摘要

目的:在一項前瞻性、開放標簽的隨機對照研究中，比較進一步減少司他夫定劑量至每日一次30 mg與標準的含抗逆轉錄病毒療法(ART)方案的免疫和臨床效果。

方法:Naïve艾滋病毒感染患者被平均隨機分配接受30mg的司他夫定，每日一次或標準劑量的含齊多夫定方案。測定CD4+ t細胞計數、血紅蛋白(Hb)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、體重指數(BMI)、WHO分期和基線時、3個月和6個月時患者的發病率。比較兩組及兩組間基線與隨訪3個月及6個月之間的變化。

結果:納入年齡≥18歲的患者520例。男性159例(30.6%)，平均(SD)年齡39(9)歲。組內比較顯示，兩組在3和6個月時的平均CD4+細胞計數、BMI和Hb較基線值有統計學意義的增加(p<0.0001)，但組間無顯著差異。此外，在機會性感染(OIs)的發生方麵，組間無統計學差異，但與基線狀態相比，後續隨訪時間點的機會性感染(OIs)顯著降低。兩組患者的總體中位依從率均為94% (IQR為94%，98%)，但司他夫定組患者的依從率較齊多夫定組患者更好，p<0.0001。此外，6個月時的肝損傷，如ALT升高，以齊多夫定為基礎的方案更有可能發生，p <0.0001。3個月時兩組間ALT升高差異無統計學意義。

結論:采用減少劑量的司他夫定至30mg每日一次的方案後，免疫和臨床結果與標準的以齊多夫定為基礎的抗逆轉錄病毒方案相似。

關鍵字

司他夫定;齊多夫定;CD4 +細胞計數;依從性

背景

司他夫定因其成本低[1,2]、早期耐受性好、給藥方便、對實驗室監測[3]要求最低，在資源有限的國家被廣泛用於HIV治療。

他夫定抑製脂肪細胞組織、心髒、神經、肝髒和胰腺細胞的線粒體DNA聚合酶[4]，這種抑製引起累積毒性，導致脂肪營養不良(稱為HIV脂肪營養不良)，特別是脂肪萎縮[5]。除了脂肪營養不良外，周圍神經病變(PNP)和乳酸酸中毒主要發生在以他夫定為基礎的[6]方案的患者中，而其他與他夫定相關的不良反應包括心肌病、頭痛、皮疹和胰腺炎[1,7]。

目前，由於毒性問題，世界衛生組織(WHO)不再推薦司他夫定作為一線抗逆轉錄病毒治療方案[7-9]。盡管對司他夫定相關毒性存在擔憂，但一些低收入國家仍在其聯合用藥中使用基於司他夫定的方案，這隻是因為預算限製[2,10]。在坦桑尼亞等預算嚴重緊張的國家，完全逐步淘汰以司他夫定為基礎的治療方案可能會限製獲得抗逆轉錄病毒治療，因此可能會增加艾滋病毒感染發生率和與艾滋病毒/艾滋病有關的死亡人數。從以司他夫定為基礎的治療方案改為其他治療方案會使每人每年的費用增加50%或更多[11]，而且在一些國家，司他夫定的逐步停用還沒有完全實施[8,10]。

毫無疑問，所有藥物特別是抗逆轉錄病毒藥物都有副作用。司他夫定在低劑量使用的患者中有耐受性[12]。當替諾福韋、齊多夫定和阿巴卡韋不被推薦時，尤其是在腎髒和血紅蛋白異常[13]的艾滋病毒感染患者中，他夫定的優點是實質性的，它可能仍然是替代藥物之一。

研究表明，將司他夫定的劑量從40mg (80mg / d)減少到30mg (60mg / d)，每天兩次，與司他夫定相關的毒性顯著降低有關[3,14,15]。pujides - rodriguez在2011年的一項研究表明，與30 mg (60 mg / d)相比，服用40 mg (80 mg / d)的他夫定患者發生藥物相關毒性的比例更高，且服用較高劑量的患者發生毒性的時間更短。進一步將司他夫定劑量從40 mg(每天80 mg)減少到20 mg(每天40 mg)，以及從30 mg(每天60 mg)減少到15 mg(每天30 mg)，表明司他夫定相關代謝異常明顯進一步減少[12,16]。

目前的司他夫定標簽表明，服用更低劑量的司他夫定可以降低毒性，但每天服用兩次，即每天60毫克。在迄今為止的所有研究中，每日一次30mg的司他夫定聯合其他抗逆轉錄病毒藥物治療艾滋病毒感染者的有效性是缺乏的。目前還不清楚這種藥物每天減少一次的劑量是否會與標準方案產生類似的效果。為了解決這個問題，我們評估了上述低劑量30mg的司他夫定方案與標準劑量齊多夫定(AZT)方案在24周免疫和臨床結果方麵的非劣效性。將司他夫定與齊多夫定而不是替諾福韋進行比較，因為在研究期間，齊多夫定是坦桑尼亞開始抗逆轉錄病毒療法(ART)的默認藥物。

