摘要

這篇綜述分析了他汀類藥物治療的三個最相關的局限性，即家族性高膽固醇血症、高風險、他汀類藥物治療的變異性和他汀類藥物肌肉不耐受。家族性高膽固醇血症一直是LDLR和他汀類藥物等重要發現的引擎;這些藥物的使用改變了這些個體的ASCVD的自然曆史。然而，對於純合型和雜合型個體，他汀類藥物的治療效果不足以達到低密度脂蛋白膽固醇的最佳水平;本文將對該病的病因、流行、診斷、演變、治療和新的治療方案進行綜述。治療變異性是一個非常常見的臨床問題，在特定人群中，給藥中等或高強度的他汀類藥物平均能降低30%或50%的ldl -膽固醇水平。然而，在使用任何HMGCoAR抑製劑治療時，個體間和個體內存在很大的差異。這兩種類型的可變性都具有預後意義，因此了解它們是重要的。他汀類藥物的個體間和個體內治療變異性的超越性支持了其個性化使用方法，並以可變百分比證明了MAbs-PCSK9的潛在使用，特別是在高風險和非常高風險的人群中。最後，由於他汀類藥物不耐受是一個非特異性概念，它可能包括肌肉(肌痛和CPK增加)或非肌肉相關(AST-ALT升高，神經認知異常，胃腸道症狀等)與HMGCoAR抑製劑相關的不良事件; in order to be more specific, the term Statin-Associated Muscle Symptoms or SAMS has been proposed. The reported prevalence of this problem varies widely from 30% in observational studies to <10% in “double-blind” studies. Statin muscle-intolerance is the most common cause for treatment discontinuation and is in turn an important risk factor for ASCVD, because that, it is essential to establish a correct diagnosis of SAMS and efficient alternative therapeutic strategies; thus, SAMS is another important and potential therapeutic “niche” for MAbs-PCSK9 commented in this review.

關鍵字

他汀類藥物;MAbs-PCSK9;HMGCoAR

縮寫

FH:家族血膽甾醇過多;LDLR:低密度脂蛋白受體;動脈粥樣硬化性心血管疾病;HoFH:純合子家族性高膽固醇血症;HeFH:家族性雜合子型高膽固醇血症;LDL:低密度脂蛋白;ER/GA:內質網/高爾基體;apoB100:載脂蛋白B100;PCSK9:原蛋白轉化酶枯草菌素可欣9型;LDLRAP1: LDLR Adaptor Protein 1; Non-FH: Non-Familial Hypercholesterolemia; HMGCoAR: Hydroxy-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase; VLDL: Very Low Density Lipoprotein; IDL: Intermediate density lipoprotein; ASO: Antisense Oligonucleotide; Lp (a): Lipoprotein little-a; REMS: Risk Evaluation and Mitigation Strategy; MTP: Microsomal Transfer Protein; CPK: Creatine Phosphokinase

家族性高膽固醇血症——一種不可否認的未滿足需求的病因

FH決定了一種表型，其特征是LDL膽固醇水平≥200 mg/dL(≥5.2 mmol/L)，膽固醇沉積在血管外組織，黃原瘤，黃原瘤，角膜弓和早期ASCVD[1]。Goldstein和Brown首次記錄了位於19號染色體上的LDLR基因的突變是FH表型的原因;這些突變可以發生在編碼受體的LDLR基因的兩個等位基因中，從而產生跳h的純合基因型，也可以發生在單個等位基因中，從而產生跳h[2]的雜合基因型。

