摘要

背景:急性氧化應激時自發發生心房顫動(AF)的機製尚不明確，其藥物治療仍不理想。我們假設ca -鈣調素依賴性蛋白激酶(CaMKII)的氧化激活促進了對晚期鈉電流(I)敏感的老年纖維性心房中早期後極化(EAD)介導的AF_Na-L)封鎖。

方法和結果:在Langendorff環境下對雄性Fisher 344大鼠離體灌流心髒進行左、右心房(LA和RA)心外膜表麵高分辨率電壓光學成像和微電極記錄。與年輕/成人(2-4個月)心房相比，老年心房(23-24個月)心房組織纖維化增加10倍(P<0001)。41例老年心房中39例發生自發性房顫，12例青年/成人心房中0例發生自發性房顫(P<001)₂O₂)．光動作電位(AP)激活圖顯示，AF是由LA的一個聚焦機製引發的，提示了ead介導的觸發活動。用玻璃微電極從LA心外膜位置記錄的細胞AP顯示局灶性活動，證實了光學AP記錄的自發房顫是由晚期3期ead介導的觸發活動引發的。N-93(1µM) (N=6)或其下遊靶點CaMKII活性的抑製作用增強I_Na-L與I的特異性阻斷劑GS-967 (1 μ M)結合_Na-L(N=6)，在H前灌注15min可有效抑製房顫，並可防止房顫的發生₂O₂(n = 6)。

結論:心房組織纖維化增加與CaMK II急性氧化激活結合，通過ead介導的觸發活性引發AF。I的特定塊_Na-L使用傳統抗心律失常藥物治療人類氧化性房顫仍不理想;壓製我_Na-L為有效抑製氧化性心房顫動提供了一種潛在的新策略。

關鍵字

心房顫動;CAMKII;肝纖維化;早期的afterdepolarizations;光激活地圖;過氧化氫;gs - 967;晚內向鈉電流

縮寫

房顫:心房顫動;APD:動作電位持續時間;AT/AFl分別為房性心動過速和房性撲動;求:雙極電圖;CaMKII: Ca^{2 +}/鈣調素依賴性蛋白激酶II;CL:周期長度;EAD/DAD:早期去極化和延遲去極化;PCL:起搏周期長度;我_Na-L:晚納流;POAF:術後房顫;PAC:過早心房複合體;RA、LA:左心房、右心房;VT/VF:室性心動過速和室顫。

簡介

在動物模型中，氧化應激已被證明增加心髒對心室和心房纖顫(分別為VF和AF)的易感性，這些動物模型顯示心髒纖維化增加[1,2]。術後新發(急性)陣發性房顫(POAF)患者常觀察到全身和心房心肌氧化應激增加[3,4]，發生率高達50%[5]。多種病因如纖維化[6,7]、鈣含量增加等^{2 +}/鈣調素依賴性蛋白激酶II (CaMKII)活性[8,9]等被認為在氧化性房顫的啟動中起關鍵作用[4,10]。雖然氧化性房顫的病因和信號因子已經得到了很好的識別，但在實驗和人體研究中，急性氧化性房顫自發啟動(即非電刺激誘導)的機製仍未明確。由於缺乏對氧化性房顫發生機製的細胞洞察，阻礙了抑製和/或預防氧化性房顫[11]的有效藥理治療的發展。例如，β -受體阻滯劑[12]和胺碘酮，[13]被認為是預防POAF的一線藥物，但隻有部分有效。有趣的是，人類和動物研究都表明，心房CaMKII活性的增加是氧化應激與AF[10]相結合的分子信號。激活的CaMKII磷酸化心髒鈉和鈣通道，增強高度致心律失常的晚期鈉(I_Na-L)[14]和晚期l型Ca (I_Ca-L)[15]。分離肌細胞和動態鉗夾實驗表明，單獨增加這兩種晚期向內電流中的任何一種都會促進細胞早期和延遲後去極化(分別為EADs和DADs)，導致快速觸發活性[16,17]。I的抑製_Na-L與高效的(IC⁵⁰=0.143 μ M)和選擇性抑製劑GS-967[18]抑製離體心房肌細胞的EADs[18,19]。本研究的目的是檢驗以下兩個假設:1)過氧化氫活化氧化應激介導的CaMKII信號通路(H₂O₂)以心房組織纖維化增加為特征的結構重塑心房通過EAD和dad介導的觸發活性機製促進AF;2)選擇性抑製CaMKII或其遠端靶點I的酶活性_Na-L和具體的I_Na-L阻滯劑GS-967，[18]抑製氧化性心房顫動。