材料與方法

研究設計

這是一項開放標簽、隨機和對照研究，臨床醫生、藥劑師和患者都知道所提供的研究方案。然而，患者分配到一個特定的研究組是由Saghaei[17]開發的隨機化軟件隨機生成的。軟件按1:1的比例隨機分配520例患者，塊隨機化按20個塊進行，每個塊保持1:1的比例。每個區塊的方案編號被打印出來，放在不透明的信封裏，混合在一個盒子裏，然後從1到20編號。在後續的基礎上，以先入先分配的形式為患者分配研究方案。

研究環境和人群

艾滋病毒感染受試者(年齡≥18歲)從達累斯薩拉姆地區衛生管理和發展方案支持的護理和治療診所(CTC)招募。MDH項目得到了美國總統艾滋病緊急救援計劃(PEPFAR)的支持，以支持達累斯薩拉姆市的艾滋病診所。診所設在醫院或保健中心內，包括穆希比利國立醫院;Temeke、Amana和Mwananyamala醫院;傳染病診所;以及姆巴加拉、辛紮、姆納粹黨姆莫賈、布古魯尼和塔巴塔保健中心。這些診所已經接收了大約7萬名患者，其中約三分之二是女性。在這些患者中，約有7 000人在姆瓦納亞瑪拉、阿馬納、國際數據中心和特梅克醫院接受護理和監測，因為他們沒有資格接受抗逆轉錄病毒治療。每天約有40名患者被確定為符合條件，因此開始接受抗逆轉錄病毒治療。研究參與者從IDC、Amana、Temeke和Mwananyamala醫院的四個CTC招募。 Selection of the study sites was based on the high enrolment and antiretroviral therapy initiation rates of eligible HIV infected patients.

納入標準要求患者經艾滋病毒抗體檢測呈陽性確認為艾滋病毒感染，能夠作出知情同意，並有資格開始抗逆轉錄病毒治療，並通過自我報告確定有資格獲得抗逆轉錄病毒藥物naïve。排除標準包括孕婦和初步評估中確定的在研究期間有懷孕意向的婦女、有精神障礙史、臨床診斷為周圍神經病變和脂肪營養不良的婦女。

樣本量和研究程序

根據Saghaei[17]建立的組隨機化軟件方法，將520名受試者平均隨機分配到兩種方案中的一種。假設兩組在雙邊研究中無差異，樣本量按90%的冪值計算，顯著性水平為5%。第一組患者接受標準方案，包含齊多夫定(AZT) 300 mg，拉米夫定150 mg，每日兩次，依非韋倫600 mg，而第二組患者接受改進方案，包含司他夫定30 mg，拉米夫定300 mg，依非韋倫600 mg，均為每日一次劑量[18]。坦桑尼亞政府通過醫療物資司免費提供研究用藥品。患者每月來診所就診，總隨訪期為6個月(24周)。患者被要求繼續服用指定的藥物，除非研究臨床醫生根據不良反應的存在改變這些藥物。

臨床評估

2011年11月7日開始招募患者。隨訪6個月。在入學時記錄了人口統計信息和人體測量數據。在基線和每月的基礎上，進行臨床評估並記錄在病例報告表(CRF)上。我們通過基於病例定義的標準化問卷和基線和6個月的臨床評估來診斷脂肪營養不良。該儀器已在非洲環境中得到驗證，它結合了患者自我評估和臨床醫生對身體各部位(臉、頸、胸、腹、臂、腿和臀部)的檢查。體型變化分為無、輕度、中度和重度[9,12]。我們評估周圍神經病變(PN)的臨床方法，使用感覺檢查(關節位置，觸摸，振動和痛覺)。

依從性評估

每月提供藥物，每月評估堅持情況，並根據兩種方法得出平均值;藥片計數(PC)和自我報告(SR)[19]。在每次就診時，要求患者帶著他們的藥品容器返回進行補充或臨床評估。配藥員在分發下個月的藥品之前，清點了剩餘藥片的數量。配藥員還詢問病人是否在過去30天裏錯過了劑量。依從性以每月服用的藥片數量以及從患者應該服用的總天數中減去缺勤天數的百分比表示。如果患者每天服用兩次劑量，則每次劑量視為半天劑量。

