摘要

大隊列流行病學研究表明，心髒性猝死(SCD)的相對風險與男女飲酒劑量之間呈u型關聯。這種關係的機製，即過少或過高促進SCD，而適度劑量提供保護，仍然是難以捉摸的。在這篇簡短的綜述中，我們提出了酒精劑量與SCD風險之間的u型關係的電生理和生化機製。中等劑量的酒精會導致部分細胞解耦，“矛盾地”改善毗鄰大組織塊(彙聚)的狹窄心室傳導通路(源)的傳導，消除先前存在的單向傳導(UCB)(從源到彙聚)，並防止再進入形成。相反，更高劑量的酒精進一步增加細胞解耦，導致孤立組織的多個心室部位(波折)傳導阻滯和心肌細胞單分子層的模式，導致多個重入和非重入波前緣的形成，模擬類似纖顫的狀態。在沒有酒精的情況下，脆弱的狹窄傳導通路保持不變，促進了UCB(即從源-彙傳導阻滯)，增加了再入地層的風險。再入導致心室顫動(VF)，是SCD的主要原因。我們的酒精劑量和SCD之間的u型關聯假設是基於臨床流行病學數據的優勢，以及使用完整的動物心髒和心肌細胞單分子層的基礎實驗研究，這些單層心肌細胞具有脆弱的狹窄傳導通路鏈(源)毗鄰大型組織塊(彙聚)。

簡介

人們早就認識到，急性酒精中毒可導致意外事故或暴力致死，長期濫用酒精可增加某些癌症和影響心髒和肝髒的多器官疾病的發病率。根據世界衛生組織2014年編寫的報告《酒精與健康全球狀況報告》，每10秒就會發生一起酒精導致的死亡。然而，越來越多的證據表明，定期飲用少量到中度的酒精(即1到1.5個標準單位)可以降低缺血性心髒病(IHD)和心源性猝死(SCD)的風險[1-6]。這些相同的研究一致報道，高劑量的慢性酒精攝入(>3標準單位)取消了低劑量酒精對心髒的有益作用，促進冠狀動脈疾病(CAD)、SCD、心肌病、高血壓和心力衰竭[7,8]。長期高劑量飲酒(>3單位)引起的心髒和多器官疾病導致預期壽命比一般人口平均縮短22年[9]。根據美國國家酒精濫用和酒精中毒研究所的數據，美國“標準”飲料中含有約15克純酒精，12盎司普通啤酒中含有約5%的酒精，5盎司葡萄酒中含有約12%的酒精，1.5盎司烈性酒中含有約40%的酒精。因此，每天超過15克被認為是“輕到中度”，超過30克被認為是“高”[3,4]。

然而，輕度至中度飲酒的潛在好處尚未得到普遍接受。最近，由“酒精合作者的全球疾病負擔研究”(Global Burden of Disease Study by Alcohol合作者)對流行病學數據進行了係統性綜述，質疑了輕度至中度飲酒對健康的好處。這項薈萃分析得出的結論是，在“所有健康結果特別是癌症風險方麵”，將危害降到最低的酒精消費水平為零。這種表麵上的爭議源於這樣一個事實:某些疾病，如心房纖顫(AF)、中風、[11]型高血壓、心力衰竭、心肌病、癌症和肝病，並沒有從酒精中顯示出任何益處，[5,12,13]而其他疾病卻可以。由於觀察到的流行病學數據是相關的，而不是因果關係，因此尚不清楚低至中度酒精攝入對冠心病和SCD的潛在益處的機製。由於在健康科學中推動大多數研究的問題在本質上不是關聯的而是因果的，因此為了預防和治療的目的闡明可能的潛在生物過程是很重要的。隻要有可能，這些知識可以通過臨床研究和使用人類疾病的動物模型進行更積極的調查來獲得。在這裏，我們提供了CAD和SCD的潛在機製，並詳細討論了SCD對增加酒精劑量的u型反應。

