心髒健康科學

全文

評論文章
表觀遺傳學在心髒發育和心血管疾病中的作用

Yanhan董＃騰的太陽＃庫恩王王建勳，李培峰＊

青島大學轉化醫學研究所，中國青島
 ＃兩位作者都對這項工作做出了同樣的貢獻

*通訊作者:青島大學轉化醫學研究所，青島鄧州路38號，266021，電話:86-532-82991791;電子郵件:peifli@qdu.edu.cn


摘要

表觀遺傳機製包括DNA甲基化、組蛋白修飾、氧化修飾和非編碼rna，與心髒發育和功能障礙密切相關。然而，確切的機製尚不清楚。越來越多的研究表明，在動脈粥樣硬化、心力衰竭、心肌梗死和心肌肥厚等心血管疾病中，DNA甲基化改變或染色質修飾的明顯變化。氧化修飾也被發現涉及心髒生理學和病理生理學。在這些機製中，microRNAs (miRNAs)已被廣泛證明對心髒發育、病理、修複以及臨床中潛在的生物標誌物或治療靶點至關重要。大多數表觀遺傳改變通過增加或減少心髒相關基因的表達來控製心血管疾病的發生和進展。然而，表觀遺傳學如何導致染色體結構的變化及其複雜的相互作用仍需進一步探索。在這裏，我們綜述了最近關於表觀遺傳機製的研究結果，並強調了它們在心髒發育和病理中的作用，這有望為心血管疾病的治療提供新的靶點。

關鍵字

心血管疾病;心髒生物;DNA甲基化，組蛋白修飾;氧化修飾;小分子核糖核酸

簡介

在過去的幾十年裏，隨著基因組和轉錄組高通量測序的快速發展，人們研究了許多與心血管疾病相關的遺傳變化。最近，表觀遺傳學如DNA甲基化、組蛋白修飾、氧化修飾和非編碼rna，在不改變DNA序列的情況下調節基因表達，為心髒疾病和再生背後的機製提供了新的見解。表觀遺傳變化可以解釋為什麼具有相似遺傳背景和危險因素的受試者對某些特定疾病會有不同的臨床表現和治療反應[1]。此外，人類表觀基因組計劃和國際人類表觀基因組聯盟已啟動，以分析癌症、糖尿病、自身免疫性疾病的表觀遺傳學[2-5]。在這篇綜述中，我們重點介紹了心髒發育和心血管疾病的表觀遺傳調控機製的最新進展，揭示了心血管疾病的新治療策略。

DNA甲基化

DNA甲基化是由CG二核苷酸(CpG)[6]胞嘧啶殘基C5位置的DNA甲基轉移酶(DNMTs)催化的，這通常與基因組穩定性差和基因表達[7]有關。有三種dnmt負責甲基化DNA。DNMT1在複製過程中維持DNA甲基化，而DNMT3a和DNMT3b建立從頭DNA甲基化[8]。相反，三種TET酶(TET1, TET2和TET3)將5-甲基胞嘧啶氧化為5-羥甲基胞嘧啶，它們被鑒定為介導DNA去甲基化的初始過程[9]。

心髒的發育是一個複雜的過程，涉及細胞協調增殖、遷移、分化、程序性細胞死亡和結構重塑。據統計，人類基因組中60~80%的CpG位點被甲基化[11]。最近的研究表明，dnmt1缺失小鼠[12]早期胚胎出現整體低甲基化和死亡。同時，DNMT3a和DNMT3b被證明是哺乳動物發育[13]所必需的。此外，小鼠tet3缺失導致胚胎發育失敗[14]。然而，關於DNA甲基化在調節心髒發育方麵的詳細知識有限。研究表明，小鼠胚胎心髒發育與DNA甲基化的增加或減少有關，特別是一些心髒特異性基因的甲基化[10,15]。