實驗室程序

在基線、3個月和6個月時用Pentra 80 (ABX Pentra 80序列號602P802149，法國)測定血紅蛋白，而肝損傷用Cobas Integra 400 Plus (Roche Diagnostic Ltd SN399096，瑞士Rotkreuz)測定血清丙氨酸轉氨酶(ALT)。CD4+ T淋巴細胞(CD4計數)在基線、3個月和6個月時由FacsCalibur (BD Biosciences序列號E9750071, USA)測定。

研究端點

主要結局是CD4+細胞計數的變化，發生司他夫定相關副作用(周圍神經病變和脂肪營養不良)和機會性感染(OI)的發生。

數據和統計方法

數據被雙重輸入到一個安全的Microsoft Access數據庫中。windows軟件(版本IC/12.1;4905;占據公司;使用了College Station, Texas 77845 USA)。在分析過程中使用意向治療法，因為沒有丟失隨訪、改變治療方案或死亡。比較患者的基線特征，對分類變量和連續變量分別采用卡方檢驗和t檢驗進行統計檢驗。登記時臨床特征的流行程度及其隨訪期間的發生率以95%的置信區間表示。6個月時，研究兩種方案之間脂肪營養不良的累積發生率和相對發生率，包括95%置信區間。CD4+細胞計數和血紅蛋白組間比較采用學生t檢驗。 A paired t-test was used to assess changes in haemoglobin and CD4+ cell counts at baseline, and at three and six months as well as between baseline and three and six months time points. All tests were 2-sided and were tested at 5% level of significance.

我們將年齡分組為18-25歲、26-30歲、31-40歲及41歲以上。我們將CD4+細胞計數分為小於350和等於或大於350細胞/µl。血紅蛋白含量男女分別大於或等於12 g/dl和13 g/dl為正常，男女分別小於12 g/dl和13 g/dl為貧血。如果患者未婚、分居或喪偶，婚姻狀況被歸類為單身;如果患者已婚或同居，則被視為夫妻。

教育水平根據所獲得的教育水平分為一級、二級和三級。第一級包括沒有接受過任何正規教育和初等教育的患者，第二級包括接受過一所、兩所或兩所普通中學、高級中學和職業培訓的患者，而第三級是那些獲得文憑和學位水平教育的患者。根據體重指數(BMI)將營養狀況分類為體重不足(小於18.5 kg/m)²)，正常體重(18.5-24.9 kg/ m)²)，超重(25.0-29.9公斤/米)²)和肥胖(體重等於或超過30公斤/米)²)．脂肪營養不良分為不存在(如果沒有脂肪減少或增加)和存在(如果有脂肪減少或增加，無論嚴重程度如何)。血清ALT低於或等於40 U/L為肝功能正常，高於40 U/L為肝功能異常。如果依從性低於91%(一個月內漏服劑量超過三天)，我們將其歸類為差;如果依從性達到91%到94%(一個月內漏服劑量在兩天到三天之間)，我們將其歸類為良;如果依從性達到或等於95%(漏服劑量最多一天半)，我們將其歸類為良。

倫理問題

Muhimbili衛生和聯合科學大學的機構審查委員會批準了這項研究。該設施所在的有關市政當局已給予許可。該研究由泛非臨床試驗注冊中心(PACTR)注冊，注冊號為PACTR201208000402280。患者在入組前提供書麵知情同意書。

結果

病人的特點

從篩選的541例患者中共納入520例(每組260例)，如圖1所示。其中男性159人(30.6%)，女性361人(69.4%)。總體平均(SD)年齡為39(9)歲，男性和女性分別為41(9)歲和38(9)歲。研究期間無隨訪損失、治療方案改變或死亡。

在社會人口統計特征方麵，285例(54.8%)患者與性伴侶同居(已婚或同居)，235例(45.2%)患者獨居(單身、分居或喪偶)。一、二、三級教育的比例分別為84.8%、13.5%和1.7%。如表1所示，兩個治療組的基線社會人口學特征相似。

基線時的臨床和實驗室特征

在基線時，兩治療組在平均BMI、WHO臨床分期分布、平均血紅蛋白、平均血清ALT水平、肝髒狀況以及CD4+細胞計數的平均值和分布方麵相似。然而，BMI分布顯示，司他夫定組超重個體比例較高，p=0.007(表1)，這是偶然發生的。在治療開始時，機會性感染的發生在性別之間沒有顯著差異，在OIs的分布方麵，組間沒有顯著的統計學差異。

隨訪期間的臨床特征

OI的發生:總體而言，OIs的患病率隨著時間的推移而下降，在基線時為17.5%，然後在3個月和6個月時分別下降到7.3%和4.0%(圖2)。在3個月和6個月的隨訪中，兩組間發生OI的比率沒有發現差異。臨床醫生報告的最常見情況是口腔假絲酵母菌病(4.5%)，癬體病(14.6%)，膿皰瘡(11.2%)和尿路感染(9.0%)。

