計數無顯著差異。

利拉魯肽對體重和代謝參數的影響

表4顯示了用1.2 mg利拉魯肽治療6個月對體重、收縮壓、血糖控製和血脂的影響。利拉魯肽治療可顯著減輕患有和不患有糖尿病的肥胖受試者以及HIV+糖尿病受試者的體重。此外，HIV-DM受試者的體重也有下降的趨勢。該治療僅在攜帶和不攜帶HIV的糖尿病患者中顯示降低收縮壓的趨勢。對任何組的舒張壓(dBP)均無影響。

利拉魯肽治療僅在無HIV患者中顯示出改善血糖控製的趨勢。利拉魯肽治療HIV-DM患者有降低LDL-C和TC/HDL-C的趨勢。利拉魯肽對HIV+DM有降低TC和非hdl - c的趨勢。在肥胖- dm組中，利拉魯肽在顯著降低TC的同時，LDL-C、non-HDL-C、TG、TC/HDL-C、Log (TG/HDL-C)有下降趨勢。利拉魯肽治療肥胖+糖尿病的受試者往往降低非HDL-C和log (TG/HDL-C)。

hiv感染者與hiv感染者的比較

當所有hiv感染的受試者與未感染的對照組進行比較時，利拉魯肽僅在對照組有降低HgA1c和FBG的趨勢。然而，艾滋病毒感染者和對照組之間的體重、血脂狀況或血壓沒有其他差異(數據未顯示)。

	HIV-DM	HIV +DM	Obese-DM	肥胖+ DM
男性/女性	28/2	29/3	21-Nov	30/23
年齡(年)	54 (5.8)	56 (8.2)	49 (11.6)	58 (9.2)
身體體重(公斤)	100.3 (20.7)	97.6 (12.1)	106.5 (27.1)	102.6 (20.2)
sBP(毫米汞柱)	125.0 (16.0)	126.2 (13.6)	126.7 (14.7)	128 (14.7)
菲律賓(毫米汞柱)	78.8 (10.4)	75.6 (8.6)	79.4 (10.9)	75.1 (8.9)
吸煙
不吸煙的人	11 (36%)	14 (43%)	17 (53%)	29 (54%)
煙民	12 (40%)	12 (37%)	12 (37%)	16 (30%)
當前吸煙者	7 (23%)	6 (18%)	2 (6%)	6 (11%)
鍛煉
久坐不動的	10 (33%)	10 (31%)	10 (31%)	24 (45%)
1-3X每周	12 (40%)	12 (37%)	10 (31%)	19 (35%)
每周≥4次	8 (26%)	10 (31%)	12 (37%)	10 (18%)
Prestudy抗糖尿病的治療
單藥治療
二甲雙胍	9 (30%)	21 (65%)	7 (21%)	29 (54%)
磺酰脲類	0 (0%)	7 (21%)	0 (0%)	16 (30%)
Thiazolodinedions	0 (0%)	2 (6%)	0 (0%)	8 (15%)
胰島素	0 (0%)	5 (15%)	0 (0%)	9 (16%)
DPP-4	0 (0%)	3 (9%)	0 (0%)	13 (24%)
聯合治療	0 (0%)	18 (26%)	0 (0%)	34 (64%)
Prestudy抗高血壓治療	11 (36%)	19 (59%)	14 (43%)	40 (75%)
預研究降脂藥物
單藥治療
他汀類藥物	10 (33%)	22 (68%)	15 (46%)	35 (66%)
Fibrate	1 (3%)	5 (15%)	1 (3%)	10 (18%)
Ezetrol	1 (3%)	5 (15%)	3 (9%)	11 (20%)
聯合治療	1 (3%)	9 (28%)	2 (6%)	11 (20%)
其他人	9 (3%)	10 (31%)	8 (25%)	17 (32%)