在LDLR基因[3]中已經描述了超過1000個突變。從功能的角度來看，這些突變被歸類為1型，LDLR合成完全失敗;2型，LDLR從ER/GA係統遷移到細胞膜失敗;型3,apoB100識別失敗(LDLR配體);4型，二項LDLR/LDL內化失敗;5型，二項LDLR/LDL[3]解離失敗。雖然大約90%-95%的導致fh表型的突變是LDLR基因的“經典”突變，但在編碼其他參與細胞膽固醇代謝分子的基因中也有突變記錄。按頻率排序:APOB基因突變(~5%)，位於編碼apoB100合成(LDLR配體)[4]的2號染色體;PCSK9基因突變(約1%)，位於編碼PCSK9合成的1號染色體上，具有“功能增益”(促進LDLR胞內蛋白水解的蛋白酶)[5]，LDLRAP1基因突變(<1%)，位於編碼AP1合成的1號染色體上(LDLR到細胞膜的銜接蛋白1)[6]。這些突變的組合可能產生不同的跳h基因型，包括:在兩個等位基因中發生同一基因突變(如LDLR/LDLR)，在每個等位基因中發生不同基因突變(如LDLR/PCSK9“功能增益”)，在一個等位基因中發生單一基因突變(如APOB)，在一個等位基因中發生兩個基因突變(如LDLR/APOB)，產生雙HeFH。fh表型的“惡性”主要由受影響的等位基因數量、受影響基因的數量和類型以及突變整體[7]的功能反應決定。 Currently, these seemingly theoretical considerations are of great importance in the therapeutic efficacy and selection, especially in individual with HoFH [8-9].

患病率

傳統上已經確定，HoFH和HeFH的平均患病率分別為1 / 100萬和1 / 500居民[2]。這些統計數據最近受到了荷蘭FH學派的“挑戰”，他們報告稱HoFH和HeFH的患病率分別可達16萬和200人中1例[10-11]。不管FH的實際患病率如何，如下麵所討論的，這種病理的主要問題是病例[12]的檢出率非常低。

診斷

根據最近的跳h登記，在荷蘭或挪威等國家，50%至70%的跳h患者被診斷出來，相比之下，在墨西哥或巴西等國家，這一數字不到1%。HoFH的診斷是通過兩個突變等位基因的遺傳分型或存在重度高膽固醇血症，低密度脂蛋白膽固醇水平≥500 mg/dL(≥13 mmol/L)，在沒有治療的情況下，或在10歲前和/或父母雙方都患有HeFH的情況下，在治療加上黃嘌呤時，存在≥300 mg/dL(≥7.2 mmol/L)。HeFH的診斷也可以通過突變等位基因的遺傳分型或家族史、個人史、探查征象、實驗室數據和遺傳分型標準的總和(荷蘭脂質臨床網絡標準或Simon Broome標準)來確定[10-12]。

進化

跳h的演變是由高膽固醇血症的水平決定的;平均而言，HoFH和HeFH的“naïve”表型分別以ldl -膽固醇水平≥500 mg/dL(≥13 mmol/L)和200-500 mg/dL (5.2-13 mmol/L)為特征，這決定了循環ldl -膽固醇的負擔分別在12.5歲和35歲時發生(ASCVD的臨床閾值);與跳血出血熱不同，在非跳血出血熱中，即使存在其他危險因素，ldl -膽固醇水平也<200 mg/dL (<5.2 mmol/L)， ASCVD的發生平均在55-65歲之間[7,10-12]。

治療

盡管跳血出血熱有遺傳病因，但迄今為止，其治療的重點是控製其生化代位物，高膽固醇血症。不否認必不可少的衛生飲食措施的貢獻，有效的HMGCoR抑製劑或他汀類藥物如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀一直是跳房症的主要治療方法。Vermissen報告說，對2000多名FH患者進行了10年的隨訪，他汀類藥物治療與無他汀類藥物治療相比，冠心病風險降低76% (82-70%，P<0.001)。即使在HoFH患者中，他汀類藥物也非常重要。Raal報道，自1990年以來，他汀類藥物治療顯著提高了HoFH患者心血管死亡和任何類型ASCVD的臨床閾值，這一明顯的矛盾事件可以解釋為，除了他汀類藥物對VLDL合成的抑製作用，從而降低IDL和LDL水平之外，在這些患者中有相當大比例的人存在殘留的LDLR(>2%至25%)功能。以及他汀類藥物[14]的潛在多效作用。

