摘要

在這篇對2型糖尿病(T2DM)藥理學治療的最新進展的簡要綜述中，我們將分析世界各地不同的糖尿病患者生活方式是如何共存的。為了定義它們，我們將使用我們稱為T2DM的三種當代視覺的概念，即:黑暗視覺、明亮視覺和明亮視覺。我們還將討論T2DM治療的糖中心範式如何導致T2DM心血管結果試驗(CVOTs)的發展、實施和出版。自2013年6月以來，共發表了18篇cvot，研究了屬於四個新治療類別的15種抗糖尿病藥物的心血管安全性。這些研究總共包括了超過15萬人，累積平均隨訪近50萬患者年。這些研究表明，除血糖控製外，6種藥物(empagliflozin、Canagliflozin、Dapagliflozin、利拉魯肽、塞莫魯肽和杜拉魯肽)屬於兩個新的治療類別，可顯著降低2型糖尿病患者的腦血管、心血管和腎髒發病率和死亡率。因此，在T2DM的藥理治療中建立了一個新的範式，即糖尿病個體的腦、心、腎保護範式。這一實質性證據已被納入2型糖尿病實踐指南，並且在該醫療領域首次在世界各地得到了一致。

關鍵字

2型糖尿病;心血管試驗結果;DPP4抑製劑;SGLT2抑製劑;GLP1受體受體激動劑

簡介

2型糖尿病及其相關心血管風險的管理至少有三種觀點同時存在。我們把這些景象描述為黑暗、明亮和明亮。黑暗視力代表著大量的微血管和大血管並發症，如失明、中風、心肌梗死、透析、截肢和過早死亡。不幸的是，在一些國家，黑暗的景象仍然是現實。一個明顯的例子是由Alegre Diaz J等人在2016年發表的墨西哥城研究試驗。在這項研究中，35至59歲的糖尿病患者的死亡風險高於同齡但未患糖尿病的患者。此外，患有糖尿病的人因腎髒死亡的比率是常人的31.1倍，因心血管死亡的比率是常人的4.6倍，因腦血管死亡的比率是常人的4.6倍。這些結果在本世紀是不可接受的。暗視主要是由診斷晚、延遲、糖中心和不充分的治療決定的，這保證了預後差。

Gaede P等人發表的速記-2研究[2-4]證明了發光視覺。這項研究發表於2008年，隨訪了13.3年[3]。多因素、有針對性和強化幹預分別將總死亡和心血管死亡的相對風險降低了46%和59%。他們的治療方法的特點是血壓<130/80 mmHg，糖化血紅蛋白<6.5%，總膽固醇<175 mg/dl，甘油三酯<150 mg/dl。這些數字現在很難，但並非不可能。瑞典國家糖尿病登記冊向我們展示了另一個發光視力的例子[5,6]。在2018年Rawshani A等人[6]發表的這份報告中，T2DM亞組的總死亡風險與非T2DM個體的風險相等，無顯著風險比為1.06(1.0 - 1.12)。與Steno-2研究相似，該亞組患者的特征是血壓<140/80 mmHg, HbA1c <7%，低密度脂蛋白膽固醇<100 mg/ dL，無吸煙習慣，無白蛋白尿。再說一次，這些都是困難但可以實現的目標。與黑暗視力不同，早期診斷和及時、多因素、強化和充分的治療確保了良好的預後。

最後，我們將闡述什麼是光明的願景。降低大腦、心髒和腎髒風險的新型抗糖尿病藥物的開發預示著T2DM的美好未來。最近，丹麥國家患者登記處[7]公布了他們對現實生活中高危患者的不同治療策略的結果。二甲雙胍聯合胰高血糖素樣肽1受體激動劑(利拉魯肽在97%的病例中)與二甲雙胍聯合磺酰脲相比，主要不良心血管事件(MACE)風險降低了42%。

根據過去7年發表的證據，到2020年，我們可以顯著降低2型糖尿病患者的發病率和死亡率。通過使用兩種不同藥理學組的6種新藥，可以降低心血管死亡、心肌梗死、中風、心力衰竭住院和慢性腎髒疾病進展的發生率，從而建立醫學[8]的新範式(圖1)。

