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PCSK9抑製達到生理LDL-C水平“Endo, Goldstein和Brown的夢想即將成真”

恩裏克C Morales-Villegas＊

阿瓜斯卡連特斯心髒代謝研究中心，墨西哥阿瓜斯卡連特斯

*通訊作者:moales - villegas EC，墨西哥阿瓜斯卡連特斯心髒代謝研究中心創始人兼董事。電子郵件:drmorvi@prodigy.net.mx

摘要

在生理學上，當細胞內膽固醇缺乏時，LDLR的合成、表達和功能會增加，從而吸收、引入並向細胞提供膽固醇。這一過程受PCSK9表達的反調控，該蛋白酶誘導LDLR蛋白水解，從而限製其維持細胞內恒定膽固醇濃度的功能。因此，PCSK9與LDLR之間的平衡或陰陽關係直接調節細胞內膽固醇濃度，間接對循環ldl -膽固醇有較大影響。

這篇文章回顧了PCSK9抑製從基礎科學到目前單克隆抗體-PCSK9的臨床推薦的簡短而驚人的近期曆史。2003年和2005年分別對pcsk9基因突變、pcsk9“功能獲得”和嚴重高膽固醇血症的決定因素和pcsk9基因突變、pcsk9“功能喪失”和低膽固醇血症的決定因素進行了描述;隨後，在2006年，發表了PCSK9基因突變和PCSK9“功能喪失”與低膽固醇血症之間的關係，“突變”人群與對照組相比，冠狀動脈事件的風險降低高達88%。

2009年，一種效果“全人”的單克隆抗體問世vsPCSK9在小鼠和非人類靈長類動物中首次被報道;單抗- pcsk9、AMG-145和REGN-727在食蟹猴體內產生的LDLR數量增加了一倍，循環ldl -膽固醇平均減少了75%。2012年，報道了Evolocumab和Alirocumab與安慰劑對比的第一期研究;這些項目表明，在不使用/使用他汀類藥物治療的健康受試者和家族性和非家族性高膽固醇血症患者的ldl -膽固醇顯著降低;在這兩個項目中，單克隆抗體的耐受性和安全性與安慰劑相似。有了這些證據，MAbsPCSK9啟動了II期和III期調查;4年後，等待正在進行的心血管結局和長期安全性研究的結果(使用Alirocumab的ODYSSEY-Outcomes和使用Evolocumab的FOURIER)，使用Evolocumab的OSLER試驗和使用Alirocumab的ODYSSEY-Long - Term試驗，以及一些近期的MAbs-PCSK9薈萃分析，使我們能夠建立以下場景:Evolocumab和Alirocumab對ldl -膽固醇、其他apo-B100脂蛋白-包括Lp(a)-、總死亡率和心肌梗死有積極且顯著的影響;對上述所有產品具有很好的安全性和耐受性。在同樣的情況下，最近發表的GLAGOV試驗首次證明，在他汀類藥物的最佳治療中加入非他汀類藥物evolocumab與動脈粥樣硬化消退相關。

除了監管機構目前批準的適應症外，考慮到PCSK9抑製劑的高成本和醫療預算的財政限製，到目前為止和在最終證據發表之前，MAbs-PCSK9被推薦用於本文分析的六個臨床場景。然而，盡管不可否認的是，mbs - pcsk9在降低致動脈粥樣硬化脂蛋白方麵表現出了極大的效率，並有希望降低總死亡率和心肌梗死，但當Evolocumab和Alirocumab兩個目前正在進行的“特別”項目的結果可用時，這種治療策略添加到他汀類藥物和其他非他汀類降脂藥物的最佳治療的淨收益的確定性將是決定性的。最後，我們給出了PCSK9-mRNA與Inclisiran幹擾的初步結果。

關鍵字

PCSK9;低密度脂蛋白膽固醇水平;MAbs-PCSK9

縮寫

NARC-1:神經凋亡調節轉化酶1;SKI-1/S1P:枯草杆菌科新同工酶1/Site-1蛋白酶;SREBP:固醇調控元件結合蛋白;BDNF:腦源性神經營養因子;PCSK9:原蛋白轉化酶枯草杆菌素可心9型;LDLR: LDL受體;載脂蛋白B100 (LDLR配體);羥甲基戊二酰輔酶A還原酶;FHC3:家族性高膽固醇血症3型;動脈粥樣硬化性心血管疾病; EMA: European Medicines Agency; FDA: U.S. Food and Drug Administration; MAbs-PCSK9: Monoclonal antibodiesvsPCSK9;ARIC:社區動脈粥樣硬化風險研究;TEAE:治療-緊急不良事件;SIRIO:幹預與結果的係統調查與研究;肌酸磷酸激酶:肌酸磷酸激酶;COFEPRIS:防止衛生風險聯邦委員會;ACS:急性冠脈綜合征;RNAi: RNA幹擾。

基本的證據
pcsk9 -原蛋白轉化酶枯草杆菌素可新9型

2003年Nabil Seidah et al.[1]將該蛋白命名為NARC-1，目前稱為PCSK9，是原蛋白轉化酶家族或subtilase的第9個成員。這些蛋白是絲氨酸蛋白酶，調節轉錄或生長因子、激素前和膜受體等分泌蛋白的激活、失活和/或胞內轉譯，其中一些與心血管健康和疾病[2]有關。已鑒定出9種枯草酶;其中7個屬於細菌和真菌的可心亞科，2個屬於哺乳動物的類可心亞科。在人類中，SKI-1/S1P枯草酶調節SREBP和BDNF轉錄因子的活性，PCSK9枯草酶調節LDLR的活性[3-5]。

PCSK9由位於1號染色體小臂32位的PCSK9基因編碼。PCSK9原基或prepro-PCSK9在肝髒、小腸和腎髒中合成，是一種含692個氨基酸的無活性糖蛋白，具有4個結構域[6]。氨基酸1-30構成信號肽域;31-152氨基酸構成抑製前肽域;氨基酸153-452構成類枯草杆菌素或催化肽結構域;453-692氨基酸構成富含半胱氨酸或c端肽域。合成後，在內質網中，通過兩個自催化步驟，692個氨基酸的pre - pro PCSK9轉化為540個氨基酸的PCSK9。在第一步中，前pcsk9失去信號肽的30個氨基酸，在第二步中，前pcsk9失去抑製肽的121個氨基酸。由此得到的540個氨基酸組成了具有兩個結構域的分泌型PCSK9，即枯草杆菌素樣結構域或催化結構域和c端結構域[1,6]。分泌型PCSK9在血漿中自由循環，並可能與LDL結合，其平均血漿濃度在男性為608 ng/ml，女性為646 ng/ml[3,7]。 The first secretory PCSK9 target to be identified was the LDLR at the surface of liver hepatocytes [8].