方法

我們的研究方案符合《實驗動物護理及使用指南》，並獲機構動物使用及護理委員會批準。

Langendorff準備

光學測繪和微電極記錄:我們使用雄性Fisher 344大鼠。將離體心髒動脈灌注含氧的正常Tyrode溶液。用電壓敏感熒光染料RH-237對心髒進行染色，用於LA和RA附件心外膜表麵的光學激活映射。我們使用CMOS相機(MiCAM Ultima, Brain Vision，東京，日本)，1毫秒/幀，100 × 100像素，空間分辨率為0.35 × 0.35毫米²/像素。在灌注液中加入細胞鬆弛素D(5µmol/l)，以消除光學記錄過程中的運動偽影[20,21]。用光學定位法檢測到房顫發生時心房心外膜頻繁局灶性活動的部位，隨後用單細胞玻璃微電極記錄進行探測，以確定潛在局灶性活動的細胞機製。

心房組織纖維化的組織學分析:年輕大鼠和老年大鼠心髒在4%緩衝福爾馬林中固定1小時，然後置於70%酒精中。在LA附肢和遊離壁上分別製作厚度為5 μ m的縱、橫切麵，用三色染色，使膠原纖維染成藍色。LA纖維化百分比的測定如我們之前所述[7,20]。

統計分析:房顫發生率的顯著差異(二分比較)由Fisher確切檢驗確定。apd的測定采用重複測量方差分析。我們認為P值<0.05為顯著性。數據以平均數±標準差表示。

結果

與年輕/成人心房相比，老年人心房纖維化增加

與年輕/成年(2-4月齡)大鼠相比，年齡(22-24月齡)大鼠心房LA和RA間質和替代組織纖維化顯著且高度異質性增加(12.7±10.6 vs. 1.4±0.6,P<0.001)(圖1)。這些發現與我們之前在老年大鼠和兔子心房[1,7,20,22]以及老年人類心房[23]中的發現一致。

圖1:年輕/成人LA心外膜附屬物三色染色組織學切片(a)與(B)老鼠的心髒。注意老齡大鼠心肌間質纖維化增加(藍色染色)，導致心肌束分離(紅色染色)。

老年大鼠動脈灌注H₂O₂: CaMKII信號的作用

因為氧化應激與H₂O₂也促進老年心髒的VF[1]我們確定了自發性房顫的機製，隻有在房顫先於VF或房顫與VF無關時才會發生房顫，如圖2所示。在這些條件下，房顫在平均12±7分鍾暴露於H後出現₂O₂在此之前通常有一個平均周期長度(CL)為80±46 ms(圖2)的短暫的單型性心房心動過速或顫振(AT/AFl)。隨後，短暫的心房心動過速突然迅速惡化(CL為45±12 ms)和不規則的心房電圖活動，表明AT/AFl轉變為房顫(圖2)。然後我們確定心房CaMKII活動在H₂O₂為此，我們首先用CaMKII特異性抑製劑KN-93 (1 μ M)灌注老齡大鼠(N=6)心髒15分鍾，然後加入0.1 mM H₂O₂在KN-93的持續存在下灌注。在觀察的6顆老年心髒中，一小時內沒有出現房顫(圖3)。此時，我們用不活躍的KN-92 (1 μ M)替換了KN-93，持續存在H₂O₂以確定KN-92的脫靶效應是否在AF抑製中發揮了作用。在8±4分鍾後，開關導致所有6顆心髒出現AT/AF(圖3)。在另外6顆心髒中，在H發作後添加KN-93 (1 μ M)₂O₂在平均暴露時間14±7分鍾後，KN-93終止了所有6顆心髒的房顫(圖3)。這些結果表明心房CaMKII信號通路的激活在起始H₂O₂以心房組織纖維化增加為特征的老年大鼠心髒-介導的房顫。

圖2:暴露於H₂O₂(過氧化氫)(0.1 mM)在三個不同年齡的心髒。圖A顯示在竇性心律中突然發生房顫。在麵板B中，房顫在前一個周期為120毫秒的瞬態心房驟停後開始，麵板C顯示心房驟停突然出現，周期為116毫秒，在退化為房顫之前持續了30多秒。

