心血管疾病(cvd)仍然是世界上致殘和死亡的主要原因，盡管在過去20年裏，在臨床方麵已經取得了很大進展，如血管緊張素受體阻滯劑、他汀類藥物和抗血小板藥物，以減少心血管疾病的發病率。據估計，每年有1700萬人死於心血管疾病，尤其是年齡是一個關鍵的風險因素。衰老的心髒具有一些不良變化的特點，如舒張功能障礙、心髒纖維化加重、左室肥厚等。世界衛生組織(WHO)的一份報告顯示，高血壓、血脂異常、吸煙、缺乏運動、肥胖和不健康飲食是導致約75%心血管疾病的主要危險因素。此外，心血管功能受損往往與心肌梗死(MI)、心力衰竭、高血壓、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、心房顫動和血脂異常密切相關。大量的研究工作已經被引導在這個領域，以確定潛在的病理生理方麵的心血管病。然而，仍需要研究更多的機製，以促進針對心血管疾病的有效診斷和治療策略的發展。

非編碼rna (non -coding RNAs, ncRNAs)是一類來自基因組而未轉譯為蛋白質的小rna，而隻有少數哺乳動物基因組負責蛋白質編碼基因。非編碼rna被認為是基因調控機製的基礎，參與了廣泛的生物和病理過程，包括染色質重塑、基因轉錄、mRNA剪接、蛋白質翻譯[1]。它可以分為兩個亞組:短ncRNAs(<30個核苷酸長)，包括microRNAs (miRNAs)、piwi- interaction rna (piRNAs)和短幹擾rna (siRNAs);長度超過200個核苷酸的長ncrna (lncrna)[2]。近年來，ncrna已被確定為調節心血管疾病的關鍵角色。不同的ncRNA子群具有多種功能。例如，miRNAs在心髒發育和疾病期間的心髒信號和轉錄途徑中發揮著重要作用。lncRNA的功能主要集中在調節心髒重構中的表觀遺傳水平、轉錄水平和轉錄後水平，並作為預測心血管疾病的新標誌物。此外，mirna和lncrna之間的交叉作用為研究心髒[3]的調節病理生理條件提供了新的見解。

心肌梗死(MI)是一種常見的心血管事件，由心肌缺血伴隨大量心肌的喪失和心髒供血減少引起，其結果是強烈的炎症反應，心肌細胞死亡，組織損傷心室功能障礙，心力衰竭[4]。預防細胞死亡和產生新的心髒組織是治療心肌梗死的途徑，這可以通過mirna或lncrna[4]進行調控。Boon等人綜述了miRNAs可以損害或促進心肌細胞存活，如一些miRNAs被報道在缺血-再灌注後誘導心肌細胞死亡，而其他一些miRNAs有助於通過減小梗死麵積和改善心功能保護心肌細胞免受損傷;miRNAs還可以增強新生小鼠心肌細胞的增殖能力和損傷後心髒的再生能力，促進心肌損傷後為心髒組織再生提供充足血液的新血管的生長，並調節成體祖細胞的心髒分化能力，如miR-499，促進成纖維細胞向心肌細胞[5]的重編程。有趣的是，在另一篇綜述中，gorretti和他的同事提出，miRNAs對於MI的風險分層和預後生物標誌物非常有價值，因此miRNAs將是一個很有前途的工具，將個性化醫療向前推進一步[6]。然而，關於lncrna在MI發病機製的研究尚處於起步階段，lncrna被發現是MI中表達上調的高危因素，或靶向梗死區[7]再灌注早期異常mrna。

心髒肥厚是指在生理或病理條件下，因負荷增加而引起的心髒結構重構和各種功能改變的複雜過程。病理性心肌肥厚一般是指心肌細胞體積增大、肌原纖維紊亂、蛋白表達異常、胎兒基因再激活等，這些因素被認為是心衰和危及生命的心律失常的高危因素[9,10]。近年來，隨著表觀遺傳學研究的發展，miRNAs和lncRNAs被認為是心髒重構的重要調控因子。小鼠單次輸注MiRNA抗戈莫可誘導心肌肥厚。此外，據報道，miRNAs作為心肌肥厚的誘導劑和旁分泌介質，通過抑製肌漿網鈣吸收泵抑製心肌收縮能力，減少心肌細胞[11]大小的纖維化和正常化。此外，胎兒miRNAs表達的重新激活與胎兒蛋白的重新表達具有相似性，這有助於衰竭心髒[12]心室心肌收縮功能的降低。近年來，隨著許多lncRNA在疾病心髒(成人肥厚心髒、缺血性心髒等)中被深度測序發現，lncRNA在心血管疾病中的作用引起了人們的關注。lncrna已被確定為病理條件下心髒病的標誌，心髒功能和尺寸的參考參數，心髒發育的調節，以及mirna[13]的內源性海綿。