低密度脂蛋白受體

分泌型PCSK9在細胞膽固醇代謝中重要性的確切程度是根據其與LDLR的相互作用來理解的。Goldstein和Brown在70年代[9]發現了LDLR。它編碼在19號染色體上，是由5個結構域組成的糖蛋白結構;細胞外配體結合結構域1 (apo B100結合位點)、細胞外表皮生長因子同源結構域2 (PCSK9結合位點)、細胞外富糖結構域3、跨膜結構域4或LDLR接頭蛋白1和胞漿內結構域5[9,10]。

在生理條件下，通過LDLR的細胞外配體結合域1在apo-B100單分子中識別出循環ldl，平均每個含量為1500個酯化膽固醇分子。LDL-LDLR二項式通過受體介導的內吞作用進入細胞。在核內體中，通過V型atp酶誘導的酸化，LDLR與LDL變構分離並循環到細胞膜;通過膜融合，LDL從核內體轉移到溶酶體，在溶酶體中脂質和蛋白質組分被水解並納入細胞代謝;LDLR的半衰期為20小時，膜-核內體-膜循環時間為10分鍾[9]。

換句話說，每個低密度脂蛋白受體可以吸收120個低密度脂蛋白分子，每個低密度脂蛋白受體吸收1500個酯化膽固醇分子，相當於每個低密度脂蛋白受體吸收18萬個酯化膽固醇分子。這反映了低密度脂蛋白受體能夠高效地完成攝取LDL的功能，將其酯化膽固醇含量整合到細胞代謝中，促進肝-膽-腸內清除這種致動脈粥樣硬化前脂質的過剩。

PCSK9 LDLR。的陰陽

將酯化的膽固醇並入細胞通過LDLR是一個被PCSK9精細反調控的過程。細胞內膽固醇的濃度，尤其是在高爾基體和內質網膜中，是調控轉錄因子SREBP1-2表達的生物學常數[11,12]。當細胞內膽固醇減少時，SREBP1-2轉錄因子被激活。該轉錄因子的激活決定了以下過程:通過激活HMGCoAR的合成和表達來激活細胞內膽固醇合成，通過激活LDLR的合成和表達來激活ldl -膽固醇的攝取和結合，以及激活細胞自噬[9]。所有這些都是為了糾正細胞內膽固醇消耗。

然而，與之平行且乍一看自相矛盾的是，在細胞內膽固醇降低的情況下，SREBP1-2轉錄因子也決定了PCSK9[12]合成和表達的激活。這種反調控旨在維持細胞內膽固醇濃度的穩定，因為如果沒有HMGCoAR對膽固醇合成的反調控、LDLR對ldl -膽固醇的攝取和自噬，就會導致細胞內細胞毒性膽固醇增加。PCSK9作用使功能性LDLR的數量保持恒定(陰陽現象)，從而防止了這一現象[13,14]。循環分泌PCSK9(細胞外通路)作為配體，其結構域2與LDLR的內皮生長因子[10]具有同源性。一旦PCSK9與LDLR結合，在LDL存在或不存在的情況下，PCSK9-LDLR二項被內吞，不能在酸性小體中分離，從核內體轉移到溶酶體中進行兩種分子的蛋白水解[8,15]。

遺傳學證據
pcsk9基因突變具有“功能獲得”

Marianne Abifadel, Catherine Boileau等人[16]在一次簡短的交流中報道了第三種常染色體顯性高膽固醇血症的特征。在有家族性高膽固醇血症表型的法國人群中，作者描述了pcsk9基因的兩個突變，外顯子2的S127R (625T→a)突變和外顯子4的F216L (890T→C)突變的相關性。第三種形式的常染色體顯性高膽固醇血症被稱為HCHOLA3或HF3。

在Abifadel/Boileau報告之前，家族性高膽固醇血症表型與LDLR基因突變和APOB基因突變相關。高膽固醇血症與LDLR基因突變或家族性高膽固醇血症相關，與APOB基因突變或apo-B100缺陷引起的家族性高膽固醇血症相關，與Abifadel/Boileau等人描述的突變相關。[16]決定了以嚴重高膽固醇血症(LDL膽固醇>500 mg/dL)、組織中膽固醇沉積、肌腱和皮膚黃瘤、角膜弧度和早期動脈粥樣硬化性心血管疾病為特征的表型。

在對結果的討論中，Abifadel假設，鑒於高膽固醇血症與常染色體顯性模式和pcsk9基因突變之間的聯係，編碼pcsk9基因的這種突變可能構成蛋白酶的“功能獲得”，作為高膽固醇血症的決定機製。基於這一觀察，即使在缺乏對PCSK9作用的內在機製的認識的情況下，作者認為這一課題的研究將是發現具有治療潛力的膽固醇代謝新途徑的關鍵。顯然，這一發現，除了描述了常染色體顯性高膽固醇血症的第三種病因外，是開始研究對抗高膽固醇血症的新治療策略的關鍵。

pcsk9基因突變伴“功能喪失”

喬納森·科恩、海倫·霍布斯等人[17]在一封信中發表了一種新型低膽固醇血症的特征。在達拉斯心髒研究的隊列中(52%的非洲裔美國人，29%的歐洲裔美國人，17%的西班牙裔和2%的其他種族)，低膽固醇血症(低密度脂蛋白膽固醇<58 mg/dL)的受試者被選擇。在這個32名受試者的亞群中，作者描述了pcsk9基因的兩個“無意義”突變;外顯子3的Y142X (426C→G)突變在142殘基處引入終止密碼子，外顯子12的C679X (20137C→a)突變在679密碼子處引入提前終止信號。這些突變在非洲裔美國人中的患病率為0.4% (Y142X)和1.4% (C679X)，在歐洲裔美國人(<0.1%)和西班牙裔美國人(<0.2%)中的患病率可以忽略不計。

科恩將研究擴展到伊利諾伊州庫克縣人口和尼日利亞本地人口，發現Y142X和C679X突變的患病率在庫克人口中為0.6%和1.6%，在尼日利亞人口中為0%和1.4%(兩種突變的平均患病率在非裔美國受試者中為2%)。這些受試者的表型特征為低密度脂蛋白-膽固醇水平在1聖百分位數和50th百分比，平均ldl -膽固醇值比對照組低40% (p<0.001)。通過測定latosterol(膽固醇生物合成)和camposterol(膽固醇吸收)，作者拋棄了膽固醇合成抑製和/或膽固醇吸收抑製作為低膽固醇血症[17]的決定因素。

