HIV和艾滋病- science Forschen

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研究文章
吉爾吉斯斯坦HIV-1基因變異:CRF02_AG和A1亞型重組體的傳播

維塔Laga1Ilya Lapovok1埃琳娜Kazennova1Aikul Ismailova2Nurgul Beisheeva2戒Asybalieva2Nataliya Glushchenko1瑪麗娜Bobkova1 *

1Ivanovsky病毒學研究所，莫斯科，俄羅斯
 2吉爾吉斯斯坦共和國艾滋病中心，衛生部，比什凱克，吉爾吉斯斯坦

*通訊作者:瑪麗娜·博科娃，嗜t淋巴病毒實驗室，伊萬諾夫斯基病毒學研究所，俄羅斯莫斯科，123098，加瑪列亞16，電話:+7 (499)190 30 63;傳真:+7 (499)190 30 63;電子郵件:mrbobkova@mail.ru


摘要

為了評估HIV-1的變異和耐藥性，2009年至2010年在中亞吉爾吉斯斯坦開展了一項涉及57 naïve名患者的橫斷麵研究。患者以男性(77.2%)居多，以注射吸毒者(97.7%)居多。為了分析HIV-1的遺傳變異，在PR-RT和gag基因組區域進行了DNA測序。

這項研究確定了吉爾吉斯斯坦複雜的HIV-1分子流行病學模式，包括目前流行的和獨特的重組形式的多種亞型的共循環。CRF02_AG為主要遺傳形式(45.6%;26/57)，第二大流行的HIV-1基因變異是A1亞型(IDU-A) (40.4%;23/57)。係統發育分析結果表明，吉爾吉斯斯坦、俄羅斯和烏克蘭的艾滋病毒流行與其他中亞FSU國家之間存在聯係。同時分析pol和gag區域，可以鑒定出7種獨特的重組形式(12.3%)，由兩種主要變體(CRF02_AG/A1)組成，每一種都具有特定的PR-RT結構。耐藥突變分析發現NRTI突變M184I、K65R和NNRTI突變Y181C、K103N、G190S共4個序列;PR區未檢測到突變。

本研究的代表性在收集規模和不同人群的不完全代表性方麵都受到了限製。為了更好地了解吉爾吉斯斯坦和中亞地區HIV-1基因變異的演變和耐藥性，需要進行進一步的研究。

關鍵字

hiv - 1;亞型;重組;可變性;吉爾吉斯斯坦

簡介

吉爾吉斯斯坦與哈薩克斯坦、塔吉克斯坦、土庫曼斯坦和烏茲別克斯坦(圖1)組成了前蘇聯(FSU)的中亞國家，這些國家是艾滋病毒流行病增長率最高的國家[1,2]。盡管艾滋病病毒在普通人群中的總體流行率仍然很低(哈薩克斯坦、塔吉克斯坦和吉爾吉斯斯坦分別為117.9 / 10萬人、86.8 / 10萬人和77.9 / 10萬人)，但這些數據的可靠性可能不夠;事實上，根據專家的說法，這個數字可能要高出好幾倍[3,4]。2011年中亞地區新診斷出感染艾滋病毒的人數是2000年的14倍。因此，如果沒有有效的規劃，預計艾滋病毒將在整個地區迅速傳播，特別是在吉爾吉斯斯坦。

吉爾吉斯斯坦共和國是一個低收入、多山、以農業為主的國家，其530萬人口中有64%以上居住在農村地區。吸毒是本區域的一項曆史傳統，以人均使用鴉片和罌粟茶的形式存在，但在過去二十年中，已觀察到吸毒者的吸毒模式發生了重大轉變，海洛因注射明顯增加，從而有獲得艾滋病毒的重大風險[5]。人們有理由相信，注射毒品使用量如此顯著的增長與1991年蘇聯解體相吻合[6-8]，同時也與貧困的增加相吻合，一方麵與吉爾吉斯斯坦位於阿富汗和俄羅斯之間的地理位置有關。如圖1所示，該國位於阿富汗境外主要海洛因販運路線之一的旁邊，包括俄羅斯，俄羅斯是阿富汗海洛因的最大市場[9]。可以預見的後果之一是艾滋病毒感染人數的增加。在2000年至2010年期間，吉爾吉斯共和國的艾滋病毒感染流行率增加了55倍(從每10萬人口1.1增至60.7)。

