摘要

背景和目的:沒有明顯左心室肥厚(基因陽性/表型陰性G+/P-)的家族性HCM基因突變攜帶者可能在肥厚性心肌病(HCM)發展之前存在心血管結構和功能的亞臨床變化。HCM患者常規超聲心動圖參數射血分數正常。我們試圖研究速度矢量成像(VVI)和NT-proBNP對評估心髒功能是否更敏感。

方法:我們研究了18個具有致病突變的HCM家族，45例顯性HCM患者(基因陽性/表型陽性(G+/P+))， 40例無心肌肥厚患者(基因陽性/表型陰性G+/P-)，以及48例健康對照。常規超聲心動圖和速度矢量顯像(VVI)檢查，分析血中n端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)水平。

結果:雖然G+/P-組下隔基部和前隔基部的縱向應變低於對照組，但下隔基部和中外側的縱向應變明顯高於對照組。與對照組相比，G+/P+患者的全身和節段縱向和徑向應變明顯降低。G+/P+組NT-proBNP水平高於G+/P-組和對照組。

結論:肌節基因突變攜帶者無明顯左心室肥厚有亞臨床節段性收縮功能障礙。速度矢量成像是鑒別HCM和G+/P-患者與對照組的可行方法。

關鍵字

中位數水平以上病人;臨床前肥厚性心肌病;應變;速度向量成像

簡介

肥厚性心肌病(HCM)是最常見的常染色體顯性心血管疾病之一，是年輕人和運動員猝死的主要原因。在大多數患者中，基因突變是HCM的主要原因。大多數突變是肌節蛋白基因突變，編碼心肌，表現為常染色體顯性遺傳[1]。HCM表現出明顯的家族聚類，遺傳概率為50%。據統計，家族性HCM患者最終發展為HCM的比例為40%-100%[2]。心功能改變的早期識別和幹預尤為重要。

家族型HCM基因突變攜帶者無明顯左心室肥厚(基因陽性/表型陰性G+/P-)可發生暈厥及其他異常表現，包括心電圖複極異常，在發生心肌肥厚前可發生心功能亞臨床改變。因此，迫切需要通過影像學方法識別這些患者。

速度矢量成像(VVI)是基於二維灰度圖像，跟蹤心血管組織的空間運動，顯示回波點。同時對多個區域性心肌節段進行跟蹤。局部心肌的速度和位移以曲線的形式定量顯示。VVI可以用來分析心肌的運動和變形，可以檢測到收縮期和舒張期不同心肌節段心髒變形的細微時空差異[3-7]。因此，VVI在評價區域和全局心功能方麵有價值。

許多研究表明，VVI是評估心肌功能[6]的潛在可行方法。n端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)水平可能與心血管損傷有關，反映心室功能[8]。然而，在臨床前HCM中，沒有關於左心室(LV)的全局或節段的VVI參數。我們的目的是通過VVI結合NT-proBNP水平來評估左室長、短功能的變化。

方法

研究人群

選取2016年3月至2019年4月在我院確診的96例不相關HCM患者進行基因檢測，其中45例攜帶肌節基因突變的HCM患者作為基因陽性/表型陽性(G+/P+)組。對45例不相關患者的一級親屬(即父母、子女、同一父母的兄弟姐妹)進行基因檢測和常規超聲心動圖檢查。根據檢查結果，選取40例HCM肌節突變基因但無室壁肥厚的患者作為基因陽性表型陰性(G+/P-)組。同時，選取48名年齡和性別一致、無心髒疾病的健康受試者作為正常對照組。

HCM的診斷標準是一個或多個心肌節段的左心室壁厚度大於等於15mm。需要排除運動、代謝性疾病、先天性心髒病和其他全身性疾病引起的心肌肥厚。在有明確家族史的患者中，觀察到一個或多個心肌節段的左心室壁厚度≥13 mm，原因不明[1]。

所有G+/P+患者室間隔增厚，伴或不伴其他左心室壁增厚。檢查前，停用β受體阻滯劑、鈣拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑製劑至少24小時。排除標準如下:1)因高血壓、冠心病、糖尿病、瓣膜病、先天性心髒病、肺心病、代謝性疾病或其他因素引起的室壁肥厚的患者，以及心髒肥厚的運動員，在取得病史並進行體檢、心電圖、超聲心動圖檢查後排除;2)左室射血分數小於50%的HCM患者;3)接受經皮室間隔心肌消融、手術室間隔肌切除術或植入永久性起搏器或發生房顫的HCM患者。