圖1:研究患者流量

圖2:機會感染數量隨時間的變化

表1:研究患者的基線特征

血液學和其他實驗室異常:隨訪3個月和6個月時，司他夫定組的平均血紅蛋白值明顯高於齊多夫定組。3個月時，司他夫定組的平均(SD)血紅蛋白值為10.3 g/dl，齊多夫定組為10.1 g/dl, p= 0.0476。另一方麵，6個月時，司他夫定組的平均(SD)血紅蛋白值為11.4 g/dl，而齊多夫定組為9.7 g/dl, p<0.0001。

司他夫定組和齊多夫定組3個月時血清ALT平均水平相似，分別為19.7 U/L和21.6 U/L, p=0.1227。然而，隨訪6個月時，齊多夫定組患者的血清ALT平均水平(27.9 U/L)高於司他夫定組(21.2 U/L)， p<0.0001。

3個月時不同性別和方案的肝毒性(定義為血清ALT≥40 U/L)患者比例無統計學差異。

在6個月的隨訪中，肝毒性的比例在性別之間也沒有統計學意義(男性為20.4%，女性為13.9%，p=0.065)。然而，司他夫定10.1%組女性發生肝毒性的比例明顯低於齊多夫定組的17.7%，p<0.0384。

與藥物相關的不良反應:總體而言，在隨訪3個月和6個月時，ARV相關並發症的累積數量顯著減少(圖3)。斯塔夫定組患者報告的藥物相關不良反應發生率(3個月時16例，6個月時7例)低於齊多夫定組患者報告的藥物相關不良反應發生率(3個月時63例，6個月時9例)，p=0.0454。

在隨訪期間，在齊多夫定組患者中隻有1例具有提示脂肪營養不良的特征。司他夫定組沒有人。

隨訪期間的免疫改變

如圖4所示，盡管與基線參考值相比，兩個研究組的CD4+ t細胞計數總體顯著升高(p<0.0001)。而司他夫定組在基線、3和6個月時的平均SD計數分別為198(153)、268(179)和320(190)個細胞/ml，齊多夫定組的值分別為222(164)、288(164)和330(158)個細胞/ml。需要注意的是，在3個月和6個月期間，以每日一次的司他夫定為基礎的方案和以齊多夫定為基礎的標準方案在平均CD4+ t細胞計數方麵沒有統計學上的顯著差異。

當患者按性別和治療方案分層時，我們發現在3個月的隨訪中，CD4+ t細胞計數低於350細胞/毫米的男性比例^3.司他夫定組為76.5%，齊多夫定組為79.2%(即2.7%的差異)，p= 0.6831。另一方麵，CD4+細胞計數低於350個/mm的女性比例^3.司他夫定組為78.1%，齊多夫定組為71.8%。差異6.3%)，p= 0.2327。而在隨訪6個月時，CD4+ t細胞計數低於350個/mm的男性比例^3.司他夫定組為64.2%，齊多夫定組為67.5%(即3.3%的差異)，p= 0.7227。另一方麵，女性CD4+細胞計數低於350個/mm的比例^3.司他夫定組為69.1%，齊多夫定組為67.0%。差異為2.1%)，p= 0.7245。

圖3:隨時間變化的抗逆轉錄病毒藥物並發症數量

圖4:隨時間變化的CD4+細胞計數(細胞/mm3)

依從性

對處方抗逆轉錄病毒藥物的總體依從性為94%。優秀(46.6%);好(48.8%);520名研究患者的依從性較差(6%)。

6個月時發現兩組在抗逆轉錄病毒藥物依從性方麵有統計學顯著差異，p<0.0001。與司他夫定組相比，齊多夫定組患者更有可能在一個月內錯過劑量，風險比(95% CI)為1.152(1.099,1.209)。

治療依從性在性別和年齡組間差異無統計學意義，p = 0.908和0.066。

隨訪3個月時，CD4+細胞計數≤350細胞/ mm的患者^3.與基線CD4+ t細胞計數較高的患者相比，在基線時的患者更有可能堅持ART治療，風險比(95% CI)為0.4 (0.210,1.760;p = 0.0045)。同樣，在隨訪第6個月時，CD4+細胞計數≤350細胞/mm的患者^3.與基線CD4+ t細胞計數較高的患者相比，在基線時的患者更有可能堅持ART治療，風險比(95% CI)為0.554 (0.290,1.060;p = 0.0715)。