圖3:CaMKII抑製劑KN-93(1µM)預防和抑製急性氧化性房顫KN-93預處理可防止H₂O₂然而，隨後將KN-93替換為不活躍的KN-92 (1 μM)導致AF在開關後6分鍾內出現(麵板B)。注意在麵板B下麵有一個更快的掃描記錄，顯示AF(箭頭)開始後緊接著VF。圖C顯示的是另一顆衰老的心髒，心房顫動是由H啟動的₂O₂(0.1 mM)，在H持續存在的情況下，加入KN-93(1 μM)能有效抑製₂O₂

H₂O₂未引起年輕/成年大鼠心髒心房心律失常

與老化心房對氧化性房顫的易感性相反，動脈灌注0.1 mM H₂O₂在研究的6顆心髒中，在年輕/成人心髒中持續90分鍾都未能誘發房顫。此外，H₂O₂在青年/成人心髒中濃度達到2 mM (N=5)仍不能促進EADs和/或心房異位活動，這與我們之前的研究結果[1,7,22]和Lin CS等人的研究結果一致。[24]。從青年/成人心房中分離出來的單個心肌細胞水平上的氧化性EAD形成的容易程度[18,25]與青年/成人心髒中心房組織水平上對EAD形成的抵抗之間的差異表明，心房組織因子肯定在老年組織中負責促進EAD和EAD介導的觸發活性。這些結果表明，在老年心房中觀察到的心房組織纖維化增加可能確實是促進EADs和EADs介導的房顫形成的關鍵因素。

與老化心房對氧化性房顫的易感性相反，動脈灌注0.1 mM H₂O₂在研究的6顆心髒中，在年輕/成人心髒中持續90分鍾都未能誘發房顫。此外，H₂O₂在青年/成人心髒中濃度達到2 mM (N=5)仍不能促進EADs和/或心房異位活動，這與我們之前的研究結果[1,7,22]和Lin CS等人的研究結果一致。[24]。從青年/成人心房中分離出來的單個心肌細胞水平上的氧化性EAD形成的容易程度[18,25]與青年/成人心髒中心房組織水平上對EAD形成的抵抗之間的差異表明，心房組織因子肯定在老年組織中負責促進EAD和EAD介導的觸發活性。這些結果表明，在老年心房中觀察到的心房組織纖維化增加可能確實是促進EADs和EADs介導的房顫形成的關鍵因素。

自發房顫發作時的光激活圖和單細胞微電極記錄

我們成功地捕獲了三顆心髒自發性氧化性房顫發作時的心房心外膜激活模式。光學動作電位(圖4A)顯示LA心外膜附著物上逐漸出現晚期ead樣活動(圖4B)。這些次級閾值EADs隨後觸發快速重複活動，導致LA快速聚焦活動，如光學激活圖所示(圖4B和4C)。病灶活動在LA心外膜表麵作為目標波傳播，最終退化為無序的波前活動，標誌著房顫的突然發作(圖4B和4C)。圖4D顯示了離體大鼠心髒的位置，分別是左右心附件(RA和LA)以及左右心室(RV和LV)。麵板D顯示光學動作電位圖，相鄰色條分別顯示去極化和複極化。在另外5顆老年心髒中，LA心外膜附著物的連續單細胞玻璃微電極記錄顯示，在AF起始時，通過光學激活圖確定了局域活動，證實局域活動確實是由細胞晚期3期ead介導的觸發活動引發的，如圖5A-C所示。在ead介導的AF發生後，連續微電極記錄顯示DADs的出現，然後依次啟動dad介導的觸發活性，有助於AF的維持，如圖5所示。在心室肌細胞和模擬心室肌細胞[26]中，令人信服地證明了EADs和DADs之間的協同作用(EAD促進DAD和DAD促進EADs)。目前的結果將這一現象擴展到心房組織。 Interestingly the emergence of DADs in the atrial tissue (Figure 5) caused only single premature atrial complexes (PAC) but failed to initiate triggered activity and AF. DAD-mediated triggered activity required priming by a prior EAD-mediated triggered activity, a phenomenon help maintain the AF.