動脈粥樣硬化(AS)是心血管疾病的主要形式之一，是一種以動脈壁內慢性膽固醇積累和脂質誘導炎症為特征的病理狀態，導致動脈重構和白細胞浸潤。在AS的起始和發展過程中，各種類型的細胞和修飾過的脂蛋白發生複雜的相互作用，包括巨噬細胞、樹突細胞、血管平滑肌細胞(VSMCs)和內皮細胞。動脈粥樣硬化過程包括巨噬細胞泡沫細胞的形成、脂肪條紋的積累、VSMC的遷移和增殖以及纖維帽的形成四個步驟。近年來的研究發現，ncRNA表達的改變與不同細胞類型的功能和脂質代謝有關，從而控製動脈粥樣硬化過程。多種miRNAs已被證實在AS中發揮關鍵作用，例如，miR-122、miR-33、miR-144和miR-106被報道與脂蛋白代謝有關[14-17]。此外，miR-126、miR-181b和miR-21在內皮功能障礙中被描述[18- 20];miR-143/145簇、miR-29和let-7家族被認為是VSMC調控的關鍵參與者[21-23];miR-125a-5p在巨噬細胞活化[24]中很重要。此外，一些lncRNA被證實與AS的嚴重程度相關，如tie-1AS lncRNA[25]、ANRIL[26]、Lnc-Ang362[27]。

鑒於在多種心髒病理生理條件下的重要性，ncrna提供了有前途的治療靶點。另一方麵，物種間的miRNAs是保守的，這表明相關的生物通路也可能是保守的。盡管最近的研究強調了基於ncrna的心血管疾病治療的前景，並在動物模型中證明了其潛力，但目前ncrna的臨床應用仍受到限製。其中一項臨床試驗是miRNAs作為預測性生物標誌物在監測心髒疾病如心肌梗死方麵的作用。此外，寡核苷酸miRNA模擬物和反義寡核苷酸拮抗物都可以很容易地合成，包裝在外泌體或微泡中，並在體內低毒性轉染細胞。因此，ncrna將在未來提供有價值的診斷方法，考慮到個體心血管風險因素。