討論

據我們所知，這是第一個在發展中國家評估每日一次給予司他夫定30 mg的ART方案與標準方案(以齊多夫定為基礎)的臨床和免疫效果的隨機對照試驗。此外，我們的研究首次將符合治療條件的艾滋病毒感染患者每日一次(24小時內30mg)給予司他夫定，而不是每日兩次(24小時內60mg)。司他夫定細胞內半衰期長;其作用機製是基於磷酸化後作為核苷酸類似物的病毒DNA終止，因此需要與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用每天一次。

在本研究中，我們沒有發現司他夫定組和齊多夫定組在機會性感染發生方麵的差異。我們的研究結果表明，CD4+細胞計數小於350細胞/毫米的患者^3.機會性感染比那些高讀數的人要多。Hoffman等人、William等人、Kranzer等人和Hogg等人[20-23]的研究也發現了類似的結果。

我們的研究顯示，隨訪結束時，司他夫定組患者的血紅蛋白水平高於齊多夫定組。在其他研究中也發現了類似的結果，與比較藥物相比，齊多夫定與血紅蛋白水平下降顯著相關[24,25]。此外，我們的研究結果與其他研究並無不同，表明齊多夫定與貧血有關[26-29]。

本研究顯示，從基線到後續隨訪時間點，兩組患者的肝損傷(由血清ALT升高確定)顯著增加。Kovari等人在2010年也報道了類似的發現，即司他夫定和齊多夫定[30]均可提高血清ALT。我們的研究結果表明，司他夫定在6個月的隨訪中更不可能具有肝毒性。我們的發現與Monforte Ade等人[31]報道的結果相似，他們報道了在接受HAART治療的hiv陽性患者中，以司他夫定為基礎的方案比以齊多夫定為基礎的方案發生嚴重肝毒性的頻率較低。

在本研究中，我們沒有發現司他夫定和齊多夫定兩組在不良反應(AEs)方麵的差異。我們的研究沒有報告6個月時周圍神經病變的發生，可能是由於隨訪時間短。然而，據報道，1例患者在服用齊多夫定組[32]時出現了脂肪營養不良，而司他夫定組則沒有。正如Fuller[33]所報道的那樣，HIV感染本身與脂肪營養不良有關，這可能會在如此短的時間內增加脂肪營養不良的發生。

本研究發現，使用司他夫定為基礎的方案在3或6個月後導致CD4+細胞計數有統計學意義的增加。這與Zhou等人[34]報告的結果一致，他們報告了從基線到後續隨訪時間點使用司他夫定聯合奈韋拉平和二達甘酸在標準劑量下的CD4+細胞計數顯著增加。

重要的是，該研究表明，在隨訪時間點[35]時，使用司他夫定(30 mg / d)和使用齊多夫定(標準劑量)的方案之間，CD4+細胞計數沒有統計學上的顯著差異。我們的研究還表明，平均基線CD4+細胞計數低於350細胞/毫米的患者^3.在隨訪6個月時，CD4+細胞計數低於對照組。秘魯國家項目開展的一項研究也發現了類似的結果，該研究調查了高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)後CD4+細胞恢複和不良結果，結果顯示，6個月時CD4+細胞計數的平均增加為114個/microL(95%置信區間:103-126)。基線時CD4+細胞計數較低的患者在6個月[36]時CD4+細胞計數增加較低。

我們的研究結果表明，大約47%的患者在整個隨訪期間堅持治療的程度超過或等於95%。將治療方案簡化為每日一次，在抗逆轉錄病毒治療依從性方麵有更好的結果，如司他夫定組患者依從性優於齊多夫定組[37]。這是因為患者需要在剩餘的生命中服藥，也需要參與其他社會和/或經濟活動;因此，他們需要適合他們日常生活周期的簡單養生法。複雜的治療方案會幹擾患者的日常活動，最終導致服藥中斷，從而導致治療失敗[37,38]。我們的發現與許多報道一天一次而不是兩次治療方案的研究相似[37,39]。許多研究表明，更好地堅持治療具有更好的免疫結果和/或臨床結果[40-42]。在我們的研究中，中位依從性為94% (IQR為94%，98%)，這解釋了為什麼從基線到隨訪時間兩組CD4+計數均顯著增加。我們的研究結果還表明，CD4+細胞計數小於350細胞/mm3的患者對抗逆轉錄病毒治療的依從性更好。這可能是由於CD4+細胞數小於350個/ mm的患者^3.更容易生病和厭倦疾病。他們的動機是為了擺脫與疾病相關的痛苦;因此，他們更容易堅持治療。CD4+細胞數高於350個/mm的患者^3.機會性感染的可能性較低;因此，他們更有可能認為自己已經痊愈，往往忘記定期服藥。我們的發現與Ledergerber等人、Robbins等人和Muya等人[40,43,44]的研究結果相似，他們的研究表明CD4+細胞計數低的患者更有可能堅持治療方案。我們的研究沒有顯示性別和年齡之間在依從性方麵有任何顯著差異，但年齡越大(>或=40歲)依從性越好。這隻是因為老年人更有可能參與照顧他們的家庭，因此他們渴望活著和健康，以便能夠繼續工作，為家庭獲得收入，並按照他們的期望撫養孩子[41,45]。

