摘要

背景

抗逆轉錄病毒(ARV)的大量使用導致了對治療產生耐藥性的突變株的出現。因此，世界衛生組織(衛生組織)建議對新感染人體免疫缺陷病毒(艾滋病毒)的病人進行流行病學監測。本研究的目的是確定金沙薩treatment-naïve名患者中1型艾滋病毒的遺傳多樣性和與抗逆轉錄病毒藥物耐藥相關的突變的流行率。抗逆轉錄病毒(ARV)的大量使用導致了對治療產生耐藥性的突變株的出現。因此，世界衛生組織(衛生組織)建議對新感染人體免疫缺陷病毒(艾滋病毒)的病人進行流行病學監測。本研究的目的是確定金沙薩treatment-naïve名患者中1型艾滋病毒的遺傳多樣性和與抗逆轉錄病毒藥物耐藥相關的突變的流行率。

方法

153名被診斷為1型HIV陽性的受試者自願參加了這項研究。他們是在金沙薩的不同中心被招募的。納入時間為2013年8月至2014年2月。5毫升(5ml)的血液被收集在含有抗凝劑EDTA的試管中。500微升血漿被送往比利時Liège (CHU-Liège)大學醫院艾滋病參考實驗室進行分析。使用QIAamp RNA Mini Kit (QIAGEN®)從140µl的血漿中提取RNA。逆轉錄酶PCR和巢式PCR能夠擴增蛋白酶和逆轉錄酶(RT)上的感興趣區域，以便後續測序。

結果

患者平均年齡為37歲，年齡範圍為18 ~ 65歲。病毒載量(VL)和CD4淋巴細胞率的中位數分別為5.68 log10 RNA拷貝/ml和180個細胞/ml。153例患者中130例(84.9%)和145例(94.8%)分別進行了蛋白酶和RT擴增和測序。A亞型占優勢，35例(22.9%);其次是CRF02_AG(11.1%)、C(9.8%)、G(9.8%)、K(9.8%)、D(7.8%)、H(7.8%)和J(5.0%)。

結論

我們的研究結果證實了金沙薩1型艾滋病病毒的高度多樣性。它揭示了病毒的異質性和動態，以及與抗逆轉錄病毒藥物有關的傳播耐藥性的存在。

關鍵字

hiv - 1;遺傳多樣性;抗逆轉錄病毒藥物耐藥性;天真的患者;金沙薩

簡介

人類免疫缺陷病毒(HIV)根據病毒類型、群體、亞型、子亞型和循環重組形式(CRFs)進行分類[1-3]。這種分類的優點是可以更好地選擇適合感染患者的治療類型[2,3]。在撒哈拉以南非洲，分子流行病非常多樣化和異質性;以A、C、G亞型和不同CRFs為主[1-6]。

抗逆轉錄病毒藥物(ARVs)的引入降低了與艾滋病毒感染相關的發病率和死亡率。但同時，它的大量和不成比例的使用導致了對治療產生抗藥性的突變菌株的出現。因此，世界衛生組織(世衛組織)建議對新感染[7]型艾滋病毒的患者進行流行病學監測。這包括監測不同流行菌株的流行情況，並在人群中尋找與治療相關的突變。

金沙薩是一個艾滋病毒感染率中等低的城市;在過去的5年裏，它一直低於5%。從2002年開始，抗逆轉錄病毒藥物的獲取仍然接近地麵，隻有不到15%的合格人口能夠獲得[8]治療。在剛果民主共和國(DRC)，推薦的一線治療方法是2種核苷酸逆轉錄酶抑製劑(NRTI)和1種非核苷酸逆轉錄酶抑製劑(NNRTI)的聯合治療[9]。二線治療為1個蛋白酶抑製劑(PI)和2個NRTI[9]。最常用的NRTI分子有:阿巴卡韋(ABC)、地達諾苷(ddI)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)和齊多夫定(ZDV);NNRTI患者:依非韋倫(EFV)和奈韋拉平(NVP);對於PI:利托那韋(LPV/r)[10]增強洛匹那韋。LPV/r僅在第二次強度處理中引入[9,10]。在金沙薩，A型變異(34.3%)在文獻流行病學中占主導地位; they are followed by variants G (17.3%), D (11.2%), C (7.4%), CRF01_AE (4.9%), F (4.8%), H (3.9 %) and U (3.5%) [11].