SCD和CAD的流行病學研究

在1994年的一項具有裏程碑意義的研究中，多爾和他的同事們確定了全因死亡率與每天純酒精消費量的平均數之間的關係。這項研究對12000名英國中老年男性醫生進行了調查，並對他們進行了長達13年的隨訪。每天平均飲酒20克的人全因死亡率明顯低於不飲酒的人。然而，當攝入量超過30克/天時，全因死亡率增加。換句話說，酒精攝入過少或過多都比適度攝入酒精有更高的死亡風險。酒精的這些相反作用在全因死亡率的相對風險和酒精攝入量之間產生了u型關係。圖1以多種流行病學研究為基礎，簡要說明了死亡相對風險與酒精劑量之間的u型關係。這項大型隊列研究證實了早期對152名男女受試者進行的較小隊列研究的觀察結果。這項研究表明，每天1-3杯標準飲料可降低突然無脈搏[1]引起的死亡風險。這些早期研究的結果與最近的薈萃分析研究一致，表明低至中度飲酒在降低導致缺血性心髒病[14]和SCD[4]的CAD的相對風險方麵有選擇性的好處。 Furthermore, a meta-analysis, conducted across both genders, that included more than 84 studies, demonstrated a selective benefit in drinkers of <60 g/day alcohol compared to non drinkers, [15] consistent with previous studies [1,3,14]. However, alcohol’s cardioprotective effect on IHD mortality was lost when alcohol consumption was above 60 g/day [15].

圖1:在大型流行病學研究中觀察到的心髒性猝死的相對風險與酒精攝入量的u型曲線示意圖。請注意，每天攝入30 g >(箭頭)會增加兩性中多個獨立流行病學研究一致顯示的相對風險。

低劑量酒精降低心肌缺血風險的機製仍不清楚。雖然紅酒的抗氧化作用(法國悖論)[16]被認為是預防CAD的潛在機製，但越來越清楚的是，實際上是純酒精的劑量，而不是來源(如葡萄酒、啤酒、白酒)提供了降低心髒病[4]的風險。然而，並不是所有人都同意這一點，因為“酒精飲料中的非酒精成分”(即多酚)也可能在酒精飲料對健康的保護作用中發揮作用。多種因素可能有助於酒精對CAD的保護作用。酒精調節這些危險因素的兩個主要後果是:降低血栓形成的風險和預防血管內斑塊形成和破裂。酒精對這些危險因素的影響包括但並不一定限於激活纖溶係統、降低血小板聚集和改善內皮功能[1,17]。重要的是，降低低密度脂蛋白膽固醇(壞膽固醇)[18]和提高高密度脂蛋白膽固醇(好膽固醇)，同時降低c反應蛋白水平，可大大降低CAD的風險[18,19]。人們認為，酒精對血液成分的這些影響以及改善血脂的作用可以通過防止冠狀動脈斑塊的積聚和防止血栓的形成來降低動脈粥樣硬化的風險，從而降低心肌缺血的風險[6,19]。有趣的是，最近的一項研究發現，與不喝酒的人相比，喝紅酒會增加冠狀動脈鈣化，從而增加斑塊的穩定性，顯著降低心肌缺血和梗死的風險。這種效果是否與純酒精或紅酒中的抗氧化成分有關還有待確定。

基於28項隊列研究的劑量-反應數據彙總的流行病學數據顯示，大量飲酒與IHD風險增加之間存在關聯，但這種關聯的因果機製是複雜和多因素的。目前還沒有隨機對照臨床試驗試圖建立和揭示重度吸煙者CAD導致IHD風險增加的機製。考慮到諸如吸煙、高血壓和將心肌病誤診為CAD[8]等混雜危險因素幾乎是必須存在的，進行此類試驗將極為困難。必須指出的是，長期慢性大量飲酒會導致心髒組織損傷的最極端形式——心肌病[21]。