根據這些發現，Cohen等人[17]假設PCSK9的“功能喪失”是低膽固醇血症的決定機製，並預測PCSK9和LDLR之間的相互作用是可能涉及的機製。

Genetic-Epidemiological證據
pcsk9基因突變伴“功能喪失”和ASCVD

Jonathan Cohen, Helen Hobbs等人[18]，發表了一篇原創文章，pcsk9基因突變與pcsk9“功能喪失”、低ldl -膽固醇水平和低冠狀動脈事件患病率之間的關係[18]。在ARIC研究隊列中，3363名非裔美國受試者中，2.6%存在pcsk9基因突變，pcsk9“功能喪失”，ldl -膽固醇平均值降低28% (P=0.008)，冠狀動脈事件風險降低88% (H.R 0.11-0.02 - 0.81- P=0.03);9524名歐美受試者中，3.2%有pcsk9基因突變並伴有pcsk9“功能喪失”，ldl -膽固醇平均值降低15%，冠狀動脈事件風險降低47% (HR 0.53 -0.32 - 0.79 - P=0.003)。考慮到Y142X和C679X突變在非裔美國人中頻率高，R46L突變在白人[19]中頻率高，Cohen分析了15年內該突變的患病率及其與ldl -膽固醇水平和冠狀動脈事件發生率的相關性;為此，科恩評估了研究中3363名非裔美國受試者和9524名年齡在45到64歲之間的歐美受試者。

Y142X和C679X突變在非裔美國受試者中患病率為0.8和1.8%，在白人受試者中患病率<0.01;攜帶人群ldl -膽固醇平均水平為100 mg/dL，對照組為138 mg/dL (P<0.001)。在15年的隨訪期間，冠狀動脈事件的發生率在攜帶人群中為1.2%，在對照組中為9.7%，在攜帶人群中H.R為0.11vs對照組(P=0.003)，或降低88%的冠狀動脈事件的相對風險。突變R46L在白人受試者中的患病率為3.2%，在非裔美國受試者中為0.7;載脂蛋白膽固醇平均水平為116 mg/dL，對照組為137 mg/dL (P<0.001)。在15年的隨訪期間，冠狀動脈事件的發生率在攜帶者群體中為6.3%，在對照組中為11.8%，在攜帶者群體中H.R為0.53vs對照組(P=0.003)或冠狀動脈事件的相對風險降低47%。在所有三種突變類型中，經過年齡、性別和非脂質心血管危險因素的多變量調整後，這些數字仍然具有統計學意義(P<0.05)。

根據這些發現，可以作出如下假設:“在一個人的整個生命周期內降低1 mmol相當於40毫克/分升或0.5 mmol相當於20毫克/分升的ldl -膽固醇意味著冠狀動脈事件的相對風險降低高達88%”．

這種“遺傳效益”比在成年時開始的低密度脂蛋白膽固醇的同等藥物降低要高得多，並為“及早開始並長期保持低密度脂蛋白膽固醇的降低”的概念打開了大門。在討論中，Cohen雖然認識到pcsk9基因突變與ldl -膽固醇降低之間的內在機製尚未完全明確，但他假設抑製pcsk9是一種非常有吸引力的治療策略，專注於降低ldl -膽固醇和與動脈粥樣硬化相關的心血管事件的發生率。此外，他強調，在高血壓患病率為50%、吸煙患病率為30%、糖尿病患病率為20%的非洲裔美國人(ARIC)等人群中觀察到低“終身”ldl -膽固醇水平所帶來的保護。

動物證據與MAbs-PCSK9

非人類靈長類動物實驗證據

Joyce Chan等人(AMGEN)[20]和Victoria Gusarova等人(REGENERON-SANOFI)[21]團隊率先開發了“全人”MAbs-PCSK9。簡單地說，這些抗體是通過去除編碼免疫球蛋白合成的基因組序列在小鼠體內產生的，然後替換相應的人類基因組序列;因此，“人源化”小鼠產生100%的人免疫球蛋白，並通過人PCSK9免疫，合成“全人”單克隆抗體- PCSK9。選擇MAbs-PCSK9的“高質量”分泌B淋巴細胞，用於創建MAbsPCSK9-[22]產生者雜交瘤。

兩組研究者均表明，“完整人”MAbs-PCSK9、AMG 145和REGN 727對分泌型PCSK9的催化位點具有高親和力，抑製其與LDLR的結合，增加受體的循環和存活。在小鼠分析中，特別是在非人靈長類動物“食蟹猴”中，兩組均報告稱，MAbs-PCSK9的應用幾乎使循環PCSK9的水平全部降低，LDLR數量增加一倍，循環ldl -膽固醇降低高達75%[20,21]。

這一概念的證明擴大了對PCSK9作用機製的認識，並為MAbs-PCSK9在人類I期研究中的有效性、安全性和耐受性研究打開了大門。

早期的臨床證據
人類的第一階段證據

Clampton Dias等人於2012年11月報道了他們與Evolocumab一期項目的兩項研究結果[23]。第一項研究包括7組健康受試者，第二項研究包括7組接受他汀類藥物治療的高膽固醇血症受試者(6名非fhc和1名HeFHC)。在第一項研究中，測試了5個單劑量Evolocumab(7、21、70、210和420 mg)和2個單劑量靜脈注射(21和420 mg)與安慰劑的對比;在第二組中，五種多重S.C劑量(14 mg/周、35 mg/周、140 mg/2周、280 mg/2周和420 mg/4周)Evolocumab與安慰劑的對比在[14]進行測試。

積極治療組和安慰劑組的TEAE發生率相似。在第一個單劑量研究中，ldl -膽固醇降低與安慰劑相比是劑量依賴的;最高可達-64.0%，最大S.C劑量420毫克;最高可達-61%，最大靜脈劑量420毫克。在第二個多劑量研究中，ldl -膽固醇降低也與劑量有關;高達-73%，-75%和-66%的劑量分別為140和280毫克/2周和420毫克/4周。高膽固醇血症的類型和基線治療的類型並沒有決定治療反應的差異。非hdl膽固醇、apoB和脂蛋白(a)水平顯著降低，hdl -膽固醇和apoA1水平也顯著升高。

在討論中，作者強調了幾個重要的方麵，包括:在140 mg S.C/2周和420 mg S.C/4周的劑量下，ldl -膽固醇和其他致動脈粥樣硬化脂蛋白的顯著和同等降低;循環PCSK9水平的降低與ldl -膽固醇的直接關係;以及Evolocumab的安全性和耐受性。