大規模研究發現DNA甲基化與心血管疾病密切相關，包括動脈粥樣硬化、冠心病(CHD)、心力衰竭(HF)、心肌梗死(MI)、心肌肥厚(Cardiac Hypertrophy)。Ziller et al.[16]通過DNA甲基化組的高通量分析繪製了人類基因組DNA甲基化的動態格局。觀察地圖，心髒特異性差異DNA甲基化區域富集心血管疾病相關單核苷酸多態性(SNPs)。此外，在一些心血管疾病相關基因的啟動子區域，胞嘧啶甲基化會抑製轉錄因子的結合，從而抑製下遊基因的表達[17,18]。例如，與健康組織[19]相比，雙同源異構體轉錄因子Dux4相關的CpG島顯示DNA甲基化升高，並在終末期衰竭的人類心髒中引起Dux4抑製。Baccarelli等人[20]發現外周血白細胞中較低的LINE-1(一種重複元素)甲基化可作為缺血性心髒病和中風的生物標誌物。在一項後續研究中，Girelli等人[21]探索了凝血因子VII (F7)的多態性與冠狀動脈疾病(CAD)[21]患者心肌梗死風險增加有關。在此之後，同一團隊研究了凝血F7基因啟動子甲基化影響血漿FVII濃度，並與CAD[22]有關。眾所周知，ApoE-/-小鼠代表動脈粥樣硬化的組織學改變，同時也檢測到DNA甲基化降低[23]，表明異常的DNA甲基化在疾病進展中起著關鍵作用。在HF患者中，腫瘤壞死因子(TNF-α)和血管緊張素II (Ang II)水平被誘導[24,25]。在體外在實驗中，DNA甲基化抑製劑已被證明可以抑製TNF-α-和Ang ii誘導的心髒高甲基化，這是一種治療HF的新策略[26,27]。在某些情況下，基因特異性甲基化被認為是參與心血管疾病發病的表觀遺傳機製，並作為心血管疾病風險增加的生物標誌物[27]。

組蛋白修飾

在細胞核中，核小體是染色質的基本單位，由DNA和組蛋白八聚體(由核心組蛋白H2A、H2B、H3和H4各2個副本組成)組成[28,29]。組蛋白可以通過動態修飾或與變體交換，使染色質包裝具有可塑性[30,31]。組蛋白修飾通常發生在n端尾部，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、素酰化、泛素化、生物素化和adp核糖基化[32,33]。組蛋白修飾影響染色質結構，從而調節組蛋白- dna相互作用和基因調控[32,34]。最常見的修飾是乙酰化、甲基化和磷酸化。通常，組蛋白乙酰化是由賴氨酸殘基上的組蛋白乙酰轉移酶(HATs)催化的，並導致轉錄激活[35]。相反，組蛋白乙酰化的去除是由組蛋白去乙酰化酶(HDACs)[36]完成的。組蛋白甲基化通常發生在H3和H4組蛋白的賴氨酸和精氨酸殘基上，但不會改變組蛋白的電荷[36]。組蛋白甲基轉移酶(hmt)和去甲基化酶調節這一過程[37]。

表觀遺傳組蛋白修飾已被證實在正常和異常心髒發育中起著突出作用。在哺乳動物中，MYST (Moz, Ybf2/Sas3, Sas2, Tip60)家族是HAT家族[38]的成員之一。Aggarwal和Voss等人[39]觀察到Moz-/-小鼠的心髒表型類似於轉錄因子Tbx1[39]的缺失功能，該轉錄因子對心髒發育至關重要。進一步的研究表明，Moz-/-小鼠降低了組蛋白3的賴氨酸9 H3K9乙酰化和Tbx1[40]的表達。此外，HDAC1和HDAC2雙敲除小鼠顯示出心髒缺陷，並導致出生後早期死亡[41]。一些賴氨酸甲基轉移酶，如SMYD1 [42]， EZH2[43]和DOT1L[44]，已被廣泛研究，並被證明是通過改變心髒轉錄因子的表達而對心髒發育至關重要。

越來越多的研究表明，組蛋白修飾參與了心血管疾病的進展。Papait et al.[45]通過ChIP-seq研究發現心髒橫主動脈收縮後組蛋白標記的許多變化，以及心髒肥厚的增強子[45]。一氧化氮(NO)對血管張力和防止動脈粥樣硬化很重要。在內皮細胞中，內皮型一氧化氮合酶(eNOS)催化NO[46]的生成，其表達由近端啟動子位點[47]的組蛋白修飾(H3K9的乙酰化、H4K12的乙酰化和H3K4的甲基化)調節。近年來，研究發現HDAC抑製可通過促進小鼠Akt-1磷酸化和降低活性caspase 3來改善心肌梗死後的功能恢複[48,49]。此外，含有bromodomain的蛋白質是組蛋白修飾的“閱讀蛋白”，可以識別組蛋白尾部[50]上的乙酰化賴氨酸(Kac)並與之結合。Anand等人[51]證實，溴域蛋白是HF發病機製[51]的核心基因的暫停釋放因子。JQ1是一種bromodomain蛋白的小分子抑製劑，能夠抑製HF的進展在活的有機體內通過競爭性取代Kac結合位點上的溴結構域蛋白[52,53]，證實了溴結構域蛋白在心髒病理中的重要作用。綜上所述，這些研究闡明了組蛋白修飾在心髒發育和疾病中的關鍵作用。針對組蛋白甲基化或乙酰化的HDAC抑製劑等藥物的進一步研究對於臨床心血管疾病的治療是必要的。