表1:研究人群的基線特征

除非另有說明，數據為平均值(SD)或n。別人;包括抗精神病藥物，甲狀腺藥物

	HIV-DM	HIV +DM	Obese-DM	肥胖+ DM
光纖光柵(更易/ L)	5.8 (1.2)	7.8 (2.5) *	5.7 (0.8)	9.0 (2.8) *
	N = 25	N = 30	N = 32	N = 49
HgA1c	5.7 (0.5)	7.2 (1.2) *	6.1 (0.5)	7.7 (1.2) *
	N = 14	N = 25	N = 15	N = 50
TC(更易/ L)	4.6 (1.3)	4.6 (1.2)	5.2 (1.1)	4.6美元(1.16)
	N = 29	N = 32	N = 32	N = 53
高密度脂蛋白膽固醇(更易/ L)	1.2 (0.5)	1.0 (0.3)	1.2 (0.4)	1.05美元(0.27)
	N = 29	N = 32	N = 32	N = 53
Non-HDL-C(更易/ L)	3.3 (1.5)	3.6 (1.3)	4.0 (1.0)	3.56 (1.15)
	N = 28	N = 32	N = 32	N = 53
低密度(更易/ L)	2.6 (0.9)	2.1美元(0.8)	3.0 (1.0)	2.34 (1.1) *
	N = 25	N = 23	N = 26	N = 44
TG(更易/ L)	2.4 (1.9)	4.7美元(5.5)	2.6 (2.0)	3.3 (2.8)
	N = 26	N = 30	N = 32	N = 53
TC / hdl - c	4.3 (1.1)	5.3 (3.2)	4.5 (1.5)	4.4 (1.3)
	N = 29	N = 32	N = 32	N = 53
13日(B)(克/升)	1.0 (0.3)	0.8 (0.2)	1.0 (0.2)	0.89 (0.16)
	N = 8	N = 11	N = 11	N = 11
日誌(TG / hdl - c)	0.2 (0.3)	0.5 (0.4) *	0.2 (0.4)	0.41 (0.34)
	N = 26	N = 30	N = 32	N = 52

表2:基線血脂水平

數據為均值(SD)。$p與同類產品相比<0.05;*p<0.001

	HIV-DM	HIV + DM
CD4淋巴細胞計數(細胞/毫米3.）	610.4 (268.5)	591.9 (246.7)
	N = 24	N = 21
病毒負載	46.7 (8.3)	40.8 (3.9)
	N = 23	N = 21
Prestudy藝術治療
π	29 (96%)	22 (68%)
Raltagravir	9 (30%)	10 (31%)
NRTI	27 (90%)	24 (75%)
NNRTI	9 (30%)	13 (40%)
沒有一個	1 (3%)	1 (3%)