到這一時期開始時，在大多數FSU國家已經出現大規模的艾滋病毒感染流行。注射毒品使用者(IDUs)中的流行始於20世紀90年代中期的烏克蘭，是由兩次單一的引種事件引起的，涉及A1基因變異(可能源自西非(IDU-A))和B亞型變異(IDU-B)，其起源尚不清楚[11,12]。

圖1:吉爾吉斯斯坦及其中亞鄰國的地圖。虛線顯示了一些常見的毒品販運路線。

在烏克蘭爆發HIV-1後不久，IDU-A進入俄羅斯中部地區，並很快廣泛分布在俄羅斯的所有歐洲和西伯利亞地區(高達95%)[13]，以及哈薩克斯坦[14]、烏茲別克斯坦[15]、摩爾多瓦[16]、白俄羅斯[17]和波羅的海國家[18,19]。此外，在20世紀90年代末，重組形式的CRF03_AB (gagA/envB)導致加裏寧格勒(俄羅斯西部飛地)大規模爆發艾滋病毒;它的gagA片段來源於IDU-A變體，但envB片段的起源尚不清楚。CRF03_AB目前在俄羅斯隨處可見，頻率約為1%[20]。

最後，1999-2000年在烏茲別克斯坦發現了HIV-1重組CRF02_AG[15]，然後在哈薩克斯坦[21]發現了它，在那裏2009年約50%的新HIV感染病例[22]。由CRF02_AG和IDU-A組成的新的HIV-1重組體(CRF63_02A1)於2012年注冊。現在它廣泛分布在西伯利亞，並經常在俄羅斯其他地區發現[23,24]。

因此，吉爾吉斯斯坦的疫情是在鄰國出現各種艾滋病毒變種的背景下開始的。

在許多方麵，吉爾吉斯斯坦的艾滋病毒流行是被掩蓋的，因為恥辱和檢測和谘詢水平低。2013年官方數據為5115例艾滋病毒感染病例[25];根據聯合國艾滋病規劃署2012年的估計，吉爾吉斯斯坦的艾滋病毒感染者人數為8700人(6000 - 13000人)。

與FSU區域其他國家一樣，這一流行病主要是由注射吸毒引起的(在整個流行病期間占65.4%)[10]。然而，關於吉爾吉斯斯坦注射吸毒者中艾滋病毒流行率的數據僅限於唯一的哨點監測研究。研究表明，與2007年相比，注射吸毒者中的艾滋病毒感染率增加了兩倍(分別從7.7%增加到14.6%)，在中亞國家中感染率最高。

艾滋病毒感染注射吸毒者的性伴侶構成了新發現的艾滋病毒病例的一大群體[27]。此外，2007年奧什地區一家兒童醫院爆發的艾滋病毒疫情是由醫院獲得性感染引起的，這大大促進了官方記錄的艾滋病毒病例的增長[28]。

除了注射吸毒者比例不斷增加外，還可以跟蹤其他趨勢，例如婦女感染艾滋病毒病例數量的趨勢。自2001年以來，婦女在艾滋病毒感染者中的比例增加了兩倍，從9.5%上升到30.7%。這些婦女中很大一部分很可能本身就是注射吸毒者，或者是受感染注射吸毒者的性伴侶。另一個特點是自1991年蘇聯解體以來移民的擴大。根據多項醫學和社會學調查[5,10,29-31]，大多數人遷移到俄羅斯和其他邊境國家從事季節性或其他短期工作，然後返回吉爾吉斯斯坦。有理由認為，這種勞工移徙與吉爾吉斯斯坦的艾滋病毒流行有關。