HoFH的藥物治療

以下分子作為他汀類藥物、非他汀類降脂藥物(依折麥布、樹脂、煙酸)的補充療法，甚至作為非他汀類降脂藥物的補充療法，已被HoFH研究並批準用於臨床。

一)Mipomersen:它是一個沉默信使RNA編碼apoB100合成的OAS;通過優先抑製肝髒apoB100的合成，抑製脂化和VLDL的合成，從而顯著降低IDL和LDL循環水平[15]。Mipomersen 200 mg S.C/周平均降低25%的ldl -膽固醇和其他帶載脂蛋白的脂蛋白水平，包括Lp(a)。mipomersen的主要不良反應是注射部位皮膚反應(76%)、流感樣綜合征(29%)和肝髒脂肪浸潤相關的轉氨酶升高(12%);其處方在REMS係統下批準[15-17]。

b) Lomitapide:它是一種抑製脂質轉移蛋白MTP的小分子，特別是甘油三酯對乳糜微粒(apoB48)和VLDL (apoB100)載脂蛋白結構的抑製作用;因此，通過抑製其脂化作用，它可以抑製乳糜微粒和VLDL的合成，VLDL是乳糜微粒殘體的前體脂蛋白，IDL和LDL[18]。在極低脂肪含量的嚴格飲食中，口服洛米他啶5- 60mg /天平均降低40%的ldl -膽固醇和其他脂蛋白的載脂蛋白ob100水平，而沒有顯著降低Lp(a)。lomitapide的主要不良反應是胃腸道，與胃腸道脂肪浸潤相關(>50%)，流感樣綜合征(7%)和與肝髒脂肪浸潤相關的轉氨酶升高(7%);與米波美生一樣，洛米他胺處方也是在REMS係統[18]下批準的。

c) Evolocumab:美國、歐盟和墨西哥批準了劑量為420 mg S.C/4周的單抗- pcsk9 evolocumab用於≥12歲HoFH患者的臨床應用[19-20]。在這一人群中，evolocumab可顯著降低ldl -膽固醇和其他apoB100脂蛋白，特別是在HoFH患者中殘留LDLR功能(>2% - 25%);evolocumab的安全性和耐受性與安慰劑相似[8-9]。

在TESLA-B試驗中，接受降脂治療且未采用單采治療的HoFH患者，evolocumab與安慰劑相比，超離心ldl -膽固醇降低30.9% (95% CI 43.9% ~ 18.0%: P<0.0001)，血清脂蛋白- b100降低23.1% (95% CI 34.8 ~ 11.5%: P 0.002)。值得注意的是，低密度脂蛋白-膽固醇的反應與低密度脂蛋白受體的殘餘功能有關;兩種等位基因均有LDLR陰性突變的患者和一名常染色體隱性HoFH患者對evolocumab無反應，而在兩種等位基因均有LDLR突變且至少有一種缺陷的患者中，ldl -膽固醇降低40.8%。在這組Lp(a)水平非常高的患者隊列中，該脂蛋白的總體降低沒有達到統計學意義(11.8%，95% CI -25.5%至1.8:p0.09)。evolocumab的安全性和耐受性與安慰劑相似。

HeFH的藥理治療

作為他汀類藥物和非他汀類降脂藥物(依折麥布、樹脂和煙酸)的補充療法，以下分子已被研究並在HeFH中批準用於臨床。

一)Evolocumab:在美國、歐盟和墨西哥[19-20]，它被批準用於HeFH的治療，劑量為140 mg S.C/2周或420 mg S.C/4周，作為他汀類和/或其他非他汀類降脂藥物的輔助治療，當ldl -膽固醇不在治療靶點[19]內時。目前，一級預防中LDL-膽固醇水平<100 mg/dL (<2.6 mmol/L)，二級預防中LDL-膽固醇水平<70 mg/dL (<1.8 mmol/L)被認為是HeFH的治療靶點[21,22]。基於evolocumab I期和II期研究的陽性結果，RUTHERFORD-2[23]研究納入了331例HeFH患者，他們接受穩定劑量的他汀類藥物聯合或不聯合其他非他汀類降脂藥物，ldl -膽固醇≥100 mg/dl(≥2.6 mmol/L)。作者報告說，與安慰劑相比，evolocumab 140 mg S.C/2周和420 mg S.C/4周分別降低了59.2%和61.3%的ldl -膽固醇，P值均<0.0001。與安慰劑組的2%相比，在evolocumab 140 mg S.C/2周和420 mg S.C/4周組中，68.0%和63%的個體ldl -膽固醇水平<70 mg/dL (<1.8 mmol/L)。evolocumab治療的不良事件，包括注射部位反應作為停藥原因，與安慰劑治療的不良事件無顯著差異。對evolocumab的反應不受HeFH[23]相關突變類型的影響。

