自從20世紀初被一個荷蘭商人發現^th他在西印度群島頻繁旅行期間服用的預防瘧疾的藥物奎寧也預防了他的心房纖顫(AF)[1]，心律失常的藥物治療在很大程度上仍然是經驗主義的，最多隻能說是次優的[2]。通過奎寧(奎寧的同分異構體)觀察到的脈衝傳導減慢(類似於局部麻醉作用)和心髒組織頑固性增加仍然是其他機製中控製心律失常的兩個關鍵參數。

事實上，根據Vaughan-Williams的分類，目前屬於I、III和IV類的抗心律失常藥物(anti - arorhythmic Drugs, AADs)通過改變這兩個參數來有效抑製心律失常。重新進入，即心髒在不應期之後通過持續的傳播脈衝重新興奮，被認為是臨床重要心律失常的主要電生理機製。雖然再進入是臨床心律失常的一個重要機製，但它並不是心律失常發生和維持的唯一機製，這將在本綜述的後麵討論。因此，塊峰納⁺不改變心髒動作電位靜息膜電位的電流(第I類AADs)減慢傳導;K塊⁺III類AADs導致心髒不應期延長，IV類AADs阻斷l型Ca峰^{2 +}通道抑製緩慢傳導前沿和重入通道由緩慢內向Ca2+電流[3]支持。這兩個變量中的任何一個的改變都為體外[4]實驗模型中觀察到的防止或促進再入提供了一個邏輯解釋。第I、III、IV類藥物幾乎都表現出多離子通道阻斷作用，對Na的阻斷相對強度不同⁺、鈣^{2 +}和K⁺電流。據認為，這些藥物的多重作用合謀以某種方式改變傳導速度和不應期之間的微妙平衡，這是再進入形成所必需的，正如Rosen MR等人在西西裏策略的作者中所討論的那樣。這些作者認識到抑製心律失常的機製比預期的要複雜得多。用他們自己的話說:因此，我們繼續在灰色地帶行動，盡管在這個灰色地帶，我們比以前更加認識到我們所麵臨的複雜性。

然而，必須強調的是，要從藥物引起的傳導速度變化(包括傳導阻滯)中獲得抗心律失常的益處，這些作用必須是局部的，而且隻發生在心動過速期間。這些重要的考慮進一步增加了以特定藥物作用針對特定心律失常機製的複雜性和難度。

關於其他類別的AADs, II類主要是具有腎上腺素能受體阻斷作用的藥物，V類包含各種作用的藥物，包括腺苷、伊伐布雷定和洋地黃[2]。雖然目前使用的AADs降低傳導速度和延長不應期可能會成功地終止再入大氣層，但需要指出的是，這些相同的效應已在多項研究中顯示，也通過尚不充分探索和了解的機製促進了前心律失常事件。因此，當前AADs意外的促心律失常作用未能將藥物誘導的傳導改變和難治性作為控製心律失常的可靠治療終點[6,7]。此外，VaughanWilliams的分類沒有考慮到異常的離子電流機製在疾病的心髒條件下，這是這個小型綜述的主要焦點。由於缺乏能夠有效、可靠地控製心律失常的特異性藥物靶點，這極大地降低了AAD創新研究的熱情，該研究已經沉寂了20多年[2,8]。van Hamel[9]哀歎道:在臨床術語中，心律失常的基礎及其觸發因素的表現幾乎可以完全抑製一段時間，這被定義為治療成功，因此在不詳細了解其機製、解剖範圍、自然過程和潛在並發症的情況下令人滿意。這種對待心律失常的態度隻能提供短期的解決方案，更糟糕的是，它抑製了我們的求知欲。

事實上，一個這樣的例子是血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)，它通過尚不清楚的機製(s)降低了可能由心室顫動引起的心源性猝死的發生率。

很明顯，一種合理有效的AAD療法既需要了解引發心律失常的特定離子機製，也需要有一種藥物能夠在不影響其他離子電流的情況下，專門有效地針對這種導致心律失常的離子機製。然而，目前還沒有這種藥物可供治療醫師使用。AAD的治療缺乏理性和具體的方法，這使得經驗主義長期存在，並導致了次優治療結果[2,5]。