圖1:2008 - 2020年心血管糖尿病學發展綜述。與2008年不同的是，2020年有可能降低2型糖尿病患者中由腦、心髒和腎髒疾病引起的發病率和死亡率。
心血管疾病=心血管疾病;高頻=心力衰竭;CKD =慢性腎髒疾病

藥理管理進化

遠離糖中心範式

2008年，糖中心範式確立了降低HbA1c水平也可以減少視網膜病變、腎病和神經病變引起的殘疾。這是近一個世紀以來的範式。糖中心範式的標誌是英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[9]。該研究表明，降低1%的HbA1c，可降低37%的微血管病風險和14%的心肌梗死風險。多年後，ACCORD、ADVANCE和VADT試驗[10-12]表明，在降低致命和非致命心血管事件風險方麵，基於HbA1c控製的強化策略並不比一種標準策略更有效。除此之外，ACCORD試驗還顯示強化策略組[10]的致命心血管事件顯著增加。2007年，Nissen SE等報道了羅格列酮治療的患者發生心血管死亡或心肌梗死的風險顯著增加43%與其他治療或對照。這個實驗的結論是,“抗糖尿病治療的最終價值在於減少糖尿病並發症，而不是改善糖化血紅蛋白(HbA1c)等實驗室血糖控製指標。”．

2型糖尿病心血管結局試驗(CVOTs)的誕生

2008年12月，美國聯邦藥品管理局(FDA)發布了第一份行業指南，題為《糖尿病-評估2型糖尿病[14]新抗糖尿病療法中的心血管風險》。在該指南中，FDA建議設計雙盲(安慰劑)與積極治療)2型糖尿病的心血管結局試驗。試驗將包括代謝失控、有風險或有心血管疾病的患者，按標準護理治療，兩組糖化血紅蛋白目標均<7%。然後，一個獨立的評審委員會將評估所謂的3點MACE(主要不良心血管事件)的發生率，即心血管死亡、心肌梗死和中風。

對CVOTs結果商定和建議的解釋很簡單。若3點MACE風險比(HR)的置信區間上限為:

• 1.8或更高的藥物是次等藥物，拒絕上市
• 等於或高於1.3和<1.8，該藥物是劣藥，條件顯示非劣藥
• 等於或高於1.0但<1.3的藥物被歸類為非劣質或安全的，可以上市
• <1.0，該藥物優於或具有保護性，應上市

在這一指導方針下，從2013年6月到2019年12月，已經發布了18個cvot。這確實是高質量證據的驚人爆發。在7年的時間裏，18個cvot納入了15.7萬多人[15-32]，隨訪時間近50萬患者年。這是臨床研究中不可思議的成就。

在下一節中，我們將討論截至2020年5月發布的二肽基肽酶4抑製劑的主要CVOTs結果;鈉-葡萄糖轉運蛋白2型抑製劑和更廣泛的胰高血糖素樣肽1受體激動劑。我們將隻包括目前上市的胰高血糖素樣肽1受體激動劑。胰島素類似物的cvot (dedicated試驗)在這篇綜述中沒有討論。

二肽基肽酶4抑製劑(DPP-4i)的心血管結局試驗

DPP-4i有5例cvot[15-19]，包括超過49000例患者。所有cvot均表現出非劣效性，但均未表現出優於安慰劑。這意味著所有的DPP-4i都是安全的血糖控製療法，既不會減少也不會增加T2DM患者的腦、心、腎風險。然而，作為一個例外，Saxagliptinin細細品味試驗[15]增加了27%心力衰竭住院的相對風險(圖2，表1)。

圖2:5個cvot中4個DPP-4i研究的主要終點結果總結。在所有cvot中，3點或4點MACE的風險比置信區間的上限均高於1.0，低於1.3，即非劣效性或安全性。
CVOTs =心血管試驗結果;pbo =安慰劑;gmp = Glimepiride;重大不良心血管事件;人力資源=風險比;C.I =置信區間

表1:DPP-4i五種cvot的主要特點和結果。
心血管疾病=心血管疾病;CKD =慢性腎髒疾病;不良心血管事件，包括心血管死亡、心肌梗死和中風;4-MACE=3-MACE加上不穩定型心絞痛住院治療