氧化改性

氧化修飾與心髒疾病[54]密切相關。氧和一氧化氮被稱為ROS和活性氮(RNS)是生物學上重要的細胞氧化劑[54]。過量的ROS和RNS通過包括蛋白質和核苷酸(DNA和RNA)在內的大分子的氧化修飾引起細胞損傷。對於蛋白質來說，蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和半胱氨酸殘基都可以進行氧化修飾，而隻有半胱氨酸巰基的氧化修飾參與了信號轉導[55]。s -亞硝基化是蛋白質巰基氧化修飾的最重要形式，據報道與心髒病有關[55,56]。例如，β1 Na的穀胱甘肽化+- k+泵亞基通過過氧亞硝酸鹽(ONOO-)、百草枯或AngII刺激的NADPH氧化酶的激活而增加，後者抑製Na+- k+心肌細胞的泵活性[57,58]。Caspase-3是一種重要的心肌細胞凋亡相關蛋白，其氧化修飾參與了細胞凋亡的調控。Caspase-3穀胱甘肽作用減弱壞死因子-α誘導的內皮細胞死亡糖尿病大鼠心肌鈣穩態異常時SECA2a氧化/硝化水平明顯升高。進一步的研究表明，鐵加劇了糖尿病誘導的SERCA2a的氧化/硝化修飾，這可能導致與糖尿病心功能障礙[60]相關的心肌細胞功能缺陷。心肌缺血/再灌注損傷時，超氧化物和一氧化氮產生增加導致線粒體功能障礙，其中氧化損傷減少蛋白s -穀胱甘肽化，增加蛋白酪氨酸70kDa亞基硝化，發生在缺血後心肌[61-63]。據報道，水楊酸苷通過抑製肌漿網Ca2來保護心髒功能免受燒傷損傷+還原氧化修飾ryanodine受體的泄漏[64]。Sirtuin 6 (Sirt6)是一種位點特異性組蛋白脫乙酰酶，可預防心髒肥厚和心力衰竭的發展，可被氧化修飾。具體來說，Sirt6中的酪氨酸257在氧化應激下被硝化，酪氨酸257的突變以及刺激的取消減弱了Sirt6的活性[65]。此外，蛋白肌動蛋白、活化轉錄因子/環磷酸腺苷響應元件結合蛋白(ATF/CREB)、α4 VLA-4、C - jun、肌酸激酶、GAPDH、glutaredoxin、線粒體複合物I、NF的P50亞基-КB、蛋白激酶A、蛋白激酶C、PTP1B、Ras (G蛋白)、ryanodine受體、SERCA和硫氧還蛋白易受氧化修飾，參與心血管生理和病理生理[54]。

此外，DNA和RNA的氧化修飾與心血管疾病有關。除了5-羥基胸腺嘧啶、5-羥基甲基尿嘧啶、5-羥基-2-脫氧鳥苷和8-羥基腺嘌呤外，DNA中的8-氧- 7,8 -二氫-2 ' -脫氧鳥苷(8-OHdG)和RNA中的8-氧- 7,8 -二氫鳥苷(8-OHG)是核苷酸氧化修飾的兩種常見形式。越來越多的證據表明，8-OHdG和8-OHG在心髒病理生理中起著重要作用。8-OHdG和8-OHG最常作為監測氧化損傷和心髒病的生物標誌物[66-70]。據報道，8-OHdG與心血管疾病密切相關，包括CAD、HF和MI。與健康對照組相比，CAD、HF和MI患者中8-OHdG水平顯著升高[70]。進一步研究發現，ROS引起的高濃度8-OHdG通過構建新的平滑肌細胞譜係誘導動脈粥樣硬化斑塊形成，進而在動脈粥樣硬化的發生和發展中發揮作用[71,72]。在心力衰竭中，線粒體DNA數量的減少及其蛋白水平的下降與8-OHdG濃度的升高是一致的，這表明8-OHdG可能是通過靶向線粒體DNA來調節心力衰竭的[70,73]。8-OHdG還通過調節心肌細胞凋亡和壞死參與可卡因相關心肌病的發生[74]。RNA的氧化修飾已被證明與衰老和神經退行性疾病有關。核糖體rna的氧化參與了阿爾茨海默病[75,76]。 However, there is little report that oxidation of RNA function in cardiovascular system except one. Wang et al. [77] found that small RNA microRNA-184 could be oxidatively modified by ROS to form 8-OHG which leaded to the mismatch of microRNA-184 with Bcl-xL and Bcl-w involved in the regulation of cardiomyocyte apoptosis and ischemia/reperfusion injury.