本研究的目的是確定金沙薩treatment-naïve名患者中1型艾滋病毒的遺傳多樣性和與抗逆轉錄病毒(ARVs)耐藥相關的突變的流行率。

方法

人口

153名被診斷為1型HIV陽性的受試者自願參加了這項研究。他們是在金沙薩的不同中心招募的。入選標準為:(i)根據國家指南[9]診斷為HIV-1陽性，(ii)納入時年齡超過18歲，(iii)符合監測中心接受抗逆轉錄病毒治療(ART)的條件，(iv)根據監測中心的記錄未接受抗逆轉錄病毒治療。在金沙薩大學分子生物學實驗室[12]使用巢式PCR DNA確認患者HIV陽性。患者的人口學、臨床和實驗室信息記錄在研究預測試的標準化表上。所有患者都簽署了參與研究的知情同意書。納入時間為2013年8月至2014年2月。

血液樣本

用含有抗凝劑EDTA的管子從肘關節折痕處的靜脈中收集5毫升(5ml)的血液。采集的血液以1000 g離心10分鍾，以獲得血漿、血膜和Cullot 3個階段的清晰分離。1毫升血漿(上清)被轉移到事先標記的微管中，送往醫學院分子生物學實驗室進行分析。樣品裝入2管，每管500μl。使用一根試管來測定金沙薩[13]患者的基線病毒載量(VL)。另一根試管被送往比利時Liège的Liège大學(CHU-ULg)醫院艾滋病參考實驗室進行測序。

CD4計數在患者各自的中心用Facs計數(Becton Dickinson免疫細胞術係統)進行。

RNA的提取、擴增和測序

用QIAamp RNA Mini Kit (QIAGEN®)在LRS CHU-Ulg[14]上從血漿140µl中提取RNA。提取的樣品保存在-80°C直到使用。

提取完成後，進行逆轉錄PCR (RT-PCR)和巢式PCR (Nested PCR)擴增蛋白酶和逆轉錄酶(RT)上的感興趣區域，以便後續測序。PCR在Steegen先前描述的循環和溫度條件下進行(表1)[15]。每個樣品在正義和反義蛋白酶和逆轉錄酶上均有擴增。用於PCR檢測的引物見表2。對於沒有用第一引物(Normals)擴增的樣本，用文獻[15]中先前描述的替代引物(ATL)進行其他PCR。

得到的擴增片段約有500個蛋白酶堿基對和800個rt堿基對。這些片段用Sanger測序法進行了測序。用ExoSAP-IT技術進行純化，去除PCR擴增的殘留產物，並根據純化片段進行測序。在讀取序列之前，對產物進行第二次純化。

使用Vector NTI Advance®11.5 (Invitrogen, Life Technologies)軟件對產生的片段(義和反義)進行配對，並與斯坦福大學數據庫(hivdb.stanford.edu)[16]、法國國家科學研究機構數據庫(ANRS - www.hivfrenchresistance.org)和Max Plank數據庫(www.geno2pheno.org)進行比較，以識別HIV-1的亞型和可能的突變。如有必要對堿基進行微調以使序列對齊。

統計數據

弗裏德曼檢驗用於分析組間變異和不同突變的差異。概率p值<0.05被認為是顯著的。病毒載量以十進製對數每毫升表示。

結果

153例感染1型艾滋病病毒的患者被選為本研究的研究對象。我們的人口由61名(39.9%)男性和92名(60.1%)女性組成;男女比例為1.5比1 (p<0.05)。患者平均年齡為37歲，年齡從18歲到65歲不等(表3)。病毒載量(VL)和CD4淋巴細胞率的中位數分別為5.68 log10 RNA拷貝/ml和180細胞/ml(表3)。

子類型化

分別對130例(84.9%)和145例(94.8%)患者進行蛋白酶和逆轉錄酶的擴增和測序。123個樣本分別用正常引物擴增，7個樣本用蛋白酶區域的替代引物擴增。125個樣本分別用正常引物擴增，20個樣本用RT區替代引物擴增。A亞型占優勢，35例(22.9%);其次為CRF02_AG(11.1%)、C(9.8%)、G(9.8%)、K(9.8%)、D(7.8%)、H(7.8%)和J(5.0%)，如表4和圖1所示。不同性別的亞型分布差異不大;除B和D亞型外，其餘亞型均以女性為主(圖2)。亞型按年齡間隔的分布見圖2。