b) Alirocumab:在美國、歐盟和墨西哥[20,24]，它被批準用於HeFH的治療，劑量為75或150 mg S.C/2周，作為他汀類和/或其他非他汀類降脂藥物的輔助治療，當ldl -膽固醇不在治療靶標內時。基於alirocumab I期和II期研究的陽性結果，ODYSSEY FH I和ODYSSEY FH II[25]研究納入了486和246名HeFH患者，他們接受高劑量或最大耐受劑量高強度他汀治療，ldl -膽固醇水平≥70 mg/dl(≥1.8 mmol/L)(二級預防)或≥100 mg dl(≥2.6 mmol/L)(一級預防)。ODYSSEY FH I和II的作者分別報道，alirocumab 75- 150mg S.C/2周與安慰劑相比，ldl -膽固醇從144.7 mg/dL下降到71.3 mg/dL，相當於下降57.9%，134.6 mg/dL下降到67.7 mg/dL，相當於下降51.4%，P值均<0.0001。這種治療效果在78周的隨訪中持續;72.2% vs . 2.4%和81.4% vs . 11.3%的個體達到ldl -膽固醇水平<100或<70 mg/dL(<2.8或<1.8 mmol/L)(一級或二級預防)，59.8% vs . 0.8%和68.2% vs . 1.2%達到ldl -膽固醇水平<70 mg/dL (<1.8 mmol/L)。alirocumab治療的不良事件，包括注射部位反應作為停藥的原因，與安慰劑治療的不良事件無顯著差異。這個個人法庭在自願和開放的設計中被遵循了3年[25]。

一個“在體外“alirocumab在常染色體隱性家族性高膽固醇血症(ARH)患者的淋巴細胞中的研究最近發表;本研究的結果表明，在這一群體[26]中，低密度脂蛋白lr的表達具有有利的潛在影響。

根據RUTHERFORD-2和ODYSSEY FH-I-II對HeFH的研究，隻有25%的患者通過基於他汀類藥物的治療和/或其他非他汀類降脂藥物達到治療目標，添加單抗- pcsk9如evolocumab或alirocumab可以逆轉這些數字。在治療中加入MAb-PCSK9時，平均75%和60%的HeFH個體ldl -膽固醇水平分別<100 mg/dL (<2.6 mmol/L)和<70 mg/dL (<1.8 mmol/L);這種反應不受相關突變類型的影響，因此在HeFH中，基因分型沒有治療意義[23,25]。

c)臨床研究中的其他分子:Inclisiran是一種與n -乙酰半乳糖胺結合的脂質納米顆粒(ALN-PCS)，是一種被肝亞細辛糖蛋白受體[27]所捕獲的小分子。該分子目前處於III期，通過幹擾抑製決定PCSK9合成翻譯的mRNA，從而顯著降低其循環水平，迄今為止具有顯著療效(ldl -膽固醇降低35%至50%)，且安全性和耐受性非常好[28-29]。苯培多酸(ETC-1002)是一種通過抑製三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶和激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶[30]來抑製甾醇和脂肪酸合成和促進脂肪酸氧化的分子，目前處於III期。ec -1002可有效降低ldl -膽固醇水平(25-30%)，具有良好的安全性和耐受性[31-33]。

高風險和治療可變性——另一個危險因素

盡管CTT對2005年[34]和2010年[35]的meta分析表明，中強度或高強度他汀類藥物決定低密度脂蛋白膽固醇的平均降低率分別為30%和50%，但個體反應在個體間和個體內具有廣泛的差異性[36,37]。第一個暗示了個體之間對相同的他汀類藥物和劑量的治療反應是不同的，第二個暗示了同一個體對相同的他汀類藥物和劑量的治療反應在整個治療過程中可能是不同的。

Inter-individual可變性

2014年，Boekholdt, Kastelein等人[36]。發表了一項針對8項他汀類隨機對照試驗的“個體對個體”meta分析。這項meta分析包括38153名接受他汀類藥物治療的患者，155,573人年的隨訪，5387例重大心血管事件(14.1%)。meta分析的目的是確定他汀類藥物治療的個體間變異性，確定高強度他汀類藥物治療期間達到ldl -膽固醇、非hdl -膽固醇和載脂蛋白- b100目標的個體百分比，並確定他汀類藥物治療期間不同ldl -膽固醇水平的治療效益。