小分子核糖核酸

MicroRNAs (miRNAs)是一類由約22個核苷酸組成的非編碼RNA，在細胞增殖、分化、損傷、死亡和致癌等多種生物過程中調控基因表達。MicroRNAs在發育、疾病、衰老和再生中也起著重要作用。在心血管係統方麵，microRNAs作為一種重要的調控因子，與心髒發育和疾病密切相關[78,79]。

在心髒發育早期，哺乳動物胚胎心髒主要來源於四種主要的細胞類型，包括心肌細胞、心內膜細胞、心外膜細胞和神經脊細胞。MicroRNAs參與調控這些細胞的增殖、分化和存活[78]。MiR-1通過靶向轉錄因子HAND2抑製心髒生長和分化，HAND2對心室心肌細胞表達很重要[80]。miR-1過表達抑製心肌細胞增殖，敲除miR-1影響心髒形態發生[81,82]。MiR-133通過抑製Cyclin D2和血清反應因子負向調控心肌細胞增殖[83]。Mir-320通過抑製熱休克蛋白20誘導心肌細胞凋亡[84]。Mir-143和miR-145是通過靶向轉錄因子網絡促進血管平滑肌細胞從心髒神經脊細胞分化和增殖的關鍵調節因子，包括Klf4、心肌素和麋鹿．去分化降低了miR-143和miR-145，而過表達miR-143/145則增強了血管平滑肌細胞的分化[85,86]。在心外膜發育過程中，miR-21、miR-31、miR-103/107、miR-155和miR-200已被證實發揮重要作用[87-89]。

MicroRNAs廣泛參與心髒疾病，包括心肌肥大和心肌梗死[79]。MiR-23a在心肌肥厚調控中具有強大的功能。MiR-23a表達水平在肥大刺激下上調。然後，MiR-23a通過抑製轉錄因子Foxo3a和靶向溶血磷脂酸等不同途徑啟動心肌肥厚。MiR-23a轉基因小鼠在苯腎上腺素、內皮素-1或橫主動脈束帶治療後出現過度心肌肥厚[90,91]。MiR-23a在NFATc3相關心髒肥厚通路下遊發揮作用[92]。除miR- 23a外，心肌肥大調節網絡還包括許多其他microrna，如miR- 541、miR-9、miR-218、miR-30c、miR-181a、miR-410和miR-495[93- 97]。MicroRNAs在心肌梗死中發揮重要作用。MiR- 499已被證實通過負向調節鈣調神經磷酸酶和動力相關蛋白-1抑製心肌梗死，並表現出心髒保護作用[98]。MiR-21通過靶向細胞外調節激酶抑製劑芽同源物1 (Spry1)促進心肌纖維化，進而加重心肌梗死[99]。