結論

總之，司他夫定30mg每日一次與標準劑量的齊多夫定相比具有相似的免疫和臨床結果。在資源受限的國家，以司他夫定為基礎的治療方案可以發揮作用。與一天兩次給藥組相比，一天一次給藥組對治療的依從性更好。

本研究的局限性是隨訪時間短，這可能沒有充分探討長期低劑量司他夫定(30mg / d)的相關副作用。我們認為，為了收集與推薦方案的長期效果相關的信息，應該建議更長的隨訪期。

確認

研究人員非常感謝那些在為期六個月的研究期間有足夠膽量的臨床出勤率的研究參與者。我們還感謝參與數據收集的衛生工作人員團隊。這項研究是由國家衛生院(NIH)的Fogarty國際中心(FIC)通過坦桑尼亞國際臨床操作衛生研究(ICOHRTA)資助的，該研究是坦桑尼亞衛生部(坦桑尼亞)和哈佛大學公共衛生學院(美國)之間的一個合作項目。

利益衝突

沒有披露潛在的利益衝突。

參考文獻

1. 蘇巴拉曼R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N(2007)發展中國家高活性抗逆轉錄病毒療法的不良反應。臨床感染診斷45:1093-1101。［Ref。］
2. Walensky RP, Wood R, Ciaranello AL, Paltiel AD, Lorenzana SB，等(2010)在資源有限的環境中推廣2010年世界衛生組織艾滋病毒治療指南:基於模型的分析。公共科學圖書館醫學7:e1000382。［Ref。］
3. Pujades-Rodriguez M, Dantony E, Pinoges L, Ecochard R, Etard JF，等(2011)一線抗逆轉錄病毒治療中司他夫定劑量從40毫克減少到30毫克的毒性。PloS one 6: e28112。［Ref。］
4. Makinson A, Moing VL, Kouanfack C, Laurent C, Delaporte E(2008)資源有限環境下司他夫定治療HIV感染的安全性。專家意見7:283-293。［Ref。］
5. Carter VM, Hoy JF, Bailey M, Colman PG, Nyulasi I, et al.(2001)流動艾滋病毒感染人群中脂肪營養不良的患病率:這完全取決於定義。艾滋病醫學2:174-180。［Ref。］
6. Phanuphak N, Ananworanich J, Teeratakulpisarn N, Jadwattanakul T, Kerr SJ等(2012)一項72周的隨機研究，比較了拉米夫定和奈韋拉平同時給予24周時，司他夫定與齊多夫定和富馬酸替諾福韋雙鄰吡酯與齊多夫定的安全性和有效性。Antivir Ther 17: 1521-1531。［Ref。］
7. McComsey GA, Ward DJ, hesenthaler SM, Sension MG, Shalit P，等(2004)人類免疫缺陷病毒感染患者從司他夫定切換到阿巴卡韋或齊多夫定與高活性抗逆轉錄病毒治療相關的脂肪萎縮改善:TARHEEL研究的結果。臨床感染病學38:263-270。［Ref。］
8. van Oosterhout JJ1, Mallewa J, Kaunda S, Chagoma N, Njalale Y，等(2012)馬拉維布蘭太爾長期ART患者的司他夫定毒性。PloS One 7: e42029。［Ref。］
9. van Griensven J, De Naeyer L, Mushi T, Ubarijoro S, Gashumba D，等(2007)盧旺達服用含一線抗逆轉錄病毒治療方案的司他夫定患者脂肪萎縮的高患病率。國際社會熱帶醫學Hyg 101: 793-798。［Ref。］
10. Jouquet G, Bygrave H, Kranzer K, Ford N, Gadot L等(2011)萊索托農村資源有限環境下，從d4T或AZT轉向基於tdf的一線方案的成本和成本效益。《獲得性免疫缺陷綜合征》58:e68-e74。［Ref。］
11. 丁B, Kyle M, Diedrichsen E, Soucy L, Hochstadt J，等。(2010)幹預全球市場以改善艾滋病毒/艾滋病治療:國際政策和全球抗逆轉錄病毒藥物市場動態分析。全球化與健康6:9。［Ref。］
12. McComsey GA, Lo Re V 3rd, O'Riordan M, Walker UA, Lebrecht D，等(2008)減少司他夫定劑量對hiv感染受試者身體成分、骨密度和線粒體毒性標記物的影響:一項隨機、對照研究。臨床感染診斷46:1290-1296。［Ref。］
13. Nuesch R, Srasuebkul P, Ananworanich J, Ruxrungtham K, Phanuphak P，等(2006)在資源有限的環境中監測抗逆轉錄病毒療法的毒性:泰國的一項前瞻性臨床試驗隊列。J抗菌化學雜誌58:637-644。［Ref。］
