心髒健康科學

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他汀類藥物。大時代和生物低密度脂蛋白水平之外,四十年後重新審視

Enrique C Morales-Villegas醫學博士

墨西哥阿瓜斯卡連特斯心髒代謝研究中心

*通訊作者:莫拉萊斯-維勒加斯醫學博士,墨西哥阿瓜斯卡連特斯心髒代謝研究中心創始人兼主任,電子郵件:drmorvi@prodigy.net.mx


摘要

1974年描述了LDLR及其突變,FH表型的決定因素,同時,1976年發現了第一個具有低膽固醇影響的他汀類藥物(compactin)。他汀類藥物通過抑製HMGCoAR,阻斷膽固醇的細胞合成,誘導其主要治療作用,即:激活LDLR的合成、表達和功能,並由此促進肝髒對LDL的清除,降低血液膽固醇水平。他汀類藥物還能減少VLDL的合成,具有非脂質或多效作用。在26項隨機對照試驗中,對17萬名接受他汀類藥物治療的患者進行了典型的CTT薈萃分析,並對他們的“逐個患者”分析,使我們能夠建立以下治療假設:使用他汀類藥物降低40、80和120 mg/dL的低密度脂蛋白膽固醇,可降低20%、40%和50%的ASCVD風險。毫無疑問,這是一個巨大的好處。他汀類藥物的這種治療益處一直是血脂學和心髒病學所有專家小組的“萬能鑰匙”,他們認為這種藥物組是預防ASCVD的金標準。所有高膽固醇血症治療和預防ASCVD的指南都考慮了以下三個基本概念:低密度脂蛋白膽固醇是動脈粥樣硬化的主要危險因素和治療目標。估計10年的絕對心血管風險是我們指導治療策略的最佳策略。今天,他汀類藥物是我們控製高膽固醇血症和預防ASCVD的最佳治療策略。在PCSK9抑製時代和第一次單克隆抗體-PCSK9 CVOT發表之前,本文簡要回顧了他汀類藥物自Endo、Goldstein和Brown的發現以來的驚人曆史,直到它們在所有致力於降低高膽固醇血症和ASCVD風險的指南中占據堅實的循證地位。

關鍵字

他汀類藥物;低密度脂蛋白水平;ASCVD

縮寫

LDLR:低密度脂蛋白受體;HMGCoAR:羥甲基戊二酰輔酶A還原酶;LDL:低密度脂蛋白;VLDL:極低密度脂蛋白;動脈粥樣硬化性心血管疾病;CTT:膽固醇治療試驗人員合作;隨機對照試驗:隨機對照研究;純合子家族性高膽固醇血症;雜合子家族性高膽固醇血症;NFH:非家族性高膽固醇血症; AHA: American Heart Association; ACC: American College of Cardiology; ESC: European Society of Cardiology; EAS: European Atherosclerosis Society; NOM: Official Mexican Standard; ATP-III: Adult Treatment Panel number three; NNT: Number Needed to Treat for Benefit; NNH: Number Needed to Treat for Harm; QALY: Quality-Adjusted Life Year; siRNA: small interfering RNA


遠藤明,約瑟夫·戈爾茨坦和邁克爾·布朗。的先驅

日本生物化學家遠藤明在1976年發現了第一個他汀類藥物,compactin,是從“青黴菌citrinum”[1];1976年至1979年間,Endo和合作者通過抑製HMGCoAR在動物和人類中證實了compactin的低膽固醇活性[2-5],最終在1980年Yamamoto, Sudo和Endo發表了該他汀的第一個臨床試驗,在11名FH[6]患者中總膽固醇水平顯著降低了27%。一年後,Mabushi, Haba, Tatami和合作者交流了compactin對7名FH患者血清泛素-10和脂蛋白水平的影響,血清泛素水平沒有變化,總膽固醇,idl -膽固醇和LDL-膽固醇[7]顯著降低,Brown和Goldstein編輯了這一關鍵試驗,標題為“通過提高LDL受體降低血漿膽固醇”[8]。