Evan Stein et al.[24]於2012年4月報道了他們使用Alirocumab的三個一期項目的研究結果。第一個單次靜脈注射劑量研究包括40名健康受試者，ldl -膽固醇>100 mg/dL;第二個單劑量S.C研究納入32名健康受試者，ldl膽固醇>100 mg/dL;第三次S.C多重劑量研究包括三個亞組:a) 21例HeFHC患者給予阿托伐他汀和ldl -膽固醇>100 mg/dL治療;b) 30例非fhc患者使用阿托伐他汀和低密度脂蛋白膽固醇(>100 mg/dL)治療;c) 10名非fhc受試者僅接受飲食和低密度脂蛋白膽固醇(>130 mg/dL)治療。

積極治療組和安慰劑組的TEAE發生率相似。單劑量組和單劑量組ldl -膽固醇降低呈劑量依賴性;最大靜脈注射劑量為12 mg/kg時為-65.4%，最大靜脈注射劑量為6.0 mg/kg時為-45.7%。多劑量阿托伐他汀治療組ldl -膽固醇降低也呈劑量依賴性，50 mg SC/2周降低-39.2%，100 mg SC/2周降低-53.7%，150 mg SC/2周降低-61.0%。高膽固醇血症的類型和基線治療的類型並沒有決定治療反應的差異。非hdl膽固醇、apoB和脂蛋白(a)水平顯著降低，hdl -膽固醇和apoA1水平也顯著升高。

在討論中，作者強調了幾個重要的方麵，包括:無論高膽固醇血症的類型和/或背景治療，ldl膽固醇和其他致動脈粥樣硬化脂蛋白的顯著和持續降低;循環PCSK9水平的降低與低密度脂蛋白膽固醇之間的直接關係，這一事實被治療假說證實;阿裏單抗與阿托伐他汀的加性作用而非協同作用;最後是這個MAb-PCSK9優異的安全性和耐受性。

臨床證據
奧斯勒的研究

由於Evolocumab的短期研究(II期和III期)顯示了有效的ldl -膽固醇降低(平均60%)，且具有良好的安全性和耐受性，因此計劃開展ldl -膽固醇- osler -[25]長期評價的開放標簽研究，目的是評估Evolocumab降低ldl -膽固醇的中期安全性、耐受性和療效;分析盲目判定心血管事件發生率:死亡、心肌梗死、需要住院的心絞痛、冠狀動脈血運重建、卒中、短暫性缺血發作、需要住院的心力衰竭。

OSLER-1研究包括完成5項II期研究中的任何一項的受試者，而OSLER-2研究包括完成7項III期研究中的任何一項的受試者。在12項“家長”研究中，那些在研究期間沒有出現導致治療中斷的不良事件、不需要“緊急”修改基線治療並實現臨床穩定的受試者，按2:1的比例隨機分配接受開放標簽Evolocumab 420 mg S.C/4周(OSLER 1)vs基線治療不含Evolocumab 56周，或Evolocumab 140 mg S.C/2周或420 mg S.C/4周(患者在OSLER 2中的選擇)與基線治療不含Evolocumab 48周。

該研究包括74.1%的父母研究隊列，共計4465名受試者(1324 OSLER 1和3141 OSLER 2);2976人被分配使用Evolocumab, 1489人在沒有Evolocumab的情況下繼續基線治療。平均隨訪11.1個月。在第12周ldl -膽固醇水平為120 mg/dL的基線下，Evolocumab組ldl -膽固醇降低為-61%(-59%至-63%;P < 0.001);ldl -膽固醇絕對值平均為73 mg/dL，循環ldl -膽固醇值平均為48 mg/dL;Evolocumab組90.2%和73.6%的受試者ldl -膽固醇水平分別為<100 mg/dL和<70 mg/dL，而對照組為26%和3.8%。這些數據在整個隨訪過程中保持穩定。非hdl膽固醇、載脂蛋白b、總膽固醇和甘油三酯分別降低了-52%、-47.3%、-36.1%和-12.6%。hdl -膽固醇和apoA分別增加了7%和4.2%。

Evolocumab組的不良事件、嚴重不良事件以及肝和肌酶升高的發生率與對照組相似，治療期間LDL膽固醇水平(<40 mg/dL或<25 mg/dL)無差異;Evolocumab組的神經認知不良事件發生率較低(<1%)，但與低密度脂蛋白膽固醇水平無關。據報道，使用Evolocumab的注射部位反應占4.3%，導致停藥的占0.2%;抗evolocumab抗體在兩組中均有0.3%的報告，抗evolocumab中和抗體的報告為0%。Evolocumab組12個月心血管事件的估計發生率為0.95%，對照組為2.18%，hr為0.47 (0.28 - 0.78;P = 0.003);這一趨勢在後續的研究中不斷發展。

在他們的討論中，作者指出，這項研究證實了Evolocumab的中期療效、安全性和耐受性，與他汀類藥物和其他非他汀類藥物相比，Evolocumab在減少心血管事件方麵提供了一個積極的信號。最後，他們認識到該研究的方法局限性，並對傅立葉研究的未來結果持樂觀態度。

奧德賽長期研究

與Evolocumab一樣，由於使用Alirocumab的短期研究(II期和III期)顯示有效降低ldl -膽固醇(平均55%)，且具有良好的安全性和耐受性，因此計劃進行Alirocumab在使用脂質修飾療法- odyssey長期-[26]無法充分控製的高膽固醇血症的心血管高危患者中的長期安全性和耐受性研究，目的是評估中期安全性。阿裏單抗降低低密度脂蛋白膽固醇的耐受性和療效;分析盲目判定心血管事件發生率:冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性與非致死性缺血性卒中、不穩定心絞痛需要住院治療。

ODYSSEY長期研究納入年齡≥18歲的HeFH患者，有冠心病或冠心病風險等量，接受最大耐受劑量穩定的他汀治療和/或其他非他汀藥物治療，LDL膽固醇水平≥70 mg/dL。納入的受試者按2:1的比例隨機接受Alirocumab 150 mg S.C/2周vs安慰劑S.C/2周，共78周。