圖4:老年大鼠心髒竇性心律和氧化性房顫發作時心外膜LA和RA激活的光學APs (OAPs)和電壓快照。圖A顯示在灌注正常Tyrode 's時，從圖D所示的LA心外膜表麵記錄的四排OAPs。圖B顯示H灌注8 min的影響₂O₂(0.1 mM)，伴閾下EADs的出現。圖C顯示了在ead介導的觸發活動(T1-T3)開始前的最後三次竇性搏動。注意1號和2號竇顫的EAD振幅表現為閾下EAD(箭頭)。然而,3^{理查德·道金斯}竇搏引發觸發活動(T1-T3)。雙頭箭頭表示指定間隔的CL。E麵板顯示SR1、SR2、SR3、T1、T2、T3六個節拍的快照，竇性搏動起源於RA，觸發性搏動起源於LA。相鄰的地圖是一個顏色條分別顯示去極化和複極化。

圖5:玻璃微電極記錄LA心外膜ap顯示A片房顫早成房性心動過速(圖B)和房顫(圖C)由H起始₂O₂(0.1毫米)。注意這些心律失常是由ead介導的觸發心跳引起的。雖然DADs也出現在先前運行的ead介導的觸發活動dad介導的觸發觸發(麵板a和B)之後，但DADs隻引起單次觸發跳動(PAC)，如麵板D所示。

GS967對老年心房氧化性房顫的抑製和預防作用

在H暴露前15分鍾灌注液中加入GS-967₂O₂在長達一小時的觀察中，6例心髒中有6例發生房顫。然而，GS-967洗脫後，6顆心髒平均在16±4分鍾後出現AT/AF。GS-967在H啟動後也抑製了AF₂O₂在平均灌注時間14±6min後，6 / 6顆老年心髒中有6顆發生了心肌梗死(圖6C)。GS-967在平均21±7分鍾的GS-967洗脫後重新出現AF時，其影響是可逆的(圖6D)。

圖6:抑製H₂O₂注意，在轉換為竇性心律之前，從房顫到快速房顫的初始轉變(圖A)。圖B表明，GS-967的抗房顫作用是可逆的，因為在藥物洗脫後房顫重新出現。還要注意GS-967(麵板B)在衝洗時同時出現氧化性VF。

H的影響₂O₂GS-967對青年/成年和老年大鼠心房動作電位持續時間(APD)的影響

APD與90%複極(APD . 0.3)無顯著差異(P> .3)₉₀)的差異(54±6 ms vs. 55±10 ms)(表1)₂O₂心房APD明顯延長(P<0.01)₉₀兩組分別為100±8 ms和105±12 ms。(每組N=6, PCL=400 ms)(表1)。GS-967的加入使H暴露的兩組APD90正常化₂O₂(青年組56±8 ms，老年組56±10 ms)(表1)。

	年輕的	歲的	P -價值
	美國90％	美國90％
基線	55±10 ms	54±6	0.67
gs - 967	28±8 ms*	31日±4 *	0．1
H2O2	105±12毫秒ˣ	100±8 msˣ	0.08
H2O2+ gs - 967	56±10 ms*	58±8 *	0.38

表1:GS-967對APD的影響₉₀H₂O₂．
* p < 0.05
ˣp < 0.01
所有值都是在400毫秒的起搏周期長度(PCL)期間確定的。符號*和ˣ表示重要程度。H₂O₂GS-967的濃度分別為0.1 MM和1 μ M。所有值均為平均值±標準差。每組N=6。

討論

小說研究

本研究的主要發現如下:1)急性氧化應激與H₂O₂孤立灌注的老年心房易通過激活CaMKII信號通路促進自發性房顫;2)氧化應激與H₂O₂不能促進年輕/成人心房房顫;3)左房心外膜APD₉₀H ?動脈灌注前後兩年齡組間無明顯差異₂O₂聯合灌注H₂O₂+ gs - 967;4)氧化性AF起始機製是由細胞ead介導的觸發活性引起的;5)通過CaMKII活性的直接酶抑製(近端靶點)或CaMKII介導的增強I的下遊抑製，可預防和抑製氧化性房顫_Na-L通過gs - 967。這些結果為氧化性房顫自發啟動(非電誘導)的機製提供了一種新的細胞視角，這在以前沒有報道過。