與緊實蛋白的發現同時,在1972年,邁克爾·布朗和約瑟夫·戈德斯坦開始了他們的工作,以了解FH的病因學,Muller在1938年[9]和Khachadurian在1964年[10]描述了這種疾病。在他們1985年的諾貝爾演講[11]中,Brown和Goldstein在2009年[12]中總結了他們驚人的研究曆程,其中允許對LDLR結構的特征進行描述,其生理途徑包括受體內吞作用的概念,其四種類型的突變是導致這些兒童和青少年嚴重高膽固醇血症和加速和嚴重ASCVD的原因。這樣,遠藤發現的他汀被布朗和戈爾茨坦稱為"膽固醇青黴素之父"[13]是HMGCoAR的超選擇性抑製劑;通過該機製,通過抑製膽固醇和類異戊二烯的合成,確定了以下結果:通過激活SREBP2轉錄因子增加LDLR的合成和表達,增加ldl -膽固醇的清除,減少VLDL的脂化和合成,以及炎症信號分子的異戊二烯化[11-12]。

從這三個基本事實,Akira Endo對compactin的發現,Yamamoto和Mabushi關於compactin對FH個體血脂狀況的有益影響的發表,以及Goldstein和Brown對LDLR解剖,生理和遺傳學的描述,很明顯,他汀類藥物抑製細胞合成膽固醇及其後果,LDLR的過表達,將演變成醫學上更成功的治療策略之一。迄今為止,他汀類藥物是在降低ldl -膽固醇、動脈粥樣硬化和與之相關的心血管疾病方麵證據最多的藥理學組[14,15]。

元分析CTT 2005-2010。17萬人的證據

前一節中提到的治療成功的故事在2005年[14]和2010年[15]的CTT薈萃分析中得到了巧妙的總結。這些“患者對患者”的元分析,分析了他汀類藥物時代最好的26個RCT中的17萬人;因此被認為是衡量HMGCoAR抑製劑有效性和安全性的最有力的科學證據之一。

  1. 元分析CTT 2005:這是首次薈萃分析,包括14個隨機對照試驗中的90,000人,分析了他汀類藥物治療與對照組(安慰劑)的益處。第一次薈萃分析的結果已經很經典了,ldl -膽固醇降低1 mmol/L(教學上為40 mg/dL)表明ASCVD(心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性腦梗死和/或冠狀動脈血運重建)的相對風險降低20%;平均每降低1毫克/分升低密度脂蛋白膽固醇,風險降低0.50%。就目前而言,任何中等強度的他汀類藥物(辛伐他汀20mg或40mg,阿托伐他汀10mg或20mg或瑞舒伐他汀5mg或10mg)都能將ldl -膽固醇平均降低約30%,ldl -膽固醇降低約40mg / dL,從而將動脈粥樣硬化相關心血管疾病的風險降低20%[14]。
  2. 元分析CTT 2010:為了證實“低劑量等於高劑量且安全性相同”的假設,第二次元分析分析了26項隨機對照試驗中納入的17萬名個體,分析了5項比較“高劑量”“強效”他汀類藥物治療益處的研究中的39612名個體。(阿托伐他汀40mg和80mg或瑞舒伐他汀10mg或20mg)與“標準”他汀類藥物“中低”劑量的比較,再加上21項研究(2005年隊列擴展了7項隨機對照研究)中納入的129,526人,比較了他汀類藥物治療與對照組(安慰劑)的療效。在第一個亞組(更多他汀類藥物vs更少他汀類藥物),平均ldl -膽固醇水平為98 mg/dL,高強度他汀類藥物vs中等強度他汀類藥物顯示ldl -膽固醇加性降低0.50 mmol/L(教學上為20 mg/dL), ASCV風險加性降低15%;平均而言,每mg/dL低密度脂蛋白膽固醇降低0.75%的附加風險降低。在第二個亞組(他汀類藥物vs.對照組)中,ldl -膽固醇平均水平為143 mg/dL,結果與2005年CTT薈萃分析中報道的結果相似,平均每mg/dL ldl -膽固醇降低0.50%的風險降低。在兩個亞組的彙總分析中(多他汀類藥物對少他汀類藥物,他汀類藥物對對照組),不同類型事件的獲益如下:a)非致命性和致命性心肌梗死顯著降低24%;B)手術或經皮冠狀動脈重建術顯著降低25%;C)卒中顯著降低16%,非致死性缺血性卒中顯著降低31%,致死性卒中不顯著降低,出血性卒中不顯著增加12%;D)總死亡人數顯著減少10%,主要受冠狀動脈死亡人數減少的影響,非心血管死亡人數[15]不顯著。