G+/P-組的入選標準如下:1)具有經基因生成驗證的肌節突變基因;2)超聲心動圖檢測最大左室壁厚度(LVMWT)小於13 mm。排除標準如下:1)糖尿病和高血壓;2)心肌不緊實和澱粉樣變;3)代謝性疾病和其他全身性疾病;4)肺部明顯病變;5)平板試驗、冠狀動脈造影術或冠狀動脈CT (CT)結果顯示冠心病，影像學確診;6)先天性心髒病;7)超聲心動圖檢測到中重度瓣膜狹窄和返流

本橫斷麵研究在機構倫理委員會的允許下進行。所有受試者均提供書麵知情同意書。

常規超聲心動圖

超聲心動圖記錄時，所有受試者均左側臥位。在西門子S2000超聲係統(Axius, Siemens Medical Solutions, Malvern, PA, USA)上使用4Px探頭(2.75-4.25 MHz)獲得左心室的3個短軸視圖(二尖瓣水平、乳頭肌水平和心尖水平)和3個長軸視圖(心尖三腔視圖、心尖兩腔視圖和心尖四腔視圖)。所有圖像和剪輯都存儲在超聲心動圖機上進行分析。

胸骨旁長軸鏡檢測舒張期室間隔厚度(IVSD)和左房直徑(LAD)。在舒張期測量基底、中、心尖短軸視圖和心尖長軸視圖下的LVMWT。

采用Simpson雙平麵法測量左房容積(LAV)、左室舒張末期容積(LVEDV)和左室收縮期末期容積(LVESV)。左房容積指數(LAVI)計算為LAVI = LAV/體表麵積(BSA)。

采用連續波多普勒(CW)測量左室流出道壓力梯度(LVOT-PG)，采樣線置於左室流出道狹窄處。在根尖四腔麵，用脈衝波多普勒(PW)測量E/A。射血分數(EF)采用Simpson雙平麵法計算。

所有錄音均由專業超聲師完成。所有常規超聲心動圖參數均離線讀取。所有錄音均由專業超聲醫師按照美國超聲心動圖學會[9]的操作指南進行。

速度矢量超聲心動圖

在3個心動周期內記錄電影片段並存儲，並使用VVI軟件(Axius, Siemens Medical Solutions)離線分析左心室的3個心尖視圖。在舒張末期沿左室心內膜內表麵擬合一條線。我們采用逐幀圖像跟蹤模式來估計心肌運動。心肌的聲學標記被準確識別並在連續數幀內自動跟蹤。

根據美國超聲心動圖學會的16段模型[10,11]，采用長軸和短軸視圖測量左室各節段的縱向應變、周向應變和徑向應變曲線。在這個模型中，我們在每個節段上放置一個采樣點來記錄在3個心動周期中所經曆的應變。計算各測量值的平均值以作進一步分析。

將所有段應變值平均得到全局縱向應變(GLS)、周向應變(GCS)和徑向應變(GRS)。

中位數水平以上病人測試

在入組後24小時內采集每位患者的空腹血樣本。無止血帶標準采血，立即離心兩次。NT-proBNP在Modular E 170上進行分析(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)。

數據與統計分析

所有定量數據均以平均值±標準差(SD)表示，並使用SPSS 17.0統計軟件包(IBM公司，芝加哥，伊利諾伊州，美國)進行分析。組間差異用單因素方差分析分析，配對比較用雙樣本t檢驗評估。bonferroni校正的p值小於0.017被認為具有統計學意義。將NT-proBNP血藥濃度對數轉換為log NT-proBNP。經變換後，Shapiro Wilk檢驗證實其符合正態分布，並進行方差分析。通過Pearman相關係數評估VVI參數與NT- proBNP水平、VVI參數與IVSD之間的關係。

觀察者間的可變性，表示為變異係數，通過分析隨機選擇的40個VVI電影剪輯進行評估，這些影片剪輯由2個獨立的調查者隨機選擇，他們對彼此的結果是盲目的。對於觀察者內部的變異性，在1個月的時間間隔內，由一名對之前的結果盲目的研究人員分析了40個VVI電影剪輯兩次。