SCD u形響應的潛在機製

有趣的是，按SCD風險分層的患者在酒精劑量和SCD風險之間表現出u型關係。SCD的機製，即在症狀出現(無意識)[4]後一小時內死亡，最常由心室顫動(VF)引起[22-26]，一種心室快速、無組織的激活[27-30]。酒精介導的VF的一個潛在混雜因素可能是由於酒精也促進房顫，而房顫反過來又增加了VF的風險。約35%至62%的陣發性心房顫動(PAF)病例出現在急診室與酒精有關，發病頻繁在停止酗酒後12至36小時(假日心髒綜合征)[11]。NHLBI的心血管健康研究隊列研究表明，房顫患者SCD的發生率(2.9‰/年)高於非房顫對照組(1.3‰/年)[31]。今天，美國估計有270 - 610萬人患有房顫，全世界有超過3350萬人患有房顫。隨著美國和世界人口的老齡化，這一數字預計將會增加。因為房顫風險和酒精的劑量之間的關係是線性的,[11]顯然,最近的觀察一個u型的酒精的劑量之間的關係和SCD的風險必須由觸發機製房顫。一項大型的前瞻性群組研究涉及護士健康研究的85067名婦女(目前被稱為女性健康研究)評估劑量的酒精消耗之間的關係和SCD沒有房顫的風險[4]。這項研究開始於1976年，一直持續到2004年，研究對象是30-55歲的女性，她們沒有慢性疾病。本研究中的SCD病例與非SCD病例分離，並通過醫療記錄和近親屬[4]的報告進行記錄。在本研究期間，發生SCD的病例295例，非突發性冠心病死亡病例987例，非致死性心肌梗死(MI)病例2195例[4]。 The relative risk of alcohol in causing VF (SCD) in this study was found to be U-Shaped and was adjusted for other major risk factors known to directly or indirectly affect the relative risk of VF. These risk factors included coronary heart disease, hypertension, diabetes, body mass index, parental history of MI, smoking, age, and physical activity. Chiuve, et al. [4] identified a U-shaped association between alcohol intake and risk of SCD. Specifically, they fit a Cox proportional hazards model to estimate the relative risk of SCD for various levels of alcohol consumption and controlling for various covariates, like smoking, hypertension, diabetes [4]. To test for the U-shaped relation, they fit a model of the form:\[\lambda \left[ {\frac{{t{\rm{ }}}}{{X,Y}}} \right] = {\lambda _0}\left( t \right){e^{\alpha Y}} + \beta {X^2}\] where X is a continuous measure of alcohol consumption and X represent other covariates such as smoking, age, etc. The X²是使模型具有U(曲線)形狀的因素。該模型被發現具有統計學意義(係數項β的p值對不同的協變量集進行了調整<0.02)。有趣的是，當類似的係數包含X而不是X²，模型呈現線性關係，最重要的是，在統計學上不顯著。雖然這可能會產生回憶偏差(參與者被要求回憶他們過去飲酒的頻率)，但考慮到參與者數量相對較多，u型關聯的證明仍然有效。在每天飲酒5至15克的女性中，與不飲酒的女性相比，SCD的相對風險顯著降低。在這方麵，當女性每天喝半杯到一杯酒時，SCD的相對風險降低了36%。然而，當攝入量超過30 g/天時，SCD的相對風險增加。這些結果與早期在男性和兩性受試者中的研究一致[3,32]。有趣的是，酒精對SCD的有益作用與它的來源(如啤酒)無關vs酒vs這表明除了法國悖論[16]中提出的紅酒中所含的抗氧化劑外，還有其他有益的因素。目前，還沒有關於酒精促進和抑製vf作用機製的研究。因此，很明顯，要理解酒精水平與SCD相對風險之間u型關聯的機製，必須確定酒精在低劑量時發揮抗vf作用，而在高劑量時發揮促vf作用的機製。

VF的潛在機製

VF具有多個小波的特征，並因觸發活動而不斷形成焦點[23,33,34]。在此，我們提出了酒精劑量依賴性的促vf和抗vf作用的電生理和生化信號機製。微觀和宏觀心髒組織結構不連續可深度調節心髒去極化波傳導，促進單向傳導阻滯(Unidirectional傳導Block, UCB)、再入興奮，增加心室顫搐的風險[35-37]。多種因素導致組織不連續，如肌肉小梁(連接大組織塊的小肌肉橋)和衰老加劇和疾病誘導的心髒間質纖維化[30,38,39]。不連續繁殖和UCB發生在繁殖通過一個狹窄的鏈，突然遇到一個大的組織塊。在這些條件下，上遊去極化電流“源”在窄鏈和下遊複極電流“彙聚”(即，大量靜止的組織)之間的不匹配會阻止波從窄鏈傳播到更大的組織體。然而，脈衝可以從較大的組織塊(大源)傳播到較窄的束(小彙聚)，這在心肌細胞的單分子層[40-43]和離體心髒組織[35-37]以及患有[44]心肌病的體外移植心髒中得到證明。在源庫不匹配的位置(即組織突然膨脹的位置)的電傳播很大程度上受局部細胞與細胞耦合程度的影響。部分解耦對肌肉細鏈中的上遊源的影響很小，但極大地減弱了組織阻抗[43]增加引起的下遊彙聚效應。這種不對稱效應被稱為“矛盾的”，因為部分細胞解耦對彙而不是源的影響更大，這種效應抑製了UCB，恢複了雙向傳導模式的組織培養[40,43]，在模擬研究中[45]。 Further increases in cellular uncoupling promote bidirectional conduction block, wavebreaks, and formation of multiple wavelets [28]. These findings indicate partial uncoupling restores normal conduction at sites with UCB while further increases in degrees of uncoupling promote bidirectional conduction block and wavebreak [40,43]. It then follows that drug-induced partial cellular uncoupling imparts non-symmetrical effects on the direction of impulse propagation in discontinuous cardiac tissue [43]. Aliphatic alcohols such as heptanol, [46] ethanol, [47] and palmitoleic acid [40] cause partial cellular uncoupling at low doses and complete uncoupling at higher doses, with ethanol being the least potent cellular uncoupler [47]. Low doses of aliphatic alcohols slightly slow conduction velocity due to partial uncoupling without affecting the source, i.e., fast Na current both in atria [46] and in ventricular tissue [48]. Wavebreaks with higher doses of ethanol promote the formation of multiple wavelets [47] simulating fibrillation-like state [49]. These experimental findings raise the hypothesis that low concentrations of alcohol, by inducing partial cellular uncoupling, eliminates UCB and protects the heart against reentrant VT/VF, while higher doses cause conduction block (wavebreaks) leading to VF. Higher doses may of alcohol also produce VF by prolonging the QT interval in humans increasing the dispersion of repolarization and the risk of torsade-depoints (VT) and VF [50,51]. Electrophysiological studies in humans have shown that intravenous alcohol administration in heavy chronic drinkers promotes electrically inducible VT/VF [51]. It is highly likely that the interaction between dispersion of repolarization and discontinuous propagation act synergistically to promote reentry and VF at macroscopic size scale [41]. Higher doses of ethanol and its metabolite the acetaldehyde reduce inward rectifier potassium current (IK₁)[52、53]。複極降低有利於後電位[45]的出現和VT/VF的風險。此外，小鼠長期高劑量飲酒會改變縫隙連接Ca43蛋白的分布，並增加心室組織的結構不連續。在這些條件下，這些小鼠對電誘導VT/VF的易感性增加，證明了對VF的易感性增加。