鈉-葡萄糖轉運蛋白2型抑製劑(SGLT2i)的心血管結局試驗

有5例cvot伴SGLT2i[27-31]，包括超過43000例患者。結果有一定的異質性。DECLARE試驗中的Dapagliflozin[30]沒有降低3點MACE風險，而EMPA-REG試驗中的Empagliflozin[27]和CANVAS試驗中的Canagliflozin[28]則可以。在DECLARE試驗中，Dapagliflozin僅降低2點MACE心血管死亡和/或心力衰竭住院的風險。在CREDENCE試驗[29]中，Canagliflozin降低了伴有大量白蛋白尿的慢性腎病(CKD)患者的4個主要不良腎髒事件(4點MARE)風險;而在dada - hf試驗[31]中，Dapagliflozin降低了合並或不合並T2DM的收縮期心衰患者心血管死亡和/或心衰惡化的2點MACE。總之，所有不同程度的SGLT2i均能降低T2DM患者的腦、心、腎風險(圖3、表2)。

圖3:上表:三個cvot中三個SGLT2-I的主要終點結果。Empagliflozin和Canagliflozin表現出優越性或有效性;Dapagliflozin對3點MACE的療效不差或安全，對2點MACE降低心力衰竭住院和心血管死亡的效果更好。
下組:在慢性腎病(CKD)和大量白蛋白尿的個體中，Canagliflozin在4點MARE降低中優於對照組;在射血分數降低的心力衰竭患者中，達格列酮在2點MACE降低心血管死亡(CVD)和心力衰竭惡化(HFD)方麵具有優勢。
重大不良心血管事件;主要腎髒不良事件;人力資源=風險比;C.I =置信區間

表2:五種伴有SGLT2i的cvot的主要特征和結果。
綠色突出顯示的是優勢結果，顯示了主要結果的顯著降低。
心血管疾病=心血管疾病;CKD =慢性腎髒疾病;HF合並REF=心力衰竭伴射血分數降低;3-MACE=主要心血管事件，包括心血管死亡;心肌梗死和腦卒中;4-MACE=3-MACE +不穩定型心絞痛住院治療;2-MACECVD+HFH=心血管死亡+心力衰竭住院;2-MACE HFD+CVD=心力衰竭惡化+心血管死亡;NA =不可用;pt =病人

胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP1-RA)心血管結局試驗

人胰高血糖素樣肽1 (Glucagon-Like Peptide 1, GLP1)是一種由腸道L細胞分泌的多肽，含有31個氨基酸，分子量為3.6千道爾頓，半衰期僅為2分鍾。該多肽與分子末端c端的GLP1受體結合，並被二肽基肽酶4蛋白水解，特別是在7-8位和24-25位[33]。

共有7個cvot[20-26]，包括5萬多名患者。到目前為止，這是研究最多的群體。

GLP1-RA exendin-4衍生品:

第一個GLP1-RA是艾塞那肽。Exenatide是一種合成的exendin-4，最初是從Gila怪物的唾液中獲得的。這種GLP1- ra是一個含有39個氨基酸的分子，與人類GLP1有53%的同源性，分子量為4.10千道爾頓。在EXSCEL試驗[24]中，與安慰劑相比，艾塞那肽在3點MACE的降低方麵並不遜色，但並不優於安慰劑。利西塞那肽是另一種由exendin-4衍生的GLP1-RA。該分子有45個氨基酸，與人類GLP1僅有50%的同源性，分子量為4.8千道爾頓。在ELIXA試驗[20]中，利西那肽與安慰劑相比，如埃西那肽，在4點MACE的降低方麵並不遜色，但並不優於安慰劑(圖4)。

圖4:6個cvot中6種GLP1-RA的主要終點結果總結。Lixisenatide和Exenatide (exendin-4衍生物)如DPP-4i表現出非劣效性或安全性。GLP1類似物(Liraglutide, Semaglutide, Albiglutide和Dulaglutide)表現出優越性或有效性。口服西莫格拉肽(PIONEER 6試驗)不包括在內，因為它的最終CVOT (SOUL試驗)正在進行中。
CVOTs =心血管試驗結果;重大不良心血管事件;hr =風險比，c.i. =置信區間

GLP1-RA類似物:

Liraglutide是GLP1的類似物，有31個氨基酸，與人類GLP1具有97%的同源性，分子量為3.7千道爾頓。半衰期為14小時，因此可以每天服用一次。利拉魯肽在26號位用賴氨酸代替穀氨酰胺，保護DPP4不受影響，在這個位置，一個16碳的脂肪酸與白蛋白結合。在34位，利拉魯肽用賴氨酸取代精氨酸，抑製了16碳脂肪酸的異位結合。

在LEADER試驗[21]中，利拉魯肽與安慰劑相比首次表現出非劣效性和顯著優勢。MACE絕對3點風險降低了1.9%，3.8年內需要治療的人數(NNT)為52。在3點MACE分析中，利拉魯肽顯著降低了心血管死亡風險，絕對降低1.3%，在3.8年內NNT為76。到目前為止，利拉魯肽是唯一具有這種能力的GLP1-RA。

Semaglutide是GLP1的另一種類似物，有31個氨基酸，與人類GLP1具有94%的同源性，分子量為4.1千道爾頓。半衰期為160小時，因此可以每周服用一次。與利拉魯肽不同的是，Semaglutide用氨基丁酸取代了8號位的丙氨酸，防止DPP4作用。在26號位置，它與一個18碳的脂肪酸連接，它可以與白蛋白緊密結合。像利拉魯肽一樣，它用賴氨酸取代了34號位的精氨酸，抑製了18碳脂肪酸的異位結合。

在維持6試驗[22]中，與安慰劑相比，Semaglutide表現出非劣效性和顯著優勢，2.1年內絕對3點MACE風險降低2.3%，NNT為42。在3點MACE分析中，Semaglutide顯著降低了中風的風險，絕對降低了1.1%，在2.1年內NNT為90。

Albiglutide是人類GLP1的另一種類似物，不像Liraglutide和Semaglutide, Albiglutide有62個氨基酸，因為它是由2個連接的GLP1構建的。Albiglutide用丙氨酸代替甘氨酸，並附著在一個白蛋白分子上;因此，Albiglutide具有72.9千道爾頓的高分子量。在HARMONY試驗[25]中，與安慰劑相比，Albiglutide在降低3點MACE風險方麵也表現出非劣性和優越性。不幸的是，Albiglutide並沒有在世界各地上市。

最後，Dulaglutide是人類GLP1的複雜模擬物，像Albiglutide一樣，它是由2個連接的GLP1構建的。Dulaglutide包含3個氨基酸替換，並通過2個多肽連接到免疫球蛋白G型4的可結晶片段。因此，Dulaglutide和Albiglutide一樣，具有59.6千道爾頓的高分子量。在[26]的REWIND試驗中，與安慰劑相比，Dulaglutide在降低3點MACE風險方麵也顯示出優勢(圖4)。

GLP1-RAs之間有本質的區別。GLP1類似物(利拉魯肽、西馬魯肽、Albiglutide和Dulaglutide)可降低T2DM患者的腦、心、腎風險。Exendin-4衍生物(Exenatide和Lixisenatide)不能降低這種風險。在類似物中，Liraglutide是唯一一種降低3點MACE並顯著降低心血管死亡的藥物(圖4，表3)。

表3:5種上市GLP1-RAi cvot的主要特點和結果。
綠色突出顯示的是優勢結果，顯示了主要結果的顯著降低。Albiglutide的結果(HARMONY試驗)不包括在內，因為它沒有上市，也不包括口服Semaglutide (PIONEER 6試驗)，因為它的最終CVOT (SOUL試驗)正在進行中。
ACS後CVD =心血管疾病後急性冠脈綜合征;心血管疾病=心血管疾病;CKD =慢性腎髒疾病;3-MACE =主要心血管事件，包括心血管死亡;心肌梗死和中風;4-MACE=3-MACE加上不穩定型心絞痛住院治療

隨著GLP1-RA的cvot的發表，人們可能會問，GLP1-RA是如何降低心血管風險的?許多研究者[34-38]提出了補充框架來解釋GLP1- RA的心血管作用和臨床結果。簡而言之，我們知道GLP1增加胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，增加飽腹感，減少胃排空。因此，對體重、血液動力學和代謝性心血管危險因素有積極的結果。除了這些經典的作用外，GLP1類似物對缺血有心髒保護作用，對變時性和收縮性有積極作用。在內皮細胞上，它們對血管生成和血管舒張有積極作用。有顯著的抗炎和抗血小板作用的報道。總之，GLP1類似物似乎具有抗動脈粥樣硬化的作用，這一概念最近在小鼠[39]的動物實驗中得到了證實(圖5)。