結果

臨床特點

三組患者的年齡、性別、BSA、心率、血壓差異均無統計學意義(表1)。

	控製(n = 48)	G + / P (n = 40)	G + / P + (n = 45)	假定值的方差分析
年齡、y	39±17	42±16	48±15	0.58
性別(男/女)	26/22	21/19	25/20	0.46
BSA, M2	1.7±0.2	1.6±0.2	1.7±0.2	0.29
心率、bpm	71±18	73±14	72±16	0.55
SBP毫米汞柱	107±13	109±11	108±12	0.12
菲律賓,毫米汞柱	74±10	73±11	75±9	0.19
突變基因,%				0.52
MYH7	0	13 (44%)	9 (26%)	-
MYBPC3	0	15 (50%)	22 (63%)	-
TNNT2	0	1 (3%)	3 (9%)	-
TNNI3	0	1 (3%)	1 (2%)	-
IVSD(毫米)	9.0±0.9	8.8±1.0	19.4±5.2 * #	< 0.01
LVMWT(毫米)	8.9±1.0	9.2±1.4	17.6±6.8 * #	< 0.01
小夥子(毫米)	33±4	34±3	41±5 * #	< 0.01
LAVI(毫升/ m2）	21±5	22±4	31日±6 * #	< 0.01
LVEDV(毫升)	72±15	73±16	75±17	0.09
LVESV(毫升)	28±6	29±8	31日±7	0.11
LVOT-PG(毫米汞柱)	2.2±0.9	2.5±0.7	22±30.5 * #	< 0.01
EF (%)	63±4	63±5	64±6	0.21
E /一個	1.4±0.6	1.4±0.5	1.0±0.5 * #	< 0.01

表1:所有組的臨床特征和常規超聲心動圖參數。
BSA:體表麵積;DBP:舒張壓;收縮壓;收縮壓;MYH7:肌球蛋白重鏈7;MYBPC3:肌球蛋白結合蛋白C3;TNNT2:心肌肌鈣蛋白T;TNNI3:心肌肌鈣蛋白I;IVSD:舒張期室間隔厚度;LVMWT:左心室壁最大厚度;LAD:左心房前後徑; LAVI: Left Atrial Volume Index; LVEDV: Left Ventricular End-Diastolic Volume; LVESV: Left Ventricular End-Systolic Volume; LVOT-PG: Left Ventricular Outflow Tract Pressure Gradient; EF: Ejection Fraction; E/A: mitral early diastolic filling ratio.
*與對照組的顯著差異;
# G+/P-組與G+/P+組差異有統計學意義。

傳統的回波參數

HCM組IVSD、LVMWT、LAD、LAVI、LVOT-PG均顯著高於G+/P-組和對照組(P<0.01)。G+/P+組E/ a極顯著降低(P<0.01)。G+/P-組與對照組常規回波參數無明顯差異。此外，三組間LVEDV、LVESV、EF差異均無統計學意義(表1、圖1)。

圖1:三組常規超聲心動圖超聲參數比較。一個英孚;b, E / A。

VVI參數

區域縱向收縮壓峰值:G+/P-組基底下隔和基底前隔縱向峰值收縮應變明顯低於對照組。G+/P-組下乳窩基部和中段的縱向峰值收縮應變明顯高於對照組。G+/P+組各節段縱向應變峰值顯著低於對照組和G+/P-組(表2、圖2、3)。

圖2:三組左心室縱向、周向、徑向應變曲線。A.徑向應變曲線;b.縱向應變曲線;C.周向應變曲線。答:正常的控製;b, G + / P -;c G + / P +。