不同亞組的獲益是相同的;不考慮基線風險(高、中、低)、性別(男性或女性)、年齡(<75歲或≥75歲)、基線LDL-膽固醇(> 100,70 -100或<70 mg/dL)和HDL膽固醇(mg/dL / tertiles)。在任何亞組中,沒有觀察到任何類型癌症的額外風險,他汀類藥物多組與他汀類藥物少組的橫紋肌溶解發生率為4/10,000,均為辛伐他汀80mg組,他汀類藥物多組與對照研究[15]組的1/10,000。

根據他們的分析,作者得出結論,ldl -膽固醇降低1 mmol/L (40 mg/dL)可降低20%,2 mmol/L (80 mg/dL)可降低40%,3 mmol/L (120 mg/dL)可降低50%的ASCVD風險,而不會顯著增加癌症、顱內出血和/或橫紋肌溶解的風險。

值得注意的是,這一證據的臨床應用在過去15年已經發展。從其基於品牌他汀類藥物成本/效益概念的應用來看,ATP-III根據心血管風險建立了“治療目標”:對於低、中、高風險人群,分別采用<160、<130和<100 mg/dL的低密度脂蛋白膽固醇——為高危人群引入了<70 mg/dL的可選“治療目標”——,以及基於淨收益概念(收益+拯救/傷害+非專利他汀類藥物的成本)的當代應用,在此基礎上,新指南(下文分析)提出了根據心血管風險降低低密度脂蛋白膽固醇強度的策略:對於患有ASCVD和/或嚴重高膽固醇血症(ldl -膽固醇≥190mg /dL)的患者為高強度,對於沒有ASCVD的DM患者或沒有上述任何疾病但具有高心血管風險的患者為中等強度(按AHA/ACC 2013年公式計算,10年≥7.5%)。這種治療策略的演變可以解釋為他汀類藥物治療益處和不良事件發生率低的有利證據的積累,特別是節省/治療費用之間的非常有利的比率;中等強度他汀類藥物治療後,最後一個變量從每天2美元降低到0.100美元。Mark Hlatki已經預測到這種情況,[17]降低了用於一級預防的中等強度他汀類藥物處方的治療門檻,NNT/NNH比值為40/100,每個QALY的成本約為35,000美元(最佳值<50,000美元/QALY)[18]。

高膽固醇血症控製指南

不管所審查的指南如何,在旨在降低動脈粥樣硬化性心血管疾病可能性的高膽固醇血症控製中,以下概念是普遍的:

  1. 高膽固醇血症是ASCVD最重要的致病因素,它被理解為ldl -膽固醇的不適當或致動脈粥樣硬化水平,而不是平均人群水平(墨西哥為131.5 mg/dL)。在許多基礎、遺傳、實驗、流行病學和臨床證據中,支持這一概念的最佳證據是在沒有任何其他危險因素的情況下,HoFH兒童和青少年中動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化性心血管疾病和心血管死亡的早期發生率。如果不接受治療,這些兒童在平均12.5歲時達到動脈粥樣硬化性心血管疾病發展的“年度膽固醇負擔”(據報道,18個月大時因心肌梗死死亡)。與他們不同,觀察生物學梯度,HeFH和NFH的成年人在平均年齡分別為35歲和55歲時達到“年膽固醇負擔”[19]。
  2. 在淨收益概念下的10年絕對風險估計是我們建立旨在控製血液膽固醇水平和降低ASCVD可能性的治療策略的最佳策略[20-23]。
  3. 如前所述,到目前為止,他汀類藥物是我們在降低低密度脂蛋白膽固醇、動脈粥樣硬化進展和ASCVD發病率方麵的最佳治療策略(淨效益(效益+挽救>危害+成本)[14,15,20-23]。