與蛋白酶抑製劑相關的突變

與蛋白酶抑製劑耐藥相關的突變可以分為嚴重的和輕微的。在我們的研究中，我們觀察到幾個與蛋白酶抑製劑相關的突變(圖3)。最顯著的主要突變是:L90M (2.0%)， D30N (1.3%)， V32I (1.3%)， V82A(1.3%)和I84V(1.3%)。最常見的微小突變為:K20I/RT/M (28.1%)， L10I (27.5%)， I47R/IM (6.5%)， V11I (5.2%)， V32E/L (4.6%)， G48R(3.3%)和A71T/V(2.0%)。

N/A不適用於此放大;30 ' = 30分鍾;30 " = 30秒

表1:逆轉錄酶和嵌套PCR循環(每循環溫度)

圖1:金沙薩drug-naïve名患者中艾滋病毒1型亞型的分布情況。

逆轉錄酶抑製劑(RTI)

我們還觀察到與核苷逆轉錄酶抑製劑(NRTI)和非核苷酸逆轉錄酶抑製劑(NNRTI)相關的突變(圖4)。NRTI最常見的突變為:V75I/D/L/M (18.3%)， K70E/N/R (9.8%)， D67G/ E/N (9.2%)， M184V/L/K/R (9.2%)， T215F/N/I/L (9.2%)， Y115F (7.8%)， M41L (7.2%)， T69P/N(5.2%)和L74V/M/I(3.9%)。NNRTI最常見的突變為:V179F/T/D(9.8%)、K103N/I/NRS(8.5%)、V106I/A(7.2%)、Y181K/C(5.8%)、V90I/GIS(5.8%)、A98G/GPR(5.2%)、V108I/KN(5.2%)、Y188C/L/D(4.6%)和F227C/L(4.6%)。

討論

本研究的目的是確定金沙薩treatment-naïve名患者中1型艾滋病毒的遺傳多樣性和與抗逆轉錄病毒藥物耐藥相關的突變的流行率。我們的人口包括61名(39.9%)男性和92名(60.1%)女性;男女性別比為1.5 (p<&0.05)。年齡組別以26 ~ 35歲最多，42例(27.45%)，36 ~ 45歲次之，40例(26.14%)。在我們所處環境的不同研究中，發現了關於感染人群的相同的社會人口學信息[8,9,17,18]。

在153例抗逆轉錄病毒治療(ART)患者的naïve中，我們擴增了130例(84.9%)蛋白酶區域樣本和145例(94.8%)逆轉錄酶(RT)區域樣本。這使我們對這兩個區域的放大率高於85%。在不同的條件下也觀察到這種放大的差異;由於感興趣基因的大小，樣品在逆轉錄酶上比在蛋白酶上更容易被擴增[19,20]。擴增失敗可能是由於存在於金沙薩[11]的艾滋病毒1型變異擴增位點的高度多樣性。它們也可能由低病毒載量(VL)或低於檢測限度引起[15,19]。事實上，VL小於3.0 log10 RNA拷貝/ml的所有7個樣本(4.6%)都沒有進行任何擴增。

A亞型在金沙薩占主導地位，高達研究人群的22.9%。其次為CRF02_AG(11.1%)、C(9.8%)、G(9.8%)、K(9.8%)、D(7.8%)、H(7.8%)和J(5.0%)，見表4。我們的結果與在中非國家[4,11,21]和西非鄰國[4,11,20-22]發現的不同亞型一致。除了CRF02_AG的高患病率外，我們的結果與過去關於金沙薩的文獻報道一致[11,22- 24]。重組形式CRF02_AG的強烈存在反映了艾滋病毒在金沙薩的活力。這可能源於農村人口向大都市的流動，也可能源於首都的外籍人員和移民的返回;從而為城市帶來了更多的多樣性。按性別和年齡劃分的亞型分布呈現出一個有趣的馬賽克。B亞型多見於男性，年齡分別為36 ~ 45歲和56 ~ 65歲。其他的大多是根據性別比例和年齡來呈現的。 There is no significant association between HIV-1 subtypes and age or sex in our population of study.