在這項研究中，2341名受試者被隨機分配，其中1553人接受Alirocumab, 788人接受安慰劑。在第24周，兩組的ldl -膽固醇水平均為122 mg/dL, Alirocumab組的ldl -膽固醇降低為-61%vs安慰劑組為0.8%(絕對差值-61.9%;P < 0.001);Alirocumab組第24周LDL膽固醇的絕對值為48 mg/dL，而安慰劑組為119 mg/dL(絕對差異分別為-74 mg/dL和-4 mg/dL)。第24周，70.3%vs8%使用Alirocumab和安慰劑的受試者，分別達到LDL膽固醇水平<70 mg/dL (P<0.001)。這些結果在整個研究中沒有顯著差異，根據基線特征沒有顯著差異。第24周非hdl膽固醇、載脂蛋白b、總膽固醇、甘油三酯和脂蛋白(a)數據的絕對差異(Alirocumabplacebo)分別為-52.3%、-54%、-37.5%、-17.3和-25.6% (P<0.001)。此外，hdl -膽固醇和apoA水平的絕對差異分別為+4.6%和+2.9% (P<0.001)。

不良事件的發生率，導致研究治療中止和肝髒或肌肉酶升高在兩組之間是相似的。Alirocumab組在應用部位不良事件發生率較高(5.9%vs4.2%)、肌痛(5.4%vs2.9%)，神經認知事件(1.2%)vs0.5%)和眼科事件(2.9%vs1.9%);再發性糖尿病的發生率在兩組中相似(1.8%)vs2%)。在Alirocumab組中，37.1%(575名受試者)在研究期間有兩次ldl -膽固醇水平<25 mg/dL;該亞組的不良事件發生率與研究的平均發生率相似。研究期間，Alirocumab組總判定心血管事件(包括需要住院的心衰和/或心肌缺血伴血運重建)的發生率為4.0%vs安慰劑組5.1% (P=NS);Alirocumab組在研究期間預先指定的心血管事件發生率為1.7% (27/1550)vs安慰劑組3.3% (26/778)，HR為0.52 (0.31 - 0.90;P = 0.02);這一趨勢在後續的研究中不斷發展

同樣，對於OSLER研究，在他們的討論中，作者評論說，該研究證實了Alirocumab的中期療效、安全性和耐受性，並提供了一個關於減少心血管事件的積極信號，與他汀類藥物和其他非他汀治療相比。總之，他們認識到該研究在方法論上的局限性，並對ODYSSEY OUTCOMES研究的未來結果持樂觀態度。

為了評估使用mbs - pcsk9的精神狀態神經認知功能，設計了“特別”研究(ad-hoc):使用Alirocumab - nct 02957682-(招募)[27]的ODYSSEYNeurocognitive研究和使用Evolocumab - nct 0220734-(完成)[28]的EBBINGHAUS研究;在這兩個試驗中，主要結果是評估Alirocumab和Evolocumab與安慰劑之間的神經認知量表評分變化

GLAGOV研究

基於使用高強度他汀類藥物導致動脈粥樣硬化的證據- saturn研究-[29]，我們計劃進行一項研究，通過血管內超聲測量PCSK9抗體斑塊回歸- glagov -[30]，目的是探索通過冠狀動脈內超聲評估Evolocumab在多大程度上降低了冠狀動脈粥樣硬化的進展。

GLAGOV研究包括有冠狀動脈造影懷疑冠狀動脈粥樣硬化臨床指征的成人受試者。納入的受試者需要接受穩定的他汀類藥物治療4周，ldl -膽固醇水平在60- 80mg /dL(高危隊列)或> 80mg /dL(中危隊列)之間。在所有納入的受試者中，在基線和第78周進行冠狀動脈超聲檢查;對所選分析區段的分析集中、規範、“盲”。入選的受試者按1:1的比例隨機分配接受“盲法”，Evolocumab 420 mg S.C/4周或安慰劑76周。該研究的主要終點是動脈粥樣硬化體積百分比的變化- pav，次要終點是歸一化的總動脈粥樣硬化體積的變化- tav。其他(探索性)目的包括分析ldl -膽固醇降低和動脈粥樣硬化消退之間的關係和心血管事件的判定發生率。

該研究包括968名個體，Evolocumab組484名，安慰劑組484名;87.2%的納入個體為基線研究和對照研究，每組423人納入分析。平均隨訪17.6個月。兩組的基線ldl -膽固醇均為92.5 mg/dL, Evolocumab組的平均ldl -膽固醇水平為36.6 mg/dLvs安慰劑組93 mg/dL，絕對差異為-56.5 mg/dL (-59.7 ~ -53.4%， P<0.001)。apoB、甘油三酯和脂蛋白(a)的絕對差異分別為-40.6 mg/dL、-19.1 mg/dL和-6.7 mg/dL。hdl -膽固醇水平的絕對差異為2.5 mg/ dL，而CRP在兩組之間沒有差異(兩組均為1.4 mg/L)。在Evolocumab組，PAV增加+0.05%，減少-0.95%，絕對差異為-1.0%(-1.8%至-0.64%;P < 0.001)。同樣，TAV下降-0.9 mm3.在安慰劑組和減少-5.8 mm3.Evolocumab組的絕對差值為-4.9 mm3.(-7.3毫米3.到-2.5毫米3.；P < 0.001)。Evolocumab組64.3% vs .安慰劑組47.3% (P<0.001)， TAV組61.5% vs . 48.9% (P<0.001)，在預先指定的組之間沒有差異或相互作用。在144名基線LDL膽固醇水平<70 mg/ dL的受試者中，Evolocumab組的PAV降低了1.97%vs安慰劑組-0.35%(絕對差異-1.62%:-2.5%至-0.74%;P<0.001)， PAV回歸為81.2%vsEvolocumab組與安慰劑組分別為48% 1。結果顯示110 ~ 20 mg/dL ldl -膽固醇水平與PAV呈線性相關;低密度脂蛋白越低，下降越大。

Evolocumab組的安全性和耐受性與安慰劑組相比沒有顯著差異，最終，Evolocumab組的盲性心血管事件發生率(12.2%)低於安慰劑組(15.3%)。

在他們的討論中，作者指出，這項研究首次證明，在最佳的他汀治療中加入非他汀治療(在本例中為Evolocumab)與動脈粥樣硬化消退相關，而他汀治療隻有利於穩定或無進展狀態。上述方法具有適當的安全性和耐受性，並有望減少動脈粥樣硬化引起的心血管事件。

MAbs-PCSK9薈萃分析

盡管Alirocumab和Evolocumab的一期研究是最近的一年(2012-)，但在隨後的3年中，已有24項mab - pcsk9的II期和III期研究發表或報道。許多作者分析了這些研究的結果，並支持了該平台，以證明“EMA”、“FDA”和“COFEPRIS”在México上批準Alirocumab和Evolocumab臨床使用。