因此,通過提高LDLR功能來降低ldl -膽固醇循環水平的策略是降低首次或後續ASCVD概率的普遍接受的概念。在不同的指導方針之間,實踐這一戰略實現其目標的方式在概念上是不同的。美國、歐洲和墨西哥關於在一級和二級預防中使用他汀類藥物和非他汀類生物製劑/藥物的最可靠和最新建議(適應症I或II類)如下所述。

指南AHA/ACC 2013-ATP-IV。一級和二級預防

    建議1:對於ASCVD(二級預防)[20]患者,建議:≤75歲使用高強度他汀類藥物(阿托伐他汀40mg或80mg或瑞舒伐他汀20mg或40mg) (A級推薦)。中等強度他汀類藥物(阿托伐他汀10mg或20mg,瑞舒伐他汀5mg或10mg或辛伐他汀20mg或40mg)適用於75歲或≤75歲對高強度他汀不耐受的> (E級推薦)。

    建議2:對於ldl -膽固醇≥190mg /dL(一級預防)的個體,建議為:>21歲時使用高強度他汀類藥物(B級推薦)。中度強度他汀治療21歲對高強度他汀不耐受的> (E級推薦)。

    建議3:對於糖尿病患者,在沒有嚴重高膽固醇血症和/或ASCVD(一級預防)的情況下,建議對年齡在40 - 75歲之間、ldl -膽固醇水平在70 mg/dL - 189 mg/dL之間的所有糖尿病患者使用中等強度的他汀類藥物(A級推薦)。

    建議4:對於ASCVD 10年絕對風險≥7.5%的個體(根據PCE AHA-ACC 2013計算),在沒有嚴重高膽固醇血症、糖尿病和/或ASCVD(一級預防)的情況下,建議:40至75歲之間的每個個體使用中等強度的他汀類藥物,ldl -膽固醇水平在70 mg/dL至189 mg/dL之間(A級推薦)。

專家共識ACC/NLA 2016。一級和二級預防

這份共識出版物遵循了美國醫學研究所(IOM)的理念,即“在有高科學價值的新證據時更新和發布建議”[21]。因此,在發表了使用ezetimibe[24]的IMPROVE-IT研究、使用evolocumab[25]的OSLER I-II研究和使用alirocumab[26]的ODYSSEY LongTerm研究的結果後,美國心髒病學會的專家在國家脂質協會(NLA)的支持下發表了一份名為“脂質通路”的文件,其主要特征如下:

  1. 它基於ACC/AHA指南2013。它維持ATPIV所描述的4個淨獲益組的推薦(20),將他汀類藥物作為降低ASCVD風險的最高證據的藥理學組,並支持降低LDL-膽固醇作為HMGCoAR抑製劑治療效果的最佳指標。
  2. 介紹了“治療閾值”的概念。治療閾值是低密度脂蛋白或非高密度脂蛋白膽固醇(特別是在糖尿病人群中)的水平,在此水平上,在使用他汀類藥物進行最佳治療的個體中,添加非他汀類藥物/生物是合理的。
  3. 它展示了六種算法的場景(基於2015年12月之前發表的證據),在某些患者和藥物/生物學中心考慮之後,添加ezetimibe、樹脂、evolocumab或alirocumab、mipomersen或lomitapide是合理的。

“脂質途徑”的作者明確表示,該文件不是一個新的指南;當PCSK9單克隆抗體獲準臨床使用後,醫生和衛生保健提供者需要學術認可時,這是一份必要的指南文件。脂質途徑是通往新指南的橋梁,一旦目前正在進行的研究結束,新指南將會出現。

指南ESC/EAS, 2016年8月。一級和二級預防

    建議1:對於患有ASCVD(二級預防)或亞臨床動脈粥樣硬化、糖尿病伴靶器官損傷(蛋白尿)和/或一些其他ASCVD危險因素[22](吸煙、高血壓或血脂異常)、嚴重慢性腎病(eGFR <30 ml/min/1.73m2)或估計SCORE風險≥10%(高風險一級預防)的個體,ldl -膽固醇目標<70 mg/dL或降低≥50%(如果基線ldl -膽固醇在70 - 135 mg/dL之間)。表明i b。