吉爾吉斯斯坦的HAART項目始於2005年，但覆蓋率仍然很低(2011年約為23%)[20,26,32]。該國缺乏用於抗逆轉錄病毒療法患者的病毒載量和免疫狀況監測的實驗室設備和診斷檢測。由於耐藥性(DR)分析尚未在實驗室實踐中實施，目前還沒有關於DR的監測數據。截至2014年，吉爾吉斯斯坦尚未開展艾滋病毒亞型流行情況的研究。在這篇論文中，我們介紹了在2009-2010年期間進行的吉爾吉斯斯坦和俄羅斯聯合研究的結果。

方法
抽樣

從2009年4月至2010年9月在吉爾吉斯共和國艾滋病中心工作的生活在奧什、崔地區和比什凱克的57名艾滋病毒陽性患者中收集了血液樣本和問卷數據。對定期監測調查的患者進行抽樣，無任何偏好。

實驗室分析

分離外周血單個核血細胞(pmcs)，冷凍並保存在當地實驗室-70℃°直到使用冷鏈配送服務運送到分析實驗室。在獲得俄羅斯政府倫理審查委員會(FWA00000621)批準後，每位參與者都提供了知情同意。在收集樣本之前，沒有患者接受抗逆轉錄病毒治療，也沒有關於病毒載量的數據。

從樣本PBMCs中提取的前病毒DNA使用內部引物[30]進行分析;結果，從PR(蛋白酶，2253-2550個核苷酸，以HXB2株為參考)和RT(逆轉錄酶，2551-2922個核苷酸)基因序列波爾地區和嘔吐獲得1620-2040個核苷酸的基因序列。

係統發育和耐藥突變分析

從PR和RT單個引物的序列使用BioEdit，版本7.0.5.3 (www.mbio.ncsu.edu/bioedit/bioedit.html)組裝。使用MEGA 5.0 (http://www.megasoftware.net)[33]對PR-RT序列進行比對，分析同義替換和非同義替換比。使用PhyML工具(http://www.hiv.lanl.gov)和係統發育的最大似然法、分枝支持的自舉法(1000次重複)和GTR+ γ核苷酸替代模型構建係統發育樹。係統發育樹的優化使用FigTree v.1.3.1和MEGA 5.05進行。

使用在線程序COMET HIV-1/2和HCV v.0.2 (http://comet)進行基因分型和耐藥突變分析。retrovirology.lu/)[34]和HIVdb程序v.7.0 (http://sierra2.stanford。分別edu/sierra/servlet/JSierra)。重組HIV-1序列分析使用重組基因鑒定程序(RIP) (http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/RIP/RIP.html)[35]進行。

結果
病人的特點

所研究患者的主要人口學和流行病學特征見表1。可能的感染途徑是在流行病學調查過程中確定的，其中包括關於靜脈吸毒、性行為和其他可能導致艾滋病毒感染的事件的問題。患者以男性(77.2%)居多，以IDUs(97.7%)居多。大多數婦女(69.2%)可能是通過異性接觸感染的。患者平均年齡為33.7歲;自診斷艾滋病毒以來的平均時間為兩年(範圍為1-8年)。

表1:HIV-1亞型的患者特征

作為參考，2010年吉爾吉斯斯坦艾滋病毒感染者總數估計為4200億人，其中大部分為男性(約75%)。注射吸毒占累計艾滋病毒病例的50-70%[8]。在吉爾吉斯斯坦，由於被定罪，男同性戀者(MSM)的流行率被係統性地低估了[8,36];2013年報告為1.1%[36]。

亞型分布

我們評估了HIV-1亞型分布的初步數據，使用COMET工具進行基因分型。結果顯示，所有PRRT序列均可分為兩組，分別對應HIV- 1亞型A1和CRF02_AG，其中一組為CRF03_AB。為了進行更深入的分析，我們構建了一個係統發育樹，其中包括FSU艾滋病毒感染流行的典型參考毒株(IDU-A, IDU-B, CRF03_AB, CRF63_02A1[20](圖2)。對PR-RT序列的係統發育分析顯示，A1亞型毒株與來自俄羅斯、烏克蘭、哈薩克斯坦和烏茲別克斯坦的IDU-A變體形成了一個大簇。CRF02_AG的大多數變異株彼此之間很接近，並且與烏茲別克斯坦和哈薩克斯坦前幾年發現的參考株很接近[23,37]。