VF的潛在分子途徑

初步證據表明，對低至中等劑量酒精[55]的神經生理反應可能通過減少交感神經流出到心髒來降低壓力和焦慮水平，從而降低VF的風險。交感神經向心髒流出增加會增加SCD[56-58]和IHD[6,59]的風險。低劑量酒精對整體感覺和表現的改善至少部分是由酒精[60]的鎮靜和/或鎮靜作用介導的。然而，並不是所有的研究都認同這一觀點。例如，在酗酒者中，酒精攝入通常不會緩解焦慮，反而可能會在飲酒狂歡時增加易感人群的焦慮。顯然，需要更多的研究來評估酒精濫用的焦慮減輕理論的有效性[6]。這些研究結果表明，低劑量酒精作為一種減壓劑，需要護理醫生對每個受試者進行個性化評估，因為它不能作為一種“藥物”來處方，以減輕不同個體的壓力[61]。建議飲用任何數量的酒精必須平衡潛在的好處和與其他慢性疾病相關的潛在風險。

最後，除了我們假設的電生理機製外，應激酶c-Jun N-Terminal Kinase (JNK)[62]的激活可磷酸化並激活心律失常的心髒ca -calmodulin依賴性蛋白激酶II (CaMKII)(“激酶對激酶”)[63]。高致心律失常CaMKII[64]的激活增加晚期內向的Na和Ca電流，促進後電位和快速觸發活性[65]，導致VT/ VF[30,66,67]和AF[67,68]。通過增加心髒交感神經活動，高劑量的酒精增加鈣的“滲漏”^{2 +}來自肌漿網通過ryanodine受體促進鈣波，早期和延遲後去極化(EAD和DADs)，啟動快速觸發活動，導致房顫和VF[68-72]。

結論

本綜述基於大量之前的流行病學研究，這些研究表明，輕至中等劑量的酒精(乙醇)攝入可降低SCD的風險，而戒酒或高劑量的酒精會增加VF引起的SCD的風險。基於酒精引起劑量依賴性細胞電解耦的能力，我們假設低至中等劑量的酒精可預防單向阻滯(UCB)、再入和VF，而很少或不飲酒可保留單向阻滯和再入和VF的脆弱性。相反，高劑量的酒精增加細胞解耦促進傳導阻滯、再入和VF。有毒劑量的酒精促進VF也涉及多種其他機製，包括心律失常致原酶CaMKII的激活。然而，推薦使用酒精來降低SCD的風險必須嚴格由護理醫生個性化，而不是由其他因素禁忌症，包括房顫。在這裏，用進化生物學的奠基人查爾斯·達爾文的一段幽默名言來作總結似乎是恰當的。達爾文說:“一隻美洲猴子在喝了白蘭地之後，就再也不會碰它了，因此它比大多數人都聰明得多。”

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文章類型:迷你回顧

引用:Karagueuzian HS, Demirdjian L(2019)酒精攝入與心源性猝死風險之間的u型關聯機製。J聽力健康5(1):dx.doi.org/10.16966/2379-769X.149

版權:©2019 Karagueuzian HS，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2019年3月01

接受日期:2019年4月22日,

發表日期:2019年4月29日