薈萃分析S.I.R.I.O 2015。24例隨機對照試驗10159例受試者

2015年4月，sii.r.i.o集團負責人Eliano Pio Navarese發表了首個“逐研究”的元分析，其中包括Alirocumab、Evolocumab和Bococizumab[31]的論文。在這項基於Cochrane meta分析指南和PRISMA係統進行meta分析的24項研究中，Navarese總結了mbs - pcsk9的心血管轉歸(初步)、療效和安全性的結果。薈萃分析納入了10159名隨機受試者，他們分別來自8項II期研究和16項III期研究，所有研究均為安慰劑對照或其他對照(ezetimibe)。在24項研究中，12項包括FHC受試者，9項包括非FHC受試者，2項包括他汀不耐受受試者，1項包括FHC和非FHC受試者。

主要臨床結果:a)總死亡率:對24項研究和10,159名受試者的分析顯示，MAbsPCSK9的總死亡率為0.31%(6,187名受試者中的19名)vs0.53%(3971名受試者中的21名)，對應的可信區間為0.23 ~ 0.86，可信區間為0.45,P值為0.015;b)心血管死亡率:對24項研究和10159名受試者的分析表明，MAbs-PCSK9的心血管死亡率為0.19%(6187名受試者中的12名)vs0.33%(3971名受試者中的13名)，對應的可信區間為0.23 - 1.10的手術室比為0.50,P值為0.084。

a)心肌梗死:對10項研究和5195名受試者的分析表明，MAbs-PCSK9的心肌梗死發生率為0.58%(3289名受試者中的19名)。vs1.00%(1906名受試者中的19名)，對應的可信區間為0.26 ~ 0.93，可信區間為0.49,P值為0.030;b)不穩定心絞痛:對6項研究和3894名受試者的分析顯示，MAbs-PCSK9的不穩定心絞痛發生率為0.040%(1 / 2515受試者)vs0.07%(1 / 1379受試者)，對應的手術室比為0.61，置信區間為0.06 - 6.14,P值為0.676。

脂質譜:a) ldl -膽固醇水平vs安慰劑:對24項研究和10159名受試者的分析表明，MAbs-PCSK9的ldl -膽固醇平均降低vs安慰劑組-47.49% (-69.64% ~ -25.35%，P<0.001);b)低密度脂蛋白膽固醇水平vsezetimibe: MAbsPCSK9的分析vs對照(ezetimibe)研究顯示MAbs-PCSK9的ldl膽固醇平均降低為-58.77%(-61.03%至-56.51%)vs依折麥布為-36.17% (-39.28% ~ -33.06%)，P<0.001;c)總膽固醇水平:對10項研究和5357名受試者的分析表明，MAbs-PCSK9的總膽固醇平均降低vs無-31.49%抗體(-46.35% ~ -16.64%，P<0.001)。

在MAbs-PCSK9的研究中vs安慰劑組，MAbsPCSK9的平均降低為-38.99%(-40.72%至-37.26%，P<0.001)vs對照(依澤麥布)為-23.83% (-27.35% ~ -20.32%，P<0.001);d)脂蛋白水平(a): 12項研究和6566名受試者的分析顯示，MAbs-PCSK9的脂蛋白水平平均降低(a)vs無-26.45%抗體(-30.19% ~ -22.71%，P<0.001)。當MAbsPCSK9vs-27.96%(-31.21%至-24.71%，P<0.001)或vs對照(依折麥布)-24.05% (-28.94% ~ -19.16%，P<0.001);e) hdl -膽固醇水平:對14項研究和4378名受試者的分析顯示，MAbs-PCSK9的hdl -膽固醇水平平均升高vs無+6.30%抗體(+5.58% ~ +6.97%，P<0.001)。MAbs-PCSK9也發現了類似的數據vs安慰劑組為+6.14(+5.31%至+6.97%，P<0.001)或vs對照(ezetimibe) +6.8% (+5.33% ~ +8.26%， P<0.001)。

安全性和耐受性:a) CPK水平:對24項研究和10159名受試者的分析表明，MAbsPCSK9的CPK升高發生率為1.96%(6187名受試者中的121名)vs2.31%(3972名受試者中的92名)，對應的可信區間為0.72，可信區間為0.54 ~ 0.96,P值為0.026;b)嚴重不良事件:對24項研究和10159名受試者的分析表明，MAbs-PCSK9的嚴重不良事件發生率為9.26%(6187名受試者中的573名)vs7.73%(3972名受試者中的307名)，對應的可信區間為0.87 ~ 1.18，手術室比為1.01,P值為0.879。MAbs-PCSK9與安慰劑或對照(依折麥布)之間的停藥百分比無差異。

最近的薈萃分析和係統評價

在Navarese發表meta分析之後，其他重要的meta分析[32-34]和一篇係統性綜述[35]也相繼發表。Li薈萃分析[32]包括20個試驗和6464名個體;Zhang[33]的meta分析包括25項試驗和12,200名受試者，Lipinski網絡[34]的meta分析包括17項試驗和13,083名受試者。McDonagh係統綜述[35]分析了19篇出版物中的17項試驗的質量和結果。這些薈萃分析報告了mbs - pcsk9的有效性和安全性，結果一致(與安慰劑相比，ldl膽固醇降低了53.8%至60.4%，與依折麥布相比，降低了29.9%至38.2%);Lipinski網絡的meta分析也報告了MAbs-PCSK9對心血管事件的影響，對總死亡率有有利影響(O.R 0.43: 95% CI 0.22 - 0.82, P值0.001)，對心血管死亡率無顯著影響(O.R 0.50: 95% CI 0.22 - 1.13, P值0.10)，對心血管事件有臨界顯著影響(O.R 0.67: 95% CI 0.43 - 1.04, P值0.7);該分析報告了神經認知不良事件的增加(O.R 2.34: 95% CI 1.11 - 4.93, P值0.02)。

從所有這些分析中我們可以得出結論，到目前為止，與沒有抗體的標準治療相比，MAbs-PCSK9顯示:a)所有致動脈粥樣硬化脂蛋白的顯著降低[31-35];B)總死亡率顯著降低[31,34];C)心肌梗死[31]明顯降低;D)心血管疾病死亡率降低的趨勢尚不顯著[31,34];e) CPK[31]輕度升高;F)嚴重不良事件或停止治療沒有增加[31- 35];有增加神經認知不良事件的趨勢。所有作者都認為結果非常有希望，這可能表明在高危人群中獲益會擴大，特別是在隨訪時間較長的急性冠狀動脈綜合征中。