重組基因組分析

盡管如此，仍有少數樣本KG17、KG19、KG023、KG033、KG50、KG61、KG67、KG87和KG99似乎是兩組主要序列的異常值。這表明這些樣本的基因組可能存在重組結構。為了仔細觀察形成新的重組體的可能性，使用RIP工具進行了額外的分析。根據這些檢查，兩個樣品KG023和KG033屬於“純”CRF02_AG組，另有7個樣品由CRF02_AG和IDU-A變體(02_AG/A1)組成，在PR-RT區各自具有獨特的重組基因組結構(圖3)。細化的分型結果見表1。

為了更好地理解重組體的結構，我們對36個樣本的gag基因組區進行了RIP分析，包括所有PR-RT 02_AG/A1變異以及“純”A1和CRF02_AG樣本作為對照。根據RIP分析結果，pol和gag基因型在所有“純”樣品中一致。在7個02G/A1樣本中，KG17、KG87和KG99 3個樣本具有A1 gag區，其餘4個樣本KG19、KG50、KG61和KG67屬於CRF02_AG gag基因型。係統發育分析證實了這些數據(圖4)。

同義替換和非同義替換的比例為0.093英寸嘔吐基因和0.139 in波爾基因。

對naïve例患者57份樣本的耐藥突變進行分析，發現有4個序列(7.0%)含有RT區突變，分別為M184I (n=1)、K65R (n=1)、Y181C (n=2)、K103N (n=1)、G190S (n=1);PR區未檢測到突變。

討論

這篇文章首次介紹了在吉爾吉斯斯坦驅動艾滋病毒流行的HIV-1基因變異的組成。作者充分意識到本研究的局限性，包括:

  • 收集的數據較少，無法得出可靠的統計結論;
  • 由於抽樣方便，不同風險群體的不完全代表;例如，沒有男同性戀者被納入研究;
  • 自采樣(2009-2010年)以來，由於將樣品運送到分析實驗室的官僚主義拖延，已經過去了相當長的時間。

    • 圖2:HIV-1 pol序列和連接的Pro-RT區(位置從HXB2基因組2253-3018開始)的係統發育分析。采用PhyML工具、係統發育最大似然法、分枝支持自舉法(1000次重複)和GTR + γ核苷酸替代模型構建係統發育樹。采用FigTree v.1.3.1和MEGA 5.05對係統發育樹進行優化。在本研究中獲得的序列被標記為雪花。CRF02_ AG和IDU-A變體(02_AG/A1)之間的重組體被標記為黑鑽石。以百分比表示的引導值顯示在節點上。參考樣本是指已命名的樣本，然後是亞型和地理來源;其中兩個研究樣本(KG023和KG033)也被命名。

    圖3:在吉爾吉斯斯坦發現的A亞型重組體(IDU-A)和CRF02_AG的PR-RT基因組區結構。親本株分別為白色(IDU-A)和黑色(CRF02_AG)。重組斷點的位置(相對於HXB2)顯示為黑色箭頭。

    圖4:HIV-1 gag序列的係統發育分析(位置從HXB2基因組開始1624-2040)。利用PhyML工具，通過係統發育的最大似然法、分枝支持的自舉法(1000次重複)和GTR + γ核苷酸替代模型構建係統發育樹。采用FigTree v.1.3.1和MEGA 5.05對係統發育樹進行優化。本研究中獲得的序列被標記為雪花。在本研究中發現的獨特重組形式被標記為菱形。以百分比表示的引導值顯示在節點上。