圖5:GLP1受體激動劑的“經典”效應總結。還總結了，對心髒和內皮的影響研究最多。所有這些行為都產生了抗動脈粥樣硬化的效果。

不良反應和風險概況

關於以往抗糖尿病藥物的總體安全性和耐受性，指南強調了以下幾點:

一)DPP-4i:潛在的胰腺炎和關節疼痛的風險。

b) SGLT2i:體積減少，低血壓，生殖器真菌感染，酮症酸中毒，福涅爾壞疽，肢端截肢和骨折;在有截肢和/或骨折風險的個體中相對禁忌。

c) GLP1-RA:惡心、嘔吐和腹瀉，一般為輕度至中度和短暫性;有甲狀腺髓樣癌或2型多發性內分泌瘤家族史者禁用。

T2DM的心血管結局試驗結果轉移到實踐指南

所有這些證據是如何轉化為實踐指南的?事實上，這一切都始於2018年歐洲/美國共識[40]，現在我們在世界各地都有優秀的循證指南。所有這些指南都確認了2型糖尿病患者中易受特定治療影響的5種臨床特征和顯著獲益:

1. 動脈粥樣硬化性心血管疾病
2. 心髒衰竭
3. 慢性腎髒疾病
4. 肥胖
5. 低血糖症的風險

《糖尿病醫療保健標準-2020》[41]建議采用以下算法。以二甲雙胍為一線治療，以糖化血紅蛋白<7%為總目標。GLP1-RA類似物和/或具有動脈粥樣硬化性心血管疾病特征的個體的SGLT2i。SGLT2i和/或GLP1-RA類似物用於心力衰竭或慢性腎髒疾病患者。在有肥胖和/或低血糖風險的個體中，GLP1-RA類似物是很好的選擇(圖6)。

圖6:美國糖尿病協會2020年2型糖尿病醫療護理標準的5個臨床概況摘要。
在高風險或CVD、HF和/或CKD患者中，使用GLP1-RA和/或SGLT2抑製劑已證明有益處，應獨立於HbA1c水平使用。
心血管疾病=心血管疾病;高頻=心力衰竭;CKD =慢性腎髒疾病;Obe =肥胖;海波=低血糖風險

美國臨床內分泌學家協會和美國內分泌學會共識(2020)[42]提出了一個基於HbA1c水平和臨床資料的類似算法，在高危患者中，GLP1-RA類似物作為二甲雙胍之後的首選。2019年9月，歐洲糖尿病研究協會[43]提出了一種破壞性算法，將GLP1-RA類似物或SGLT2i作為二甲雙胍新用藥的超高或高危患者的第一選擇。在已經接受二甲雙胍治療的患者中，歐洲算法與美國算法類似(圖7)。基於心血管疾病連續體，我們的團隊在2018年[44]提出了一個框架，在GLP1-RA或SGLT2i之間選擇作為一線。如果動脈粥樣硬化導致死亡風險，GLP1-RA類似物應該是首選。如果死亡風險與心力衰竭和/或慢性腎髒疾病相關，SGLT2i應該是首選。然而，通常這兩種藥物都需要。

圖7:2型糖尿病的ESC/EASD 2019指南摘要。
這些指南建議開始使用GLP1-RA或SGLT2-I作為一線治療，獨立於HbA1c水平，naïve使用二甲雙胍的高危或高危人群
MTF =二甲雙胍;VHR =非常高的風險;HR=高風險，IR=中等風險;ESC/EASD=歐洲心髒病學會/歐洲糖尿病研究協會

在2020年，我們可以為2型糖尿病患者提供顯著的腦、心髒和腎髒風險降低，這是前所未有的。

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條信息

文章類型:評論文章

引用:Morales-Villegas EC(2020) 2型糖尿病的藥物管理演變:關注2013 - 2020年心血管結局試驗及其對實踐指南的影響。J聽力健康6(1):dx.doi.org/10.16966/2379-769X.154

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出版的曆史:

收到日期:08年6月,2020

接受日期:25 2020年6月,

發表日期:30 2020年6月,