防:蛋白酶;RT:逆轉錄酶;Alt:選擇引物

表2:PCR引物的寡核苷酸序列

圖2:按性別(A)和年齡間隔(B)劃分的亞型流行率(n=145)

表3:病人的特點

觀察到PI的幾個初級電阻;主要和次要突變。這類藥物的遺傳屏障很高;PI的一個主要突變會導致對特定PI的不可逆抗性。而對PI產生不可逆抗性則需要幾個小突變的累積。觀察到的最主要突變是:L90M (2.0%)， D30N (1.3%)， V32I (1.3%)， V82A(1.3%)和I84V(1.3%)。最小突變為K20I/RT/M(28.1%)、L10I(27.5%)、I47R/M(6.5%)、V11I(5.2%)、V32E/L(4.6%)、G48R(3.3%)和A71T/V(2.0%)。按照國家計劃[9]的建議，ppi僅用於剛果民主共和國的第二條線路。這些高頻率的微小突變傳播ART-naïve患者是令人擔憂的，特別是因為它們可以傳遞給患者在情況改變的情況下對第二次強化治療產生耐藥性。如果一線治療失敗，近2.0%的患者將對二線ART方案(包括利托那韋增強洛匹那韋)產生不可逆耐藥性(LPV/r); implying a failure to this line of treatment too.

圖3:與蛋白酶抑製劑耐藥相關的突變流行率。A)與抗性相關的主要突變;B)與抗性相關的輕微突變。

表4:金沙薩drug-naïve名患者中艾滋病毒1型亞型的分布情況

圖4:與逆轉錄酶耐藥相關的突變流行率。A) NRTI相關突變;B) NNRTI相關突變

K65R突變(2.6%)與對司他夫定(d4T)、阿巴卡韋(ABC)、拉米夫定(3TC)、替諾福韋(TDF)和地丹苷(ddI)的耐藥有關;K70E/N/R(9.8%)與TDF有關;具有ddI和ABC的L74V/M/I (3.9%);V75I/D/L/M (18.3%)， d4T;Y115F(7.8%)與ABC;M184V/L/K/R(9.2%)與3TC;t15f /N/I/L(9.2%)與齊多夫定(ZDV)和d4T[25-36]。對於NNRTI，突變A98G(5.2%)與耐奈韋拉平(NVP)有關，E138A/K(3.3%)與耐依非韋倫(EFV)有關;L100F/V(2.6%)、K103N(8.5%)、V106I/A/M(7.2%)、Y181K/C(5.8%)、Y188C/L/D(4.6%)、G190R/A(3.9%)和M230L(1.3%)均與NVP和EFV抗性相關[28,32,35,37- 40]。我們注意到，在這一點上，近10%的初次患者由於傳播突變導致DRC (ZDV + 3TC + NVP)推薦的一線治療失敗。

DRC對一線抗逆轉錄病毒治療耐藥最明顯的基因突變的患病率各不相同:對於NRTI, V75I(18.3%)、K70E(9.8%)、D67N(9.2%)、M184V(9.2%)、T215F(9.2%)、Y115F(7.8%)、M41L(7.2%)、T69P(5.2%)和L74VI (3.9%);V179F(9.8%)、K103N(8.5%)、V106A(7.2%)、Y181C(5.8%)、V90I(5.8%)、A98G(5.2%)、V108I(5.2%)、Y188C(4.6%)和F227C NNRTI (4.6%);和:L90M(2.0%)、D30N(1.3%)、V32I(1.3%)、V82A(1.3%)和I84Vπ(1.3%)。

結論

我們的研究結果顯示，金沙薩1型艾滋病病毒的多樣性很強。它揭示了病毒的異質性和動態，以及與抗逆轉錄病毒藥物相關的原發性耐藥的存在。在患者的抗逆轉錄病毒治療naïve中檢測到幾種與蛋白酶抑製劑相關的主要和次要耐藥，以及與逆轉錄酶抑製劑相關的突變。這表明，在開始治療患者之前和在決定改變治療方法以更好地照顧患者之前必須進行基因分型測試。

的利益衝突

作者聲明他們沒有利益衝突。

作者的貢獻

EK、AC和DV構思了本研究。MPH、RK、PDM和GM參與了研究設計。EK協調數據收集。EK、AC和FS進行了實驗室工作、數據分析和結果解釋。FS和RB參與實驗室分析。DV協同實驗室分析。FS、RB、AC、DV參與結果解釋。EK起草了手稿。所有作者都參與了寫作，閱讀並批準了最終稿件。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Kamangu EN, Chatte A, Susin F, Boreux R, Kalala RL，等(2015)剛果民主共和國金沙薩市Drug-Naïve名就診的HIV 1型感染患者的遺傳多樣性與抗逆轉錄病毒藥物耐藥性。J HIV艾滋病卷1.1:http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.101

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出版的曆史:

收到日期:2015年3月18日,

接受日期:2015年4月16日

發表日期:2015年4月21日