14. Sanchez-Conde M, de Mendoza C, Jimenez-Nacher I, Barreiro P, Gonzalez-Lahoz J, et al.(2005)減少司他夫定劑量可能改善線粒體相關並發症而不影響抗病毒活性。HIV臨床試驗6:197-202。［Ref。］
15. Pahuja M, Grobler A, Glesby MJ, Karim F, Parker G，等(2012)南非成人hiv感染患者低劑量司他夫定對周圍神經病變發生率和嚴重程度的影響。紅鳥Ther 17: 737-743。［Ref。］
16. Menezes CN, Crowther NJ, Duarte R, Van Amsterdam D, Evans D，等(2014)比較南非hiv感染患者標準劑量和低劑量司他夫定治療和富馬酸替諾福韋二吡酯治療48周後代謝參數的隨機臨床試驗。艾滋病醫學15:3 -12。［Ref。］
17. Saghaei M(2004)平行組隨機試驗隨機分配軟件。BMC醫學研究方法4:26。［Ref。］
18. (2004)拉米夫定300 mg治療HIV感染:劑量變化。一次劑量。標準13:54。［Ref。］
19. Wu P, Johnson BA, Nachega JB, Wu B, Ordonez CE, et al.(2014)南非成年人服用藥物數量和自我報告的依從性是一線抗逆轉錄病毒治療失敗的有力預測因子。HIV HIV Res 12: 366-375。［Ref。］
20. Hoffmann CJ, Lewis JJ, Dowdy DW, Fielding KL, Grant AD等(2013)在資源有限的環境下，死亡率與診所進入和抗逆轉錄病毒治療啟動之間的延遲相關:過渡狀態模型的結果。《獲得性免疫缺陷綜合征》雜誌63:105-111。［Ref。］
21. Williams BG, Korenromp EL, Gouws E, Schmid GP, Auvert B等(2006)非洲人群中HIV感染、抗逆轉錄病毒治療和CD4+細胞計數分布。中國傳染病雜誌(英文版)［Ref。］
22. Kranzer K, Lawn SD, Johnson LF, Bekker LG, Wood R(2013)南非某鄉鎮艾滋病毒感染者的社區病毒載量和CD4計數分布:治療作為預防的意義。《獲得性免疫缺陷雜誌》63:498-505。［Ref。］
23. Hogg RS, Yip B, Chan KJ, Wood E, Craib KJ，等(2001)啟動三聯藥物治療後按基線CD4細胞計數和病毒載量劃分的疾病進展率。Jama 286: 2568-2577。［Ref。］
24. Parrish DD, Blevins M, Megazzini KM, Shepherd BE, Mohammed MY，等(2014)尼日利亞中北部HIV-1感染患者接受基於齊多夫定的抗逆轉錄病毒治療和其他方案後血紅蛋白恢複情況。國際性病艾滋病雜誌25:355-359。［Ref。］
25. Singh A, Hemal A, Agarwal S, Dubey N, Buxi G (2014) hiv感染兒童從司他夫定轉向基於齊多夫定的抗逆轉錄病毒治療後血液係統變化的前瞻性研究。性病艾滋病。［Ref。］
26. Siika AM, Wools-Kaloustian K, Mwangi AW, Kimaiyo SN, Diero LO，等(2010)接受抗逆轉錄病毒治療的非洲成年hiv感染患者死亡的危險因素。《東非醫學雜誌》第87期:443-451。［Ref。］
27. Renner LA, Dicko F, Koueta F, Malateste K, Gueye RD，等(2013)在西非兒童數據庫中評估艾滋病的兒童抗逆轉錄病毒項目中的貧血和含齊多夫定的抗逆轉錄病毒治療。《國際艾滋病雜誌》16:18024。［Ref。］
28. Wandeler G, Gsponer T, Mulenga L, Garone D, Wood R，等。(2013)Zidovudine損害一線抗逆轉錄病毒治療的免疫恢複:南部非洲隊列研究的協同分析。艾滋病27:2225-2232。［Ref。］
29. Phe T, Thai S, Veng C, Sok S, Lynen L，等(2013)接受抗逆轉錄病毒治療的hiv感染成人患者用齊多夫定替代司他夫定後限製性貧血的危險因素。PloS One 8: e60206。［Ref。］
30. Kovari H, Ledergerber B, Battegay M, Rauch A, Hirschel B，等。(2010)無乙型或丙型肝炎合並感染的hiv感染者丙氨酸氨基轉移酶水平慢性升高的發生率和危險因素。臨床感染指數50:502-511。［Ref。］