圖3:三組患者16節段縱向、周向、徑向應變及整體收縮應變。一個縱向應變;b .圓周應變;c .徑向應變;d .全球壓力。

左心室壁分割	控製	G + / P -	G + / P +	假定值
頂端4-chamber
基底前外側的	-20.31±7.15	-20.41±5.61	-13.74±2.82 * #	< 0.01
前外側的中期	-20.23±6.74	-20.55±6.13	-12.06±2.94 * #	< 0.01
頂端橫向	-19.35±6.94	-19.87±5.35	-11.84±2.60 * #	< 0.01
基底inferoseptum	-21.37±7.55	-15.48±3.04 *	-8.12±1.34 * #	< 0.01
中期inferoseptum	-19.86±7.32	-18.65±2.72	-8.64±1.55 * #	< 0.01
頂端隔	-20.14±6.76	-20.88±3.60	-11.86±1.24 * #	< 0.01
頂端2-chamber
基底前	-23.35±7.77	-22.57±5.64	-10.54±2.07 * #	< 0.01
中旬前	-20.26±5.52	-19.96±5.35	-9.22±1.85 * #	< 0.01
頂前	-20.74±6.75	-19.87±4.91	-11.80±2.46 * #	< 0.01
基礎差	-20.27±6.65	-20.12±5.34	-13.84±3.17 * #	< 0.01
中期劣質	-19.38±6.83	-18.68±6.15	-12.96±2.95 * #	< 0.01
頂下	-20.15±7.31	-19.73±5.80	-12.15±3.34 * #	< 0.01
頂端3-chamber
基底anteroseptum	-21.23±7.82	-15.94±5.54 *	-9.54±2.04 * #	< 0.01
中期anteroseptum	-20.62±5.70	-20.65±4.12	-8.95±1.86 * #	< 0.01
基底下側的	-19.25±7.85	-22.74±6.82 *	-13.61±2.74 * #	< 0.01
下側的中期	-18.24±6.40	-21.12±5.94 *	-12.42±1.62 * #	< 0.01

表2:各組左心室縱向峰值收縮應變比較。
*與對照組的顯著差異;
# G+/P-組與G+/P+組差異有統計學意義。

區域周向收縮壓峰值:各水平GCS值在正常對照組、G+/P-組和G+/P+組間無顯著差異(表3、圖2和3)。

左心室壁分割	控製	G + / P -	G + / P +	假定值
二尖瓣水平
Anteroseptum	-27.81±6.65	-27.74±6.25	-26.77±7.13	0.61
前壁	-31.4±8.62	-29.34±7.63	-29.82±8.74	0.55
前外側的牆壁	-31.61±5.87	-30.97±7.86	-32.15±8.33	0.49
下側的牆	-27.91±7.46	-26.72±9.41	-27.33±4.17	0.81
下壁	-25.23±5.17	-26.23±6.41	-27.41±5.80	0.68
下隔乳頭肌水平	-28.32±8.77	-26.73±9.74	-26.83±11.26	0.59
Anteroseptum	-26.52±5.23	-27.41±5.74	-26.12±5.13	0.72
前壁	-32.65±6.58	-31.52±6.51	-30.89±8.63	0.69
前外側的牆壁	-32.43±6.76	-32.73±7.65	-33.36±6.84	0.53
下側的牆	-29.30±9.14	-28.24±8.25	-29.72±5.97	0.49
下壁	-26.75±5.95	-25.76±5.86	-27.36±5.35	0.67
Inferoseptum頂端水平	-29.13±7.63	-30.86±6.36	-29.62±6.50	0.58
Anteroseptum	-40.74±5.97	-40.33±5.52	-38.23±9.41	0.64
前壁	-41.85±7.94	-40.64±6.84	-39.12±10.24	0.79
前外側的牆壁	-42.65±7.24	-41.40±6.94	-40.80±7.74	0.58
下壁	-41.87±6.25	-40.29±6.04	-39.82±8.51	0.62