參考文獻

1. 楊建軍，陶宏，鄧誌勇，陸超，李娟(2015)非編碼rna介導的肝纖維化表觀遺傳調控。新陳代謝64:1386 - 1394。［Ref。］
2. Boon RA, Dimmeler S(2015)心肌梗死中的MicroRNAs。心電圖12:35 -142。［Ref。］
3. 王凱，劉峰，周麗麗，龍斌，袁思明等(2014)長鏈非編碼RNA CHRF通過靶向miR-489調控心肌肥厚。第114號通告:1377-1388號。［Ref。］
4. 韓傑，Park J, Kim BS(2015)整合間充質幹細胞與納米生物材料修複心肌梗死。advv Drug delivery Rev 95: 15-28。［Ref。］
5. Sluijter JP, van Mil A, van Vliet P, Metz CH, Liu J等(2010)MicroRNA-1和-499調控人源性心肌細胞祖細胞的分化和增殖。動脈血栓血管生物學雜誌30:859-868。［Ref。］
6. Goretti E, Wagner DR, Devaux Y (2014) miRNAs作為心肌梗死的生物標誌物:向個性化醫療邁進了一步?醫學趨勢20:716-725。［Ref。］
7. 馬勇，馬偉，黃磊，馮東，蔡波(2015)長鏈非編碼rna，心血管生理和病理的一種新的重要調控因子。Int J Cardiol 188: 105-110。［Ref。］
8. Cotecchia S, Del Vescovo CD, Colella M, Caso S, Diviani D(2015)心肌肥厚中的α 1-腎上腺素能受體:信號機製和功能意義。手機信號27:1984-1993。［Ref。］
9. Harvey PA, Leinwand LA(2011)疾病的細胞生物學:心肌病的細胞機製。中國細胞生物學雜誌(英文版)［Ref。］
10. 李智，王傑，楊旭(2015)自噬在病理性心肌肥厚中的作用。中華生物醫學雜誌11:672-678。［Ref。］
11. Romaine SP, Tomaszewski M, Condorelli G, Samani NJ(2015)心血管疾病中的MicroRNAs:臨床醫生導論。心101:921 - 928。［Ref。］
12. Kumarswamy R, Thum T(2013)非編碼rna在心髒重構和心力衰竭中的作用。Circ Res 113: 676-689。［Ref。］
13. Greco CM, Condorelli G(2015)心髒肥厚和衰竭的表觀遺傳修飾和非編碼rna。心電圖12:48 -497。［Ref。］
14. Esau C, Davis S, Murray SF, Yu XX, Pandey SK，等(2006)體內反義靶向揭示miR-122對脂質代謝的調控作用。細胞Metab 3: 87-98。［Ref。］
15. Rayner KJ, Suarez Y, Davalos A, Parathath S, Fitzgerald ML，等(2010)MiR-33有助於調節膽固醇內穩態。科學328:1570 - 1573。［Ref。］
16. Kim J, Yoon H, Ramirez CM, Lee SM, Hoe HS，等(2012)MiR-106b通過抑製ABCA1表達，破壞膽固醇外流並提高Abeta水平。實驗神經235:476-483。［Ref。］
17. Ramirez CM, Rotllan N, Vlassov AV, Davalos A, Li M等(2013)microRNA-144對膽固醇代謝和血漿高密度脂蛋白水平的控製。Circ Res 112: 1592-1601。［Ref。］
18. Harris TA, Yamakuchi M, Ferlito M, Mendell JT, Lowenstein CJ (2008) MicroRNA-126調控血管細胞粘附分子內皮表達1。美國科學院學報105:1516-1521。［Ref。］
19. 周傑，王克成，吳偉，Subramaniam S, Shyy JY，等。(2011)MicroRNA-21在自調節環中靶向過氧化物酶體增殖物激活的受體α調節血流誘導的內皮炎症。美國科學院學報108:10355-10360。［Ref。］
20. Sun X, Icli B, Wara AK, Belkin N, He S等(2012)MicroRNA-181b調節nf - kappab介導的血管炎症。臨床投資122:1973-1990。［Ref。］
21. Cordes KR, Sheehy NT, White MP, Berry EC, Morton SU等(2009)miR-145和miR-143調節平滑肌細胞命運和可塑性。自然460:705 - 710。［Ref。］
22. 張鵬，黃阿，Ferruzzi J, Mecham RP, Starcher BC，等(2012)抑製microRNA-29可提高單倍彈性蛋白不足細胞和生物工程血管中的彈性蛋白水平——簡要報告。動脈血栓血管生物學雜誌32:756-759。［Ref。］
23. 於明明，王建峰，王國坤，遊小紅，趙曉旭，等(2011)血管平滑肌細胞增殖受let-7d microRNA及其與KRAS相互作用的影響。Circ j75: 703-709。［Ref。］
24. 陳濤，黃錚，王麗，王贇，吳峰等(2009)MicroRNA- 125a-5p在oxldl刺激的單核/巨噬細胞中部分調控炎症反應、脂質攝取和ORP9表達。心血管雜誌83:131-139。［Ref。］
25. Li K, Blum Y, Verma A, Liu Z, Pramanik, et al.(2010)體內tie-1位點的非編碼反義RNA調控tie-1功能。血115:133 - 139。［Ref。］
26. Bochenek G, Hasler R, El Mokhtari NE, Konig IR, Loos BG, et al.(2013)與動脈粥樣硬化、牙周炎和幾種癌症相關的大型非編碼RNA ANRIL調節ADIPOR1、VAMP3和C11ORF10。Hum Mol Genet 22: 4516-4527。［Ref。］
27. 梁a, Trac C, Jin W, Lanting L, Akbany A，等。(2013)血管平滑肌細胞中新型長鏈非編碼rna受血管緊張素II調控。Circ Res 113: 266-278。［Ref。］

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引用:董穎，趙穎，李鵬(2016)非編碼RNA在心血管疾病中的作用及治療潛力。J聽力健康2 (1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-769X.e102

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收到日期:2015年12月21日

接受日期:2016年1月11日

發表日期:2016年1月14日