因此，我們的數據反映了五年前艾滋病毒變異的狀況，可能不能完全反映吉爾吉斯斯坦目前的情況。然而，作者決定展示所獲得的結果，因為它們是目前唯一可用於這個國家的數據。

該研究確定了吉爾吉斯斯坦複雜的HIV-1分子流行病學模式，包括目前流行的和獨特的重組形式的多種亞型共循環。吉爾吉斯斯坦可能是FSU國家中唯一一個以CRF02_AG為主要遺傳形式的國家(45.6%;26/57)。第二大流行的HIV-1基因變異是A1亞型(IDU-A)，這在所有FSU國家都很典型(40.4%;23/57)。這一發現表明，一方麵吉爾吉斯斯坦、俄羅斯和烏克蘭的艾滋病毒流行與另一方麵中亞FSU國家之間存在明顯的聯係[20,22]。考慮到艾滋病毒耐藥亞型相關遺傳標記存在的新信息，這些數據非常重要。特別是，最近描述的IDU-A變異對G190S突變[38]的易感導致耐韋拉平和依非韋倫耐藥水平較高，在調整國家抗逆轉錄病毒治療戰略時應考慮到這一點。

一個令人興奮的發現是這個比例出乎意料的高(12.3%;7/57)的重組病毒由主要HIV-1組IDU-A和CRF02_AG (02_AG/A1)組成。這種類型的獨特重組於2005年在烏茲別克斯坦首次被發現[37]，這使得作者提出了兩個藥物網絡的重疊，一個是CRF02_AG普遍存在的，另一個是IDU-A。值得注意的是，這一流行病在吉爾吉斯斯坦吸毒者中的迅速增長始於最後兩種艾滋病毒-1基因變體已經在鄰國廣泛傳播之時。根據吉爾吉斯斯坦紅新月會的數據[28]，從2002年到2008年，吉爾吉斯斯坦正式登記的艾滋病毒攜帶者人數增加了23倍。同時將兩種主要的HIV-1變體引入重度吸毒者人群中，可以為多種獨特重組體的形成創造條件，這可能就是為什麼我們在這個相對較小的研究中注冊了至少7種潛在的獨特重組體形式。結果表明，可能是獨特的重組形式的檢測結構可以相當複雜，有多個重組點。本研究在部分基因組序列的基礎上進行基因型分配和重組分析;因此不能排除其他非測序區域的重組。為了澄清這個問題，需要使用全基因組分析進行新的研究。

考慮到在吉爾吉斯斯坦收集樣本時HAART項目剛剛開始，另一個未預見到的發現是naïve患者中耐藥突變的患病率相對較高。

這項研究的統計局限性使得有必要謹慎對待這些結果;然而，我們認為，我們的結果再次表明有必要對該地區的耐藥現象進行係統監測。目前的研究應該在未來繼續使用更多的樣本，並推斷到C2-V3環境病毒基因組區域，以增加數據的信息量，預測該區域傳播的病毒的生物學和免疫學特性。我們的數據連同對病毒全基因組的研究，將提供有關吉爾吉斯斯坦艾滋病毒感染的不尋常分子流行病學的新知識。

序列數據

本文描述的序列的GenBank登錄號為KF543275-327、KF561139-79、KF874548-71和KF561180- 227。

的利益衝突

作者聲明沒有利益衝突。

致謝

我們強烈讚賞比什凱克吉爾吉斯共和國艾滋病中心的同事在提供流行病學數據和采集血液樣本方麵的熱情和專門知識。

資金

導致這些結果的研究得到了國際科學和技術中心(ISTC)項目3826和俄羅斯科學基金會項目15-15-00050的資助。該研究部分得到了歐洲共同體第七框架計劃(FP7/2007-2013)在“艾滋病病毒和抗艾滋病病毒藥物耐藥性合作網絡(CHAIN)”項目下的支持。-授予協議編號223131。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Laga V, Lapovok I, Kazennova E, Ismailova A, Beisheeva N等(2015)吉爾吉斯斯坦HIV-1基因變異:CRF02_AG和A1亞型重組體的傳播。J HIV艾滋病1(2):http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.106

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出版的曆史:

  • 收到日期:2015年6月12

  • 接受日期:2015年7月28日

  • 發表日期:2015年8月3日