他汀類藥物治療的個體間變異分析顯示“瀑布”分布。無論他汀類藥物和/或其強度如何，對於ldl -膽固醇和非hdl -膽固醇以及載脂蛋白b100，相同劑量的他汀類藥物的治療反應具有從最小到最大的個體反應連續的特征。在分析高強度他汀類藥物治療期間達到ldl -膽固醇目標的個體百分比時，12、40和78%的個體沒有達到<100、<70和<50 mg/ dL的值;當分析非高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白b100時，這些數字是相似的和成比例的。最後，在分析不同水平的ldl -膽固醇的治療效益時，觀察到在任何主要心血管事件的治療效益為0.44和0.81 HR的水平<50 mg/dL時，與分別為175和75-100 mg/dL時相比，治療效益最大;在同一行中，分析非hdl -膽固醇和載脂蛋白- b100時，這些數據相似。

在他們的討論中，作者回顧了他汀類藥物治療反應中個體間差異較大的潛在原因，其中包括性別、年齡、吸煙狀況、體重、飲食、體育活動、遺傳變異和多因素和非常普遍的不依從性。最後，他們得出結論，他們的結果支持指南的建議，即在使用特定的他汀類藥物治療過程中監測每個個體的反應[37-39]，並為他汀類輔助治療促進每個個體實現和維持穩定和適當的ldl -膽固醇水平的研究提供了依據，目前正在開發中[40]。

個體內變異

為了了解ldl -膽固醇的就診變異性是否會影響未來的心血管結果，2015年，Bangalore和同事發表了他們對TNT研究隊列的“事後”分析，研究了ASCVD[41]患者在接受阿托伐他汀治療期間的個體內部變異性。在這項對9572名ASCVD患者的分析中，阿托伐他汀10或80 mg/天治療，作者報告說，在阿托伐他汀治療期間，ldl -膽固醇的變化大於一個標準差決定了任何主要心血管事件風險的顯著增加:23%的死亡，17%的中風，16%的冠狀動脈事件，11%的心血管事件，10%的心肌梗死。不同方法量化的個體內變異性和多元調整後的結果證明是一個與治療強度成反比關係的自變量-阿托伐他汀80 mg的個體內變異性低於阿托伐他汀10 mg的個體內變異性-可能與HMGCoAR抑製劑[41]的多效性有關。

基於這一分析，並超越了報道的由他汀類藥物治療不依從性[42]解釋的個體內部變異，作者認為，不管ldl -膽固醇降低的有效性如何，ldl -膽固醇降低的一致性應該是一個平行的目標。至於個體間的差異性，這些觀察結果證明了在使用特定的他汀類藥物治療過程中需要監測每個個體的反應[37-39]，證明了對他汀類藥物輔助治療的研究有助於實現和維持每個個體的穩定和適當的ldl -膽固醇水平，也支持了對間歇他汀類藥物治療的一些推薦策略的重新分析，特別是對懷疑他汀類藥物耐受不良的[43]。

肌肉他汀不耐受或sams -頻繁的停藥原因

他汀類藥物耐受不全是一個非特異性的概念，因為它可能包括與HMGCoAR抑製劑相關的肌肉(肌痛和CPK增加)或非肌肉相關(AST-ALT升高、神經認知異常、胃腸道症狀等)不良事件;因此，為了更具體，他汀相關肌肉症狀(SAMS)一詞被提出[44]。SAMS的患病率是多變的;在觀察性研究中，患病率為15% ~ 30% [45,46];然而，在唯一一項旨在評估他汀類藥物對肌肉功能影響的“雙盲”研究- stomp -中，其患病率<10%，與安慰劑相比略有顯著差異，與他汀類藥物臨床研究[47]報道的結果類似。

即使在歐洲或美國等人群中，不堅持使用他汀類藥物治療也是一種常見情況(46%)，而SAMS是最常見的原因(60%)。在發展中國家，不堅持服用他汀類藥物的比例超過90%。這種情況具有重要的臨床意義，因為不堅持使用他汀類藥物治療與心血管發病率和死亡率顯著增加相關，hr高達1.45-[48]。因此，避免因“偽不耐受”而中斷他汀類藥物的治療是所有開處方醫生必須完成的任務，為此，我們在lati - am中更新了稱為SAMS[50]的最重要的臨床概念。