表3:各組左心室徑向收縮峰值應變比較。
*與對照組的顯著差異;
# G+/P-組與G+/P+組差異有統計學意義。

區域徑向收縮壓峰值:G+/P-組各水平徑向應變峰值與對照組無顯著差異。G+/P +組各節段徑向應變峰值顯著低於對照組和G+/P組(表4、圖2、3)。

左心室壁分割	控製	G + / P -	G + / P +	假定值
二尖瓣水平
Anteroseptum	37.91±4.72	36.76±4.76	26.86±7.93 * #	< 0.01
前壁	38.55±5.43	37.45±5.37	25.44±10.45 * #	< 0.01
前外側的牆壁	37.95±7.14	37.19±7.42	32.72±7.67 * #	< 0.05
下側的牆	36.96±6.52	36.34±6.04	30.76±7.15 * #	< 0.05
下壁	37.93±9.31	37.67±9.16	31.74±10.04 * #	< 0.05
下隔乳頭肌水平	36.46±8.17	35.37±8.27	25.22±11.42 * #	< 0.01
Anteroseptum	43.64±8.15	41.49±8.49	33.17±10.45 * #	< 0.01
前壁	43.33±7.33	42.97±5.37	33.46±9.93 * #	< 0.01
前外側的牆壁	43.77±7.32	43.24±7.34	37.27±7.15 * #	< 0.01
下側的牆	41.24±8.20	41.45±8.37	36.12±8.52 * #	< 0.01
下壁	43.11±8.42	42.14±8.37	37.53±7.31 * #	< 0.01
Inferoseptum頂端水平	42.42±8.52	42.79±8.46	31.16±8.23 * #	< 0.01
Anteroseptum	36.56±4.89	37.26±8.37	26.12±11.26 * #	< 0.01
前壁	35.41±5.32	36.43±7.43	26.62±10.23 * #	< 0.01
前外側的牆壁	34.40±7.67	35.45±7.04	28.23±8.26 * #	< 0.05
下壁	35.40±8.42	36.16±8.45	27.72±11.01 * #	< 0.01

表4:各組左心室徑向收縮峰值應變比較。
*與對照組的顯著差異;
# G+/P-組與G+/P+組差異有統計學意義。

全局縱向、周向、徑向應變:G+/P-組與對照組在收縮縱向、周向或徑向應變方麵無明顯差異。G+/P+組收縮期GLS低於對照組和G+/P-組，差異極顯著(P<0.01)。G+/P+組的收縮壓GRS低於對照組和G+/P-組，差異有統計學意義(P<0.05)。G+/P+組的收縮期GCS與對照組、G+/P組無明顯差異(表5、圖3)。

VVI參數	控製	G + / P -	G + / P +	假定值
gl	-21.64±3.76	-20.56±3.82	-10.16±3.37 * #	< 0.01
GCS	-31.78±4.37	-30.94±4.24	-29.92±4.83	0.32
GRS	40.16±5.75	39.73±5.46	34.64±4.26 * #	< 0.05
中位數水平以上病人(日誌pg / mL)	1.51±0.28	1.64±0.27	2.06±0.35 * #	< 0.05

表5:各組左心室全係統應變及NT proBNP水平比較。
GLS:全局縱向應變;GCS:全局周向應變;GRS:全局徑向應變;NT-proBNP: n端腦利鈉肽前體。
*與對照組的顯著差異;
# G+/P-組與G+/P+組差異有統計學意義。

中位數水平以上病人水平:NT-proBNP水平在HCM患者中明顯高於對照組和G+/P-組。與健康對照相比，G+/P -個體沒有可檢測到的差異(表5)。

分析結果的相關性

在HCM患者中，NT-proBNP與較高的IVSD (r=0.545, P=0.004)和較低的GLS (r=0.566, P=0.003)相關，但與GRS無相關性。IVSD與較低的GLS (r=0.545, P=0.003)、較低的GRS (r=0.37, P=0.031)相關，但與GCS無相關性(圖4)。

圖4:HCM組n端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)水平及IVSD與左室重塑參數的相關性。

可重複性測試

4室、2室和3室的GLS估計的觀察者間相關係數分別為0.45 (P=0.039)、0.52 (P=0.043)和0.48 (P=0.027)。4室、2室和3室視角GRS估計的觀察者間相關係數分別為0.43 (P=0.041)、0.46 (P=0.048)和0.51 (P=0.029)。在二尖瓣、乳頭肌和尖頂水平的GCS估計的觀察者間相關係數分別為0.68 (P=0.002)、0.71 (P=0.001)和0.62 (P=0.004)。

4室、2室和3室視圖的GLS依賴性估計的觀察者內相關係數分別為0.35 (P=0.183)、0.32 (P=0.126)和0.21 (P=0.38)。4室、2室和3室視角的GRS依賴估計的觀察者內相關係數分別為0.33 (P=0.187)、0.36 (P=0.133)和0.19 (P=0.43)。在二尖瓣、乳頭肌和心尖水平上GCS依賴估計的觀察者內相關係數分別為0.71 (P=0.003)、0.59 (P=0.019)和0.64 (P=0.047)