氧化性心房顫動:底物、機製和信號轉導

我們的研究結果強調，心房組織纖維化和急性氧化應激的共同存在對自發性房顫的發生是必要的。單獨的纖維化(灌注正常Tyrode 's溶液的老年心房)和單獨的急性氧化應激(非纖維化的青年/成人心房的過氧化物灌注)都不足以促進房顫。這表明氧化應激和增加的心房組織纖維化之間的協同作用促進自發性房顫[27]。事實上，青年/成人離體心房肌細胞很容易在離體心房肌細胞水平上表達EADs和TA[18,28]，但本研究顯示在組織水平上不存在這種情況。模擬研究[29]已經令人信服地證明了由良好耦合細胞引起的電緊張複極化“沉降”效應的重要性，它可以防止正常良好耦合心房組織中ead介導的心律失常的發生。間質纖維化增加通過降低細胞偶聯[30]減少複極“彙”效應，允許EADs在組織[29]中出現和傳播。事實上，在目前的研究中，我們發現兩個年齡組之間的APD沒有差異，這表明電重構在老年心房對房顫的敏感性增強中沒有發揮主要作用。這一發現進一步強化了增加的心房組織纖維化作為底物和觸發器在促進氧化性ead介導的房顫中的主要作用。

GS-967對氧化性房顫的有效抑製作用提供了一種新的抗心律失常藥物作用，在以前的藥物作用分類[11]中沒有考慮到。有趣的是，最近的研究表明，與目前的研究結果一致，I_Na-L在小鼠快速起搏性房顫的誘導及其被GS-967[31]抑製中起關鍵作用。I的重要性_Na-L與新型特異性I_Na-L阻滯劑，elecazine也在大型動物(豬)[32]中被證實，表明這種新型藥物在人類[11]中具有潛在的抗心律失常功效。

臨床意義

急性氧化應激過程中細胞性ead介導的新發房顫的證明具有重要的臨床轉化價值。在發生[33]心房顫動時，要獲得完整的人類心髒細胞活動的可靠記錄，即使不是不可能，也是相當困難的。人類臨床研究證實了新發急性氧化性房顫的發生，研究表明吸入促氧化微粒物質會促進心髒病患者[34]的急性房顫，而這種影響可以通過抗氧化治療[35]最小化。基因組分析顯示，在無POAF患者中唯一上調的基因大多得到還原反應的支持，這表明在這些對POAF[3]有耐藥性的患者中，整體氧化還原平衡有利於抗氧化狀態。事實上，CaMKII中缺乏關鍵氧化位點的小鼠或過度表達蛋氨酸亞碸還原酶A(一種降低氧化CaMKII的酶)的小鼠對程序性電刺激[10]評估的氧化性AF具有抵抗力。最近的臨床研究表明，POAF起源於LA，而不是本研究中的肺靜脈[36,37]。此外，術後患者表現為心房組織纖維化增加(經活檢證實)，促進LA灶(“源”)的出現，導致房顫[6,25]。通過I的選擇性阻斷抑製AF，強調了ead介導的觸發活動確實是AF啟動的最終路徑_Na-LGS967是一種強大的選擇性EADs抑製劑。最後，CaMKII信號[38]的額外激活繼發於胞質鈣的升高^{2 +}在AF期間通過增加增強I進一步促進EADs_Na-L在正反饋循環中[38]。

限製

盡管由纖維化引起的電負荷減少為老年心髒對氧化性EAD形成和EAD介導的AT/AF的易感性增加提供了一個合理的解釋，但我們不能排除與衰老相關的重塑的其他方麵(例如，改變的Cai 2+循環)也可能起重要作用的可能性。事實上，從房顫患者中分離出來的人心房肌細胞顯示出camki獨立的RyR2磷酸化增加，導致SR Ca增加^{2 +}胞質鈣滲漏和升高^{2 +}水平[39]。這些改變的亞細胞鈣動力學促進了EADs和DADs的形成[26]正反饋循環[38]促進AF₂O₂與臨床相關的氧化應激可能會受到質疑。然而，正如前麵所強調的[40]水平100-150 μ M濃度的H₂O₂已被認為與模擬可逆的促氧化病理狀態[41]有臨床相關性。事實上H₂O₂已成功用於評估氧化應激對不同動物模型房顫的影響[23,25,42,43]。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Pezhouman A, Cao H, Fishbein MC, Belardinelli L, Weiss JN，等。(2018)急性氧化應激中早期去極化介導的觸發活性引發的心房顫動:晚期鈉電流阻斷的療效。J聽力健康4(1):dx.doi。org/10.16966/2379 - 769 x.146

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出版的曆史:

收到日期:2018年2月27日(

接受日期:2018年4月18日,

發表日期:2018年4月25日,