    建議2:對於高危人群:總膽固醇>310 mg/dl,血壓≥180/110 mmHg,無非常高風險標準的糖尿病(如上),中度慢性腎病(eGFR 30 - 59 ml/min/1.73m2)或估計SCORE風險≥5% - <10%(一級預防),考慮的低密度脂蛋白膽固醇目標是<100 mg/dl或降低≥50%(如果基線低密度脂蛋白膽固醇在100 - 200 mg/dl之間)。表明i b。

    建議3:在低風險或中度風險的個體中,分別以SCORE <1%或≥1%至<5%(一級預防)估計風險,考慮的目標ldl -膽固醇為<115 mg/dL。表明IIa-C。

NOM-033-SSA2-2012及其更新2016

用於治療血脂異常的NOM-2012[23]采用了ATP-III概念(2002-2005),根據心血管風險設定ldl -膽固醇和非hdl -膽固醇目標。因此,2012年的標準仍然有效,建議低、中、高心血管風險個體的ldl -膽固醇目標分別為<160、<130和<100(可選<70)mg/dL(使用弗雷明漢表計算)。2016版NOM(目前正在修訂中)[27]忽略了ATP-III治療標準,並根據心血管風險水平提出了基於他汀類藥物治療強度(低、中、高)的治療方案,使用2015年全球風險算法或2013年PCE AHA/ACC計算。治療策略與2013年AHA/AHA指南建議的非常相似,根據臨床判斷,如有必要,考慮使用非他汀類藥物。

我應該應用什麼指南

目前,作者建議采用醫生感到更熟悉和舒適的指南,它們都是有用的,一般來說,它們基於不同光學下解釋的相同證據。由於處於最佳時間,一旦已知低密度脂蛋白膽固醇的藥物生物學最佳水平及其成本效益,就很可能將指南統一為淨效益的普遍概念。

結論和不久的將來。作者´s角度

1977年7月,Goldstein、Brown、Myant和Reichl發表了他們的開創性論文《人外周血淋巴中的生物活性低密度脂蛋白》[28],這篇發表於1978年的論文指出,40年前,人血漿中ldl -膽固醇的生物活性水平約為25 mg/dL,相當於間質空間中的2.5 mg/dL。

四十年後,這一經典而關鍵的概念在PCSK9抑製時代得到了一項又一項研究的支持。最近的薈萃分析和係統綜述[29-34]表明,單抗單抗- pcsk9在他汀類藥物的基礎上,ldl -膽固醇水平每降低39 mg/dL或50% ldl -膽固醇水平分別降低24%或29%的風險,即使ldl -膽固醇水平<50mg/ dL也沒有衰減。按照同樣的方向,最近Nicholls等人在GLAGOV試驗中顯示,在他汀類藥物evolocumab的基礎上,420 mg/4周與動脈粥樣硬化體積百分比從ldl -膽固醇水平110 mg/dL線性降低到20 mg/dL相關——ldl -膽固醇水平越低,動脈粥樣硬化程度越高。

作者[36]最近回顧了所有這些證據,並支持Endo、Goldstein和Brown的夢想正在實現的觀點。2017年期間,通過evolocumab和alirocumab的FOURIER[37]和ODYSSEYOutcomes[38]心血管結局試驗的結果。我們可以擁抱這個夢想:在高強度他汀類藥物的基礎上,ldl -膽固醇水平持續降低60%,應與動脈粥樣硬化性心血管疾病風險(心肌梗死、缺血性中風和動脈粥樣硬化血栓事件繼發的心源性死亡)額外的時間依賴性降低25-30%相關。


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文章類型:評論文章

引用:Morales-Villegas EC MD(2017)他汀類藥物。大時代和生物低密度脂蛋白水平之外,四十年後重新審視。J Hear Health 3(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-769X.137

版權:©2017 Morales-Villegas EC MD。這是一篇開放獲取的文章,根據創作共用署名許可的條款分發,允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製,前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2017年1月5日

  • 接受日期:3月20日

  • 發表日期:2017年3月24日