診斷

對於SAMS的診斷，有三個基本標準。定義結構的標準，肌肉症狀，通常是對稱的，近端和大肌群肌痛;定義嚴重程度的CPK升高，有不同的切點:<3x尺高或輕度，3-7x尺高或中度，>7x尺高或重度;一個是定義因果關係的時間順序，它通常是一個不被考慮的標準，但它有很大的相關性;SAMS通常發生在他汀類藥物治療開始後的4-12周，它們與劇烈的肌肉活動相關或增加，並對啟動給藥、暫停-中斷-和反挑戰-恢複給藥有積極模式[50]。有多種危險因素或情況有利於SAMS，其中最常見的有:藥物相互作用、脆弱綜合征、低體重指數、女性、吸煙、酗酒、可卡因使用、甲狀腺、腎髒、肝髒和/或肌肉疾病(肌病)。再加上基礎肌肉骨骼和關節疾病的臨床病史，對SAMS的這些易感因素的記錄對於每一個接受他汀類藥物治療的個體來說都是至關重要的[43,44,50]。

分類

根據臨床表現和CPK水平，提出以下SAMS分類。0級:無症狀，CPK <3x uln;I級:可耐受肌痛，CPK <3x uln;2級:難以忍受的肌痛，CPK <3x uln;4級:肌痛和CPK在3-7x尺之間;5級:橫紋肌溶解，6級:壞死性自身免疫性肌炎。這種分類有助於統一標準和調節治療策略。橫紋肌溶解症的公認診斷標準是:無症狀性CPK >增高50x uln或有症狀性CPK >增高10x uln，均伴有肌酸酐>增高0.5 mg/dL和肌紅蛋白尿;壞死性自身免疫性肌炎是一種非常罕見的與抗HMGCoAR抗體相關的病理[43,44,50]。繼發於SAMS的他汀不耐受一詞應包括以下特征:a) SAMS中至少有兩種他汀類藥物，任何劑量或劑量分別低於5、10、20、20、20或40 mg/天的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀或氟伐他汀; b) intolerable myalgia even with mild elevated CPK or tolerable myalgia with CPK elevation >7x uln, and c) a positive pattern to challenge, challenge suspension and counterchallenge [43,44,50].

治療

一旦SAMS對他汀類藥物的實際耐受被證實，其治療是中斷HMGCoAR抑製劑或使用最小耐受劑量;橫紋肌溶解和壞死性自身免疫性肌炎的治療不在這篇綜述的重點。另一方麵，高膽固醇血症治療和控製動脈粥樣硬化性心血管風險導致他汀類藥物的使用，將在SAMS和動脈粥樣硬化性心血管風險的大小的作用;對於0-1度SAMS且心血管風險高的患者，以最大耐受劑量使用他汀類藥物並在適當情況下使用輔助非他汀類藥物將是一種合適的方法;對於2級或更高的SAMS，需要停用他汀類藥物，非他汀類藥物的替代使用將基於動脈粥樣硬化心血管風險的可用性和水平-依折麥布、纖維酸鹽、交換樹脂等[43,44,50]。

MAbs-PCSK9在地空導彈

在SAMS導致他汀類藥物不耐受和動脈粥樣硬化心血管風險高的個體中，MAbs-PCSK9具有最重要的治療“龕位”之一。在SAMS對任何劑量的兩種他汀類藥物不耐受或在兩種他汀類藥物最小治療劑量下耐受能力增加的他汀類藥物不耐受的個體中，ODYSSEY Alternative研究使用alirocumab 150mg S.C/2周[51]和GAUSS-2和GAUSS-3 [52-53]， evolocumab 140mg S.C/2周或420 mg S.C/4周，在這一人群中顯示了高療效- >50% -優於依折麥布在降低低密度脂蛋白膽固醇方麵具有良好的安全性和耐受性。因此，MAbsPCSK9被認為是滿足這種治療需求的最重要的選擇之一，特別是在動脈粥樣硬化心血管風險高和非常高的個體中[37,38]。

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文章類型:評論文章

引用:Morales-Villegas EC MD(2017)指出他們的3個主要限製MAbs-PCSK9的原因。J Hear Health 3(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2379- 769X.133

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出版的曆史:

收到日期:2017年1月06

接受日期:08年2月2017年

發表日期:2017年2月14日