然而，最近在動物模型和從動物和人類原發性或誘導多能幹細胞(iPSC)來源的心肌細胞到完整的心髒製劑上的研究發現，為開發更合理、更有效的治療某些類型心律失常的方法提供了新的和指導性見解。這些開創性的發現確定了後期內Na的興起⁺當前的(我_Na-L)和晚期的l型Ca^{2 +}(我_Ca-L)電流在促進室性心動過速(VT/VF)中發揮關鍵作用，與不同病理條件下人類心髒的潛在相關性。這兩種後期內向電流在Ca的病理激活過程中增強^{2 +}在有VT/VF[14]風險的患者中，通過促進早期和晚期後去極化(分別為EADs和DADs)並觸發活性，/鈣調素依賴性蛋白激酶II (CaMKII)信號轉導[11]和低鉀血症[12,13]。在大鼠和兔子中進行的完整的分離灌注心髒研究表明，通過氧化應激或低鉀血症激活CaMKII信號，促進EADs和ead介導的觸發活動，引發VT/VF[12,13]。傳統的AADs主要針對Na+和Ca峰^{2 +}電流(I和IV類)對I缺乏特異性_Na-L和我_Ca-L．這些藥物，雖然最低限度地減少內向電流的後期成分，但卻能有效地抑製鈉峰⁺(I類)[15]和Ca^{2 +}(IV類)瞬態振幅不幸的是，對這些峰電流的有效抑製，改變了正常的心髒生理機能，降低了收縮力，並可能導致原心律失常事件[6,7]。顯然，藥物的發展專門調節晚期Na⁺和/或已故的Ca^{2 +}在不影響瞬時峰值振幅的情況下，對於預防I升高引起的心髒VT/VF具有巨大的治療價值_Na-L和我_Ca-L．我們已經提出專門和專門抑製I_Na-L和我_Ca-L不影響各自的峰值電流，即門控調節劑藥物，被稱為具有“VI級”AAD作用[17](圖1)。

圖1:第六類抗心律失常藥物作用靶點示意圖:羅斯科維汀(Roscovitine)，減少基座電流(向下的綠色箭頭);Gabapentinoids，將穩態激活轉移到退極化方向(向右的綠色箭頭);門控修飾藥物的潛在位點(目前沒有例子)，它將穩態失活曲線向超極化方向偏移(向左綠色箭頭)。在I_Na也是AADs的潛在靶點，但目前還沒有這類藥物(詳見進一步討論的文本)。注意IV類藥物(維拉帕米和地爾硫卓)可降低I峰_Ca-L(紅色箭頭)(圖由[17]修改)。

在這篇迷你綜述中，我們認為越來越多的證據證明，在傳統的I - V類AADs的基礎上，添加具有VI類作用的藥物，以提高目前明顯仍不理想的治療方案的療效和特異性[17,18]。

有發生VT/ VF風險的各種獲得性心髒病理表現為心髒CaMKII持續的過度活躍，它作為鈣和氧化還原信號的傳感器並增強I_Na-L我晚了_Ca-L(13、19到24)。同樣，先天性長QT綜合征-3(LQT3)[25,26]和LQT8 (Timothy綜合征)[27-30]的心肌細胞分離也顯示I異常升高_Na-L我晚了_Ca-L(圖2)。有趣的是，這些研究也表明I_Na-L我晚了_Ca-L在心肌細胞中與細胞ead相關並觸發活性[18,20,31-34]。離體完整心髒[13,20]和模擬[35]研究表明，細胞ead介導的觸發活動促進VT/VF，通過混合局灶和重入活動維持[12,35]。

圖2:增強晚我_Ca-L在不影響I峰的情況下，Roscovitine (Ros)對其選擇性抑製_Ca-L從[29](修改)。

使用動態鉗夾技術的電生理實驗提供了令人信服的證據，觀察到增強的I_Na-L我晚了_Ca-L一方麵和EADs是有因果關係的。動態箝位方法允許實時計算和引入特定的可編程的“虛擬”電流到細胞，以改變I的動力學_Na和我_Ca-L激活和失活(門控修飾)，然後確定引入的變化對細胞動作電位特性的影響。Madhvani RV等[36,37]利用電子藥理學技術，係統分析了選擇性修飾I的穩態性質的影響_Ca-L兔心室肌細胞。他們發現，無論是激活電壓依賴關係中的5 mV退極化位移，還是穩態失活曲線中的超極化位移，或是後期非失活基座電流的減少，都能在正常維持的Ca下有效抑製EADs^{2 +}(i)短暫的(圖1)。同樣，在二維模擬心髒組織中，我們發現i僅僅上升_Na-L相當於小於I峰的1%_Na促進了EADs，並導致了[35]的觸發。

證明第VI類AAD作用概念的一個重要步驟是發現三取代嘌呤衍生物roscovitine，一種臨床研究用作抗癌劑的化合物，可以有效地降低晚期I_Ca-L對I峰沒有任何影響_Ca-L．這一發現是具有VI類作用[30]的典型小分子化合物的第一個實驗證明。最有趣的是，羅斯科維丁減少了晚期I_Ca-L來自LQT8患者的人iPSCderived心肌細胞[29,38](圖2)。氧化應激下離體心肌細胞和完整心髒的實驗研究證實，晚期I_Ca-Lroscovitine可有效抑製EADs，恢複正常動作電位[39]。最有趣的是，相同的應激源(氧化應激和低鉀血症)在分離的完整心髒製劑中誘導的VT/VF也被羅斯科維汀[40]強烈抑製。需要提到的是，Roscovitine是一種細胞周期蛋白依賴激酶的有效抑製劑，它仍將是一個典型的例子，由於其固有的機製，基於激酶抑製[41]的安全性和耐受性，它將不會作為AAD的臨床治療有用。