最後，他們認識到這些薈萃分析的局限性，即這些薈萃分析是“逐個研究”的分析，而不是“逐個患者”的分析，這表明了MAbsPCSK9對“硬”心血管預後和長期安全性(尤其是神經認知安全性)影響分析的“正在進行的”研究的重要性。最後，作者建議，為了使MAbs-PCSK9具有成本效益，價格應該更低，大約3500美元/年，而不是目前的[35]。

預測MAbs-PCSK9優於他汀類藥物

最近，Ray等人發表了10項雙盲Alirocumab試驗的彙總分析。這項“事後”彙總分析包括4974例患者:3184例alirocumab治療的患者，1174例安慰劑治療的患者和618例ezetimibe治療的患者;作者報告說，在比較阿裏單抗的試驗中vs安慰劑組，兩組ldl -膽固醇基線為126.8 mg/dL，治療時Alirocumab的ldl -膽固醇水平為56.9 mg/dL，安慰劑組為126.5 mg/dL;在比較Alirocumab的試驗中vs依折麥布，基線ldl -膽固醇水平分別為123.2 mg/dL和125.5 mg/dL，阿裏單抗的ldl -膽固醇為64.0 mg/dL，依折麥布為100.9 mg/dL。在比較Alirocumab的試驗中vs在比較Alirocumab的試驗中，52.6%的Alirocumab治療患者的ldl -膽固醇水平<50 mg/dL, 0%的安慰劑治療患者，44.7%的Alirocumab治療患者和6.5%的依zetimibe治療患者vsezetimibe。在比較Alirocumab的試驗中，ldl -膽固醇水平與基線相比的平均百分比變化為-55.4%，安慰劑為2.7%vs在比較Alirocumab的試驗中，安慰劑和-48.1%的Alirocumab和-18.0%的依折麥布vsezetimibe。在6699例患者年的隨訪中，4,974例患者共報告了104例首次mace;每降低39 mg/dL達到ldl -膽固醇，MACE的H.R為0.76 (0.63-0.91,P值為0.0025)，每額外減少50% ldl -膽固醇，MACE的H.R為0.71 (0.57-0.89,P值為0.003)，ldl -膽固醇、非hdl -膽固醇和apoB水平之間存在強而顯著的相關性。不管治療時ldl -膽固醇水平如何，Alirocumab組和安慰劑對照組的治療緊急不良事件相似。

在他們的討論中，作者強調，除了他汀類藥物，ldl -膽固醇水平每降低39 mg/dL或每降低50% ldl -膽固醇水平可分別降低24%或29%的風險，即使ldl -膽固醇水平<50 mg/dL也不會減弱。最後，他們認識到其事後分析的局限性和正在進行的臨時試驗的重要性。

適應症和建議2017
已經批準Evolocumab和Alirocumab的適應症

截至本文發表時，“全人”MAbs-PCSK9、Alirocumab (Praluent®)和Evolocumab (Repatha®)已在美國和歐盟獲得批準，並正在許多其他國家獲得批準;在墨西哥，這兩種MAbs-PCSK9已經根據COFEPRIS和EMA的等效協議被批準上市[37-39]。

Evolocumab (Repatha®)適用於HeFH患者和非fh患者，作為飲食的補充，聯合他汀類藥物或其他非他汀類降脂治療，當存在他汀類藥物不耐受和/或禁忌時，聯合他汀類藥物或其他非他汀類降脂治療未能達到ldl -膽固醇目標水平。Evolocumab的推薦劑量為每2周140mg S.C或每4周420mg S.C;方案的選擇(兩種方案的有效性相同)由[37]患者決定。

根據TESLA試點和TESLA- b試驗結果[40,41]，Evolocumab 420 mg S.C每4周適用於≥12歲的HoFH患者。在TESLA-B試驗中，HoFH患者接受降脂治療而非單采治療，Evolocumab與安慰劑相比，超離心ldl -膽固醇降低了30.9% (95% CI 43.9% - 18.0%: p<0.0001)，載脂蛋白B降低了23.1% (95% CI 34.8 - 11.5%: p 0.002)。值得注意的是，ldl膽固醇反應與LDLR的功能有關;兩個等位基因均發生LDLR陰性突變的患者和一個常染色體隱性HoFH患者對Evolocumab無反應，而兩個等位基因均發生LDLR突變且至少有一個等位基因存在缺陷的患者ldl -膽固醇降低率為40.8%。在這組Lp (a)水平非常高的患者中，該脂蛋白的總體降低沒有達到統計學意義(11.8%，95% CI 25.5% - 1.8: P=0.09)。Evolocumab的安全性和耐受性與安慰劑相似。

Alirocumab (Praluent®)適用於HeFH和非fh患者，作為飲食的補充，聯合他汀類藥物或其他非他汀類降脂治療，在有他汀類藥物不耐受和/或禁忌症時，聯合他汀類藥物或其他非他汀類降脂治療未達到ldl -膽固醇目標水平的受試者。Alirocumab推薦劑量為每2周75毫克或150毫克S.C;方案的選擇取決於治療間隙(實際LDL膽固醇-目標LDL膽固醇)[39]。

在ODYSSEY ESCAPE試驗[42]中，HeFH患者進行穩定的周單采或Q2W單采，與安慰劑相比，Alirocumab單采治療的標準化率降低了75% (95% CI 67%至0.83%:p<0.0001)(單采治療時完成/單采治療計劃)。在本試驗中，當治療前訪視時的低密度脂蛋白膽固醇低於基線值≥30時，不進行單采。Alirocumab使計算出的ldl -膽固醇降低53.7% (95% CI 58.2%至49.2%:p<0.0001)，而安慰劑組為1.6% (95% CI 4.7%至+7.9%)。與此相關的是，在本試驗中，單采並不是基於百分比標準(≥30% ldl -膽固醇降低)，而不是基於目標方法。Alirocumab的安全性和耐受性與安慰劑相似。