表3:ART的基線特征

數據為均值(SD)或n(%)。

	HIV-DM	HIV +DM	Obese-DM	肥胖+ DM
重量損失(公斤)
N	30.	32	31	51
意思是改變(SD)	-2.4 (12.5)	-4.4 (6.0)	-7.3 (10.5)	-4.0 (5.3)
95%可信區間	2.3到7.1	2.2到6.6	3.4到11.1	2.4到5.4
p值	0.3	p < 0.001	p < 0.001	p < 0.001
sBP(毫米汞柱)
N	23	27	14	24
意思是改變(SD)	-2.2 (15.6)	-5.6 (13.8)	7 (13.2)	-8.8 (17.6)
95%可信區間	-4.5到8.9	0.2到11.1	-0.6到14.6	1.3到16.2
p值	0．5	p < 0.05	0.7	p < 0.05
菲律賓(毫米汞柱)
N	23	27	14	24
意思是改變(SD)	-3.09 (10.3)	-0.5 (8.3)	-0.4 (12.6)	-1.2 (0.9)
95%可信區間	-1.4到7.5	-2.7到3.8	-7.1到8.0	-2.7到5.1
p值	0.17	0.7	0.9	0.53
光纖光柵(更易/ L)
N	22	25	31	48
意思是改變(SD)	-0.3 (0.9)	-0.03 (2.48)	-0.5 (0.5)	-1.1 (2.9)
95%可信區間	-0.1到0.6	1到1.06	0.2到0.6	0.3 1.2.0
p值	0.17	0.95	p < 0.001	p < 0.05
HgA1c
N	6	22	15	47
意思是改變(SD)	-0.05 (0.3)	-0.1 (0.6)	-0.3 (0.4)	-0.5 (0.9)
95%可信區間	-0.2到0.3	-0.2到0.4	0.1到0.6	0.2到0.8
p值	0.7	0.45	0.004	p < 0.001
TC(更易/ L)
N	29	31	31	51
意思是改變(SD)	-0.04 (1.06)	-0.3 (0.9)	-0.5 (0.7)	-0.6 (2.5)
95%可信區間	-0.3到0.4	0.00到0.7	0.3到0.8	-0.14到1.3
p值	0.8	p < 0.05	p < 0.001	0.11
低密度(更易/ L)
N	19	19	26	42
意思是改變(SD)	-0.2 (0.4)	-0.09 (0.6)	-0.2 (0.5)	-0.1 (0.6)
95%可信區間	0.03到0.4	-0.2到0.4	0.02到0.5	-0.09到0.3
p值	p < 0.05	0.54	p < 0.05	0.33
高密度脂蛋白膽固醇(更易/ L)
N	27	31	31	51
意思是改變(SD)	0.05 (0.6)	0.1 (0.3)	0.04 (0.1)	0.02 (0.2)
95%可信區間	-0.3到0.2	-0.2到0.03	-0.01到0.08	-0.07到0.03
p值	0.7	0．1	0．1	0.4
non-HDL-C(更易/ L)
N	27	31	32	51
意思是改變(SD)	-0.3 (1.0)	-0.6 (1.3)	-0.6 (1.2)	-0.32 (1.1)
95%可信區間	-0.1到0.7	0.1到1.1	0.2到1.1	0.02到0.6
p值	0.2	p < 0.05	p < 0.05	p < 0.05
TG(更易/ L)
N	24	27	31	51
意思是改變(SD)	-0.3 (1.5)	-1.3 (4.1)	-0.7 (1.1)	-0.6 (2.4)
95%可信區間	-0.3到0.9	-0.3到2.9	0.3到1.1	-0.1到1.2
p值	0.3	0.12	p < 0.05	0.9
TC / hdl - c
N	19	20.	28	43
意思是改變(SD)	-0.3 (0.6)	-0.7 (2.4)	-0.4 (0.7)	-0.3 (1.4)
95%可信區間	0.00到0.6	-0.4到1.9	0.1到0.6	-0.1到0.7
p值	p < 0.05	0.19	p < 0.05	0.17
日誌(TG / hdl - c)
N	23	27	30.	51
意思是改變(SD)	-0.08 (0.2)	-0.1 (0.3)	-0.09 (0.2)	-0.1 (0.2)
95%可信區間	-0.01到0.2	0.00到0.3	0.02到0.1	0.01到0.1
p值	0.06	0.06	p < 0.05	p < 0.05

表4:隻有p<0.001的值是顯著的(見統計分析)。

討論

HALS常見於hiv感染患者[2,3]。hiv感染者體脂肪再分配的變化包括區域性脂肪肥大和脂肪萎縮[2,3]。代謝變化包括胰島素抵抗、糖尿病、以LDL-C和TG升高和HDL-降低為特征的血脂異常，可能是體脂再分配變化的結果[2,3]。在這項回顧性病例對照研究中，我們發現，對患有糖尿病和未患糖尿病的脂肪營養不良型hiv感染患者，用1.2 mg利拉魯肽治療6個月可使體重減輕，僅在糖尿病患者中顯著;它還改善了一些代謝參數。據我們所知，這是第一份顯示利拉魯肽對患有和不患有糖尿病的hiv感染者的代謝參數和體重變化的影響的報告。

本研究的一個主要發現是利拉魯肽對脂肪營養不良的hiv感染者體重的影響。利拉魯肽治療HIV+DM 6個月後，患者平均體重顯著減輕4.4公斤(表4)。在HIV- DM組中，體重也有適度但不顯著的減輕(平均減輕2.4公斤)。這種差異可能是由許多因素造成的，如抗逆轉錄病毒治療的類型(96%的HIV-DM患者接受了含有抗逆轉錄病毒的蛋白酶抑製劑，而HIV+DM患者接受了68%的抗逆轉錄病毒治療)，艾滋病病毒的持續時間，或使用其他藥物。在我們的研究中，65%的HIV+DM患者和30%的HIV-DM患者服用二甲雙胍。已知二甲雙胍可使糖尿病患者和非糖尿病患者體重減輕。二甲雙胍與利拉魯肽合用可能有額外的好處，正如先前在非hiv感染的[7]型糖尿病患者中所顯示的那樣。