除了發現roscovitine是第一個典型的VI類AADs成員，動態箝位實驗還發現了第二種方法，通過縮小Ca2+窗口電流來抑製EADs的新型門控調節器。Ca2+窗口電流的增加，即穩態激活曲線和穩態失活曲線的交點(圖3)，有利於EADs[36]的形成。因此，通過將穩態激活曲線向退極化方向移動或將穩態失活曲線向超極化方向移動來縮小Ca2+窗口電流電壓範圍的藥物應能防止EADs的出現(圖1)。事實上，Savalli等人在初步研究中表明，gabapentinoid類化合物會使穩態激活曲線向退極化方向移動。加巴噴丁和普瑞巴林這兩種加巴噴丁是臨床上用於治療神經性疼痛和癲癇的藥物，它們會選擇性地與α結合₂δ-1 CaV輔助亞單元，通過改變穩態激活的電壓依賴性導致門控調製。這種穩態激活中的輕微電壓變化降低了窗口電流，並阻止了離體心肌細胞中的ead和完整心髒中ead介導的VT/VF。現有的Ca^{2 +}通道阻滯劑(IV類抗心律失常藥物，如維拉帕米)除阻斷晚期I_Ca-L有力地阻擋了我的高峰_Ca-L，從而降低心髒收縮力，這是許多有VT/VF風險的患者的禁忌症，限製了其廣泛的臨床應用。因此，作為門控調節劑的gabapentinoids代表了第6類AAD類別的第二個典型入口，與傳統使用的Ca相比，其藥理作用和對心功能的影響有明顯區別^{2 +}通道阻滯劑。gabapentinoids的中樞介導的副作用(頭暈、嗜睡、失去平衡或協調性)阻礙了它們作為添加物可能的臨床應用，需要發現和開發不同的缺乏中樞作用的化合物，以實現這一新類別的潛在治療效益。

圖3:圖中顯示了後期I的組件_Ca-L，窗口和基座電流。

作為第VI類AAD類別的第三個條目，最近的研究成功地發現了新的小分子門控修飾劑，可以選擇性和排他地阻斷I_Na-L．化合物GS-458967由Gilead Science Inc.[43]發現，在體外被證明具有很強的I阻斷作用_Na-L(圖4)，以及在完整大鼠和兔子心髒[13]中抑製氧化ead介導的VT/VF。

．

圖4:選擇性抑製I_Na-LGS-458967對分離的心肌細胞(由[43]修飾)進行檢測。

值得注意的是，雖然氧化應激增強了I_Na-L我晚了_Ca-L如roscovitine(晚期I_Ca-L[39])或與GS-458967 (I_Na-L[40])，足以有效抑製氧化性ead介導的VT/VF。這表明這兩種後期內向電流在促進EADs形成過程中可能存在疊加或協同作用。

目前，臨床上還沒有定義的對治療醫生有用的VI類門控調節劑。我的_Na-L阻斷劑ranolazine，以Ranexa的商標獲批^®對慢性心絞痛的治療缺乏選擇性，因為它也阻斷了I_{基米-雷克南}和高峰I_Na電流振幅，因此不能被認為是這類的成員。人們對開發對晚期而非峰I具有高選擇性的美西林類似物越來越感興趣_Na，初步的積極實驗結果非常鼓舞人心[44]。

總之，開發具有VI類作用(門控調節劑)的小分子藥物加入傳統AAD療法的時機已經成熟。僅針對致心律失常電流的VI類藥物的巨大選擇性使這些門控調節器成為與傳統的AADs和ICDs聯合治療的理想藥物，因此將進一步降低VT/VF的風險。

值得注意的是，初步研究表明，心房中也存在類似的動態場景，以及增強心房I的阻滯_Na-L[45,46]可抑製由CaMKII激活的氧化應激引起的ead介導的AF[47,48]。

今後的研究應重點關注新型、臨床安全的I型腫瘤的發現和開發_Na-L我晚了_Ca-L阻滯劑，並將臨床前發現轉化為臨床證明對患者的好處。該研究的目標是改進目前不太理想的AAD治療，並提供一種合理的治療方法來治療主要由CaMKII信號持續過度活躍引起的不同心髒病理的房顫和VT/VF。這一方向的未來發展將為AAD治療從經驗主義走向更理性、更有針對性的方法鋪平道路

資金

部分支持sbr - nih項目:1R43HL139143-01(英國)

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文章類型:迷你回顧

引用:Karagueuzian HS, Klein U(2018)通緝:VI類抗心律失常藥物行動;理性藥物治療的新起點。J聽力健康5(1):dx.doi.org/10.16966/2379-769X.148

版權:©2018 Karagueuzian HS，等人。這是一篇根據創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上無限製地使用、發布和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2018年8月03

接受日期:2018年9月27日,

發表日期:2018年10月04