對於這兩種MAbs-PCSK9，所有監管機構都強調，在最初批準時，沒有明確證據表明MAbs-PCSK9治療對ASCVD發生率的影響[37-39]。

對於MAbs-PCSK9的ESC/EAS 2016推薦

2016年，Landmesser等人[43]發布了ESC/EAS工作組關於PCSK9的共識:用於非常高心血管風險患者的實用指南。考慮到PCSK9抑製劑的高成本和醫療預算的財政限製，本文旨在為合理分配高效的ldl -膽固醇降低治療提供支持。具體來說，可能考慮PCSK9抑製劑的高危患者如下:a) ASCVD或糖尿病患者，目標器官損傷或其他主要危險因素為最大耐受性有效他汀類藥物(阿托伐他汀或瑞舒伐他汀)加依紮米和ldl -膽固醇>140 mg/dL;b)快速進展的ASCVD患者使用最大耐受性有效的他汀類藥物(阿托伐他汀或瑞舒伐他汀)+依zetimibe和ldl -膽固醇>100 mg/dL;c)最大耐受性有效的他汀類藥物(阿托伐他汀或瑞舒伐他汀)加依折麥布和ldl -膽固醇>200 mg/dL時發生嚴重HeFH，無ASCVD;d)嚴重HeFH，無ASCVD，並有≥1個其他主要危險因素，或使用最大耐受性有效他汀類藥物(阿托伐他汀或瑞舒伐他汀)加依折麥布和ldl -膽固醇>175 mg/dL的風險非常高;e)最大耐受性降脂治療中不伴有ASCVD的HoFH，單采或不采單采除外，LDLR陰性/陰性突變的個體除外;f)依折麥布及以上任何情況下他汀類藥物不耐受患者。

由於PCSK9抑製劑缺乏明確的心血管預後結果，以及醫療保健係統之間的內在差異，歐洲的建議似乎比最近的其他美國建議更保守[44,45]。這兩項建議應根據大型隨機心血管結局研究的可用數據重新評估，這些新藥物對ASCVD和相關血栓栓塞事件的影響。

心血管終點和長期安全性研究

研究傅裏葉“PCSK9抑製對高風險受試者的進一步心血管預後研究”(NCT01764633)[46]正在比較Evolocumabvs27500名有明顯ASCVD(二級預防)的受試者使用安慰劑。本研究的主要目的是證明Evolocumab 140 mg S.C/2周或420 mg S.C/4周的優勢vs安慰劑S.C/2或4周的複合終點發生率為:心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦梗死、因不穩定心絞痛住院和/或旁路移植手術。本III期隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究的受試者年齡在40 - 85歲之間，有明顯的ASCVD，並接受最佳的危險因素治療，且ASCVD和ldl -膽固醇≥70 mg/dL。該研究於2013年1月啟動，目前已完成注冊，預計將於2018年2月公布結果。然而，通過AMGEN額外的官方溝通，傅裏葉結果可能會在2017年第一季度公布。

研究奧德賽“急性冠脈綜合征患者使用阿裏單抗治療期間心血管結局的評估”(NCT01663402)[47]，正在比較阿裏單抗vs18,000名有ACS史的受試者(二級預防)。本研究的主要目的是證明Alirocumab 150mg S.C/2周的優越性vs安慰劑S.C/2周的複合終點發生率為:心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦梗死和/或住院治療不穩定型心絞痛。本研究為III期，隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，研究對象年齡≥40歲，有ACS病史(入組前4 ~ 52周)，接受最佳的危險因素治療，ASCVD和ldl -膽固醇≥70 mg/dL。該研究於2012年10月啟動，目前已完成注冊，預計將於2017年12月公布結果。

研究尖塔一，尖塔二“Bococizumab在降低高危受試者Mayor心血管事件發生方麵的評估”(NCT01975376和NCT01975389)[48,49]比較了Bococizumabvs17000和11000名有ASCVD風險或有ASCVD風險的受試者(一級和二級預防)。兩項研究的主要終點是證明Bococizumab 150 mg S.C/2周的優越性vs安慰劑S.C/2周在複合終點的發生率:心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦梗死和/或住院治療需要血運重建的不穩定心絞痛。兩項III期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究的研究對象均為年齡≥18歲的ASCVD高風險或有ASCVD的受試者，在危險因素的最佳治療下，且ASCVD和ldl -膽固醇≥70 mg/dL (SPIRE I)或≥100 mg/dL (SPIRE II)。兩項研究均於2013年10月啟動，於2016年完成招募。

關於該項目，2016年11月1日，全球臨床負責人(James H. Revkin)致函調查人員，宣布終止Bococizumab臨床開發項目，並總結稱，基於II期和III期臨床試驗結果，與[50]同類藥物相比，Bococizumab不太可能提供額外的治療價值。

通過mRNA幹擾抑製PCSK9

RNA (RNAi)的自然幹擾途徑的知識，以及激活該途徑(siRNA)的小分子的發展，使信使RNA幹擾策略的發展成為可能，該策略決定了PCSK9合成[51]的翻譯。與n -乙酰半乳糖胺或Inclisiran結合的脂質納米顆粒ALN-PCS是一種被肝髒asialo-糖蛋白受體捕獲的小分子。該分子通過幹擾決定PCSK9合成翻譯的mRNA，從而顯著降低其循環水平[52]。

菲茨傑拉德等人發表的簡單盲設計I期研究表明，Inclisiranvs在年齡≥18歲、未接受過或正在接受穩定的他汀治療、> LDL膽固醇水平為100 mg/ dL的受試者中，安慰劑(3:1)可將PCSK9循環水平從69.9%降低至74.5%(單SC劑量隊列:25 mg、100 mg、300 mg、500 mg和800 mg)，並從71.8%降低至83.8%(多SC劑量隊列:125 mg/wk、250 mg/ 2wk、300 mg/ 4wk和500 mg/ 4wk)。循環PCSK9的降低伴隨著ldl -膽固醇從36.7%下降到50.6%(單劑量隊列)和從45.1%下降到59.7%(多劑量隊列)。第一次給藥後84天，循環PCSK9和ldl -膽固醇的降低均為劑量依賴性，且時間也以劑量依賴性延長，最長達180天;SC劑量為300 mg/wk時，藥效學表現最佳。

本研究中沒有報道嚴重的不良事件或導致停止治療的事件。最常見的不良事件包括咳嗽、肌肉骨骼疼痛和鼻咽炎(單劑量隊列)和頭痛、背痛和腹瀉(多劑量隊列);隻有1例患者與高強度他汀類藥物相關的肝酶水平顯著升高。這項研究的結果支持ORION II期項目的開發，該項目最近報告了非常有利的初步結果，Inclisiran每3個月300毫克，包括每6個月[54]。

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文章類型:評論文章

引用:Morales-Villegas EC (2017) PCSK9抑製-達到生理LDL-C水平“Endo, Goldstein和Brown的夢想即將成真”。J聽力健康3(1):doi http://dx.doi。org/10.16966/2379 - 769 x.132

版權:©2017 Morales-Villegas EC。這是一篇根據創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上無限製地使用、發布和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2016年12月24日

  • 接受日期:2017年1月19日

  • 發表日期:2017年1月26日