31. Monforte Ade A, Bugarini R, Pezzotti P, De Luca A, Antinori A，等(2001)接受HAART治療的hiv陽性患者嚴重肝毒性的低發生率及其與HCV合並感染的相關性。《獲得性免疫缺陷綜合征》雜誌28:114-123。［Ref。］
32. Ribera E, Larrousse M, Curran A, Negredo E, Clotet B，等(2013)從齊多夫定/拉米夫定切換到替諾福韋/恩曲他濱對脂肪萎縮的影響:RECOMB研究。艾滋病醫學14:27 - 336。［Ref。］
33. 富勒J(2008) 39歲男性hiv相關脂肪營養不良。Jama 300: 1056-1066。［Ref。］
34. 周海燕，鄭豔紅，張春春，陳傑，何燕，等(2007)中國1型人類免疫缺陷病毒感染患者接受高活性抗逆轉錄病毒治療2年的評價。病毒免疫20:180-187。［Ref。］
35. 樸茨茅斯SD, Osorio J, McCormick K, Gazzard BG, Moyle GJ(2005)更好地維持了從每天兩次到每天一次的HIV治療轉換:一項使用司他夫定緩釋膠囊簡化治療的24周隨機試驗。艾滋病醫學6:185-190。［Ref。］
36. Lopez de Castilla D, Verdonck K, Otero L, Iglesias D, Echevarría J，等(2008)秘魯某公立醫院接受高效抗逆轉錄病毒治療的hiv感染患者CD4+細胞計數應答和不良結局的預測因子。國際傳染病雜誌12:325-331。［Ref。］
37. Tennant SJ, Hester EK, Caulder CR, Lu ZK, Bookstaver PB(2015)南方腹地農村hiv感染患者的依從性:單片和多片每日一次方案的比較。國際協會提供艾滋病護理14:64-71。［Ref。］
38. Oku AO, Owoaje ET, Ige OK, Oyo-Ita A(2013)南南尼日利亞某三級衛生機構中PLHIV患者堅持高效抗逆轉錄病毒治療的患病率和決定因素。BMC感染Dis 13: 401。［Ref。］
39. Orrell C, Bangsberg DR, Badri M, Wood R(2003)堅持在南非並不是成功抗逆轉錄病毒治療的障礙。艾滋病17:1369-1375。［Ref。］
40. Ledergerber B, Cavassini M, Battegay M, Bernasconi E, Vernazza P, et al.(2011)瑞士HIV隊列研究中病毒學和免疫學特征的時間趨勢。艾滋病醫學12:279-288。［Ref。］
41. Sherr L, Lampe FC, Clucas C, Johnson M, Fisher M等(2010)在英國一項多診所研究中，自我報告了不堅持抗逆轉錄病毒治療和病毒學結果。艾滋病護理22:939-945。［Ref。］
42. El-Sadr WM, Lundgren J, Neaton JD, Gordin F, Abrams D，等(2006)CD4+計數引導的抗逆轉錄病毒治療中斷。新英格蘭醫學雜誌355:2283-2296。［Ref。］
43. Robbins GK, Johnson KL, Chang Y, Jackson KE, Sax PE，等(2010)HIV臨床病毒學失敗的預測。臨床感染指數50:779-786。［Ref。］
44. Muya AN, Geldsetzer P, Hertzmark E, Ezeamama AE, Kawawa H等(2014)坦桑尼亞達累斯薩拉姆hiv感染成人不堅持抗逆轉錄病毒治療的預測因素。國際協會提供艾滋病護理14:163-171。［Ref。］
45. Anude CJ, Eze E, Onyegbutulem HC, Charurat M, Etiebet MA，等(2013)尼日利亞存活成人和接受抗逆轉錄病毒治療12個月的免疫病毒學結果和免疫病毒學不一致性。BMC infected Dis 13: 113。［Ref。］
46. ［Ref。］

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Buma D, Bakari M, Fawzi W, Mugusi F(2015)坦桑尼亞達累斯薩拉姆(Dar es Salaam)艾滋病毒感染者減少每日劑量司他夫定的臨床和免疫效果:一項隨機、對照研究。J HIV艾滋病1 (1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.103

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出版的曆史:

收到日期:2015年4月09

接受日期:2015年5月28日

發表日期:2015年6月2日