利拉魯肽治療肥胖+DM受試者的體重顯著下降(平均減少4.0 kg)，與其他研究一致[14]。在肥胖- dm組中，它還導致體重顯著下降(平均減少7.3公斤)。這一發現高於文獻[10]的報道。這種差異可能是由於不同的生活方式、二甲雙胍和其他降糖藥的使用(21%的受試者服用二甲雙胍)、利拉魯肽的持續時間或劑量、研究設計或其他因素所致。有趣的是，如表1和表4所示，盡管54%的肥胖+DM受試者和21%的肥胖-DM受試者服用二甲雙胍，利拉魯肽的減肥效果似乎在肥胖-DM組比肥胖+DM組更明顯。原因可能與生活方式的改變、肥胖+DM組同時使用其他抗血糖藥物等其他因素有關，也可能與其他未知因素有關。

如表1所示，HIV+ DM患者使用二甲雙胍的比例比HIV-DM患者多35%。然而，二甲雙胍在非HIV對照組中也有33%的差異，利拉魯肽的減肥效果似乎在兩個非HIV對照組中都比在HIV組中更明顯。我們推測，HIV和非HIV受試者的這種差異可能是由於HIV感染本身、ART類型、使用其他藥物或其他未知因素。

利拉魯肽已被證明可以改善糖尿病患者的血糖控製，這與我們的研究結果一致[9,12-16]。在我們的研究中，肥胖+DM受試者的HgA1c有0.5%的統計學意義降低。有趣的是，利拉魯肽治療HIV+DM並沒有改善他們的血糖控製，可能是由於其他藥物的影響，如ART, HIV感染，更高的胰島素抵抗，或較低的其他降糖藥的同時使用(26%的HIV+DM受試者使用聯合降糖藥，而64%的肥胖DM受試者使用聯合降糖藥)。此外，由於我們的研究是回顧性的，我們沒有對所有受試者進行HbA1c測量。

在本研究中，利拉魯肽治療在兩組糖尿病患者中均有降低收縮壓的趨勢。利拉魯肽對血壓的影響與一些研究顯示的改善[12-17]和另一些研究顯示的無效果[8]不一致。我們可以推測，收脈壓降低可能(至少部分)與體重減輕有關，因為HIV感染和非感染的糖尿病患者減輕了更多的體重。

除了對體重的有益作用，利拉魯肽似乎顯著降低某些脂質參數，如TC、LDL-C和TG[18]。在目前的研究中，我們發現在肥胖+DM受試者中，利拉魯肽治療傾向於降低非HDL-C和log (TG/HDL-C)。它還對肥胖dm受試者的脂質配置有有益的影響，TC顯著降低，有降低LDL-C、非HDL-C、TG、TC/ HDL-C和log (TG/HDL-C)的趨勢。我們的研究和其他研究之間的差異可能是由於利拉魯肽的劑量和治療時間，同時使用其他降脂藥物，或生活方式的改變。在HIV感染患者中，HIV+DM組的TC、非HDL-C和HIV-DM組的LDL-C、TC/HDL-C等血脂參數有改善趨勢。某些脂質參數下降，可能是由於數據缺失。我們在hiv感染的受試者中沒有看到像在非hiv受試者中觀察到的那樣對血脂參數有很大的有益影響，其原因可能是ART的同時使用、生活方式的改變、他汀類藥物的類型和劑量、所有患者中缺乏血脂參數的測量，或其他不確定的因素。總的來說，在目前的研究中觀察到利拉魯肽對血脂參數的改善可能對心血管風險狀況有有益的影響。

目前的研究有一些局限性，主要是由於其回顧性和非隨機的性質。並不是所有患者都有完整的血液工作數據。此外，患者同時接受了可能影響測量結果的藥物治療。然而，所有研究參與者都處於穩定的藥物治療方案中，在研究期間ART或其他藥物治療沒有發生變化。

總之，利拉魯肽治療艾滋病毒感染的受試者，有或沒有糖尿病導致體重減輕，並改善了一些代謝參數。利拉魯肽對這些受試者的這些有益作用可能改善HALS，通過這樣做，它可能改善心血管風險狀況。

參考文獻

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Saeedi R, Dabirvaziri P, Nashta NF,Yousefi M, Guillemi S，等。(2015)胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽對伴或不伴2型糖尿病的hiv感染者代謝異常和體重的影響。J HIV艾滋病1(2):http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5536.107

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出版的曆史:

收到日期:2015年6月26日

接受日期:2015年8月19日

發表日期:2015年8月25日