討論

近年來的研究表明，家族性HCM的主要原因是肌節蛋白編碼基因和其他修飾基因的突變。大多數突變發生在肌節蛋白編碼基因中，β-肌球蛋白重鏈基因(MYH7)、肌球蛋白結合蛋白C (MYBPC3)、肌鈣蛋白T (TNNT2)和肌鈣蛋白I (TNNI3)點突變較為常見[12-16]。基因調控異常可導致心肌細胞排列紊亂，心肌異常增厚[17- 19]，可改變鈣敏感性和肌纖維張力，從而影響心肌的收縮和舒張功能。

目前，基因檢測是判斷HCM一級親屬風險的最佳方法，但前提是要識別家族中先證者攜帶的導致HCM的突變基因，且篩選周期長且成本高。隻有50% ~ 60%可以被識別。臨床迫切需要在LVH前確定能夠獨立診斷HCM並評估其風險的早期指標。

本研究從縱向、徑向和周向角度對受試者進行分析。結果顯示，突變基因攜帶者左心室收縮期的整體縱向、周向和徑向應變與對照組無顯著差異，而基底下隔和基底前隔的縱向應變顯著低於正常對照組，基底下外側和中下外側的縱向應變顯著高於正常對照組。提示HCM肌節基因突變攜帶者局部心肌節段收縮功能受損，且受損範圍局限於下隔和前隔基段。下外側的縱向應變升高尚不清楚。可能局部心肌經曆較高的縱向應變是相鄰心肌畸形(應變較低)的原因。german T等，[20]發現在沒有心室壁肥厚的HCM基因突變攜帶者中，即使常規超聲心動圖和心電圖結果正常，心髒磁共振技術檢測到81%的HCM基因突變攜帶者在室間隔基底段和中間段有隱窩，這可能提示HCM基因突變攜帶者的早期疾病最終發展為HCM。german T等也發現HCM基因攜帶者的異常心肌結構累及局部心肌節段而非全部心肌節段，其中室間隔受累最為明顯。HCM基因突變攜帶者心肌細胞排列紊亂退變，細胞間基質輕度纖維化，心肌硬度增加，這些患者心內膜下縱向心肌纖維更容易發生間質纖維化[21]。G+/P-組的局部徑向收縮應變(基底下隔和基底前隔)與對照組相似。這可能是因為左室徑向收縮功能的改變發生的時間晚於縱向收縮功能的改變。

我們的研究顯示，NT-proBNP水平在HCM患者中明顯較高，並與心肌變形和室間隔厚度相關。在基因型陰性個體中，我們也發現NTproBNP濃度與對照親屬相比沒有差異，但其局部節段變形參數不同，這與Silva D等[22]通過組織多普勒成像識別肥厚性心肌病突變攜帶者不同。

結論

綜上所述，HCM被試的GLS和GRS下降，但存在一種傾向於維持GCS的代償機製。HCM基因突變攜帶者的GLS、GRS和GCS雖然仍在正常範圍內，但局部心肌節段的縱向應變減弱。

VVI可以為無心肌肥厚的HCM肌節基因突變攜帶者的早期診斷提供定量信息，提高早期診斷和識別，一級預防和減少不必要的治療和長期並發症，不僅可以提高全民的健康水平，也可以合理利用醫療資源。

限製

我們的研究受到樣本量小的限製，需要更大的研究人群來進一步描述該技術的敏感性和特異性。前瞻性隨訪是評估G+/患者縱向應變的臨床意義的必要條件。

道德的聲明

所有涉及人體實驗的方案均由中南大學湘雅第二醫院機構倫理委員會首先批準。

致謝

我們感謝所有患者和對照受試者參與本研究。

的利益衝突

李煜宣稱她沒有任何利益衝突。周其昌宣稱他沒有任何利益衝突。向黨龍宣稱她沒有任何利益衝突。青海·彭聲明他沒有任何利益衝突。楊祖榮聲明她沒有任何利益衝突。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:於亮，周強，龍鑫，彭強，楊錚(2021)矢量速度超聲心動圖和NT-proBNP在診斷臨床前肥厚性心肌病中的重要性。心髒健康雜誌7(2):dx.doi.org/10.16966/2379-769X.163

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出版的曆史:

收到日期:07年9月,2021年

接受日期:2021年10月11日

發表日期:2021年10月20日,