致謝

本研究得到中國博士後科學基金(2016M592134)和國家自然科學基金(81270160)的資助。

參考文獻

  1. Schiano C, Vietri MT, Grimaldi V, Picascia A, De Pascale MR，等(2015)心血管疾病的表觀遺傳學相關治療挑戰。藥理學36:226-235。［Ref。］
  2. Jones PA, Archer TK, Baylin SB, Beck S, Berger S等人(2008)推進國際人類表觀基因組項目。自然雜誌454:711-715。［Ref。］
  3. 雅培(2010)計劃繪製基因組上的標記。自然463:596-597。［Ref。］
  4. 許曉東，王曉華，王曉明，等(2012)血管調控與疾病的表觀遺傳學研究。臨床表觀遺傳學4:7。［Ref。］
  5. 陳誌偉，陳誌偉(2010)表觀遺傳修飾與人類疾病。生物技術28:1057-1068。［Ref。］
  6. Barres R, Osler ME, Yan J, Rune A, Fritz T，等。(2009)pgc -1 α啟動子通過DNMT3B的非cpg甲基化控製線粒體密度。Cell Metab 10: 189-198。［Ref。］
  7. Smith ZD, Meissner A (2013) DNA甲基化在哺乳動物發育中的作用。Nat Rev Genet 14: 204-220。［Ref。］
  8. 李誌強，李誌強，李誌強(2001)哺乳動物表觀遺傳重編程的研究。科學雜誌293:1089-1093。［Ref。］
  9. 吳紅，張勇(2014)DNA甲基化逆轉:機製、基因組學和生物學功能。156號單元:45-68。［Ref。］
  10. 馬丁內斯SR，蓋伊MS，張lb(2015)心髒發育和疾病的表觀遺傳機製。今日毒品發現20:799-811。［Ref。］
  11. Smith ZD, Meissner A (2013) DNA甲基化在哺乳動物發育中的作用。Nat Rev Genet 14: 204-220。［Ref。］
  12. Hirasawa R, Chiba H, Kaneda M, Tajima S, Li E，等。(2008)胚胎著床前發育過程中母本和合子Dnmt1對DNA甲基化印跡的維持是必要和充分的。基因開發22:1607-1616。［Ref。］
  13. Okano M, Bell DW, Haber DA, Li E (1999) DNA甲基轉移酶Dnmt3a和Dnmt3b在新生甲基化和哺乳動物發育中至關重要。99號單元:247-257。［Ref。］
  14. 顧婷婷，郭峰，楊輝，吳惠萍，徐廣峰，等。(2011)Tet3 DNA雙加氧酶在卵母細胞表觀遺傳重編程中的作用。自然477:606-U136。［Ref。］
  15. 張伯倫AA，林my, Lister RL, Maslov AA，王永德，等。(2014)心髒發生基因甲基化的發育調控。美國心髒協會3:e000976。［Ref。］
  16. Ziller MJ, Gu HC, Muller F, Donaghey J, Tsai LTY等。(2013)人類基因組DNA甲基化動態圖譜。自然500:477-481。［Ref。］
  17. 金田，高田，楊曉明，張曉明，等。(2009)心衰患者組蛋白甲基化的研究進展。基因細胞14:69-77。［Ref。］
  18. Buck-Koehntop BA, Defossez PA。(2013)哺乳動物轉錄因子如何識別甲基化DNA。表觀遺傳學8:131-137。［Ref。］
  19. 楊曉明，李誌強，李誌強，等。(2011)人類晚期心髒功能衰竭的表觀基因組特征。發行量124:2411-2422。［Ref。］
  20. 楊亞鵬，楊曉東，王曉東，王曉東，等。(2004)利用亞硫酸氫鹽聚合酶鏈反應檢測DNA甲基化的方法。核酸研究32:e38。［Ref。］
  21. 陳曉明，陳曉明，陳曉明，等(2000)冠心病患者血清因子VII基因多態性與心肌梗死風險的關係。英國醫學雜誌343:774-780。［Ref。］
  22. 李麗娟，李麗娟，李麗娟，等。(2012)凝血F7基因啟動子甲基化影響血漿FVII濃度及與冠狀動脈疾病相關。中華醫學雜誌49:192-199。［Ref。］
  23. Turunen MP, Aavik E, Yla-Herttuala S(2009)表觀遺傳學與動脈粥樣硬化。生物化學學報1790:886-891。［Ref。］
  24. Doyama K, Fujiwara H, Fukumoto M, Tanaka M, Fujiwara Y, et al.(1996)心力衰竭患者心髒組織中腫瘤壞死因子的表達。國際心血管雜誌54:217-225。［Ref。］
  25. 李誌強，李誌強，李誌強，等(1996)腫瘤壞死因子受體在人心髒衰竭中的作用。流通93:704-711。［Ref。］
  26. 高永華，連國勝，晁廷峰，陳玉軍。(2014) DNA甲基化抑製:心髒衰竭的一種新的治療策略。國際心血管雜誌176:232-233。［Ref。］
  27. Marin-Garcia J, Akhmedov AT(2015)衰竭心髒的表觀遺傳學。心髒衰竭Rev 20: 435-459。［Ref。］
  28. Luger K, Mader AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (1997) 2.8 A分辨率下核小體核心粒子的晶體結構。自然雜誌389:251-260。［Ref。］
  29. 朱偉文，李誌強，李誌強(2001)。科學293:1074-1080。［Ref。］
  30. 周大眾，Goren A, Bernstein BE(2011)哺乳動物基因組的組蛋白修飾和功能組織。Nat Rev Genet 12:7 -18。［Ref。］
  31. Di Salvo TG, Haldar SM(2014)心力衰竭發病的表觀遺傳機製。Circ心髒衰竭7:850-863。［Ref。］
  32. Strahl BD, Allis CD(2000)共價組蛋白修飾的語言。自然403:41-45。［Ref。］
  33. 張誌強，李誌強，李誌強，等(2003)染色質表麵的變化。科學老齡知識環境2003:RE4。［Ref。］
  34. Bernstein BE, Meissner A, Lander ES(2007)哺乳動物表觀基因組。128號牢房:669-681。［Ref。］
  35. 李誌強，李誌強，李誌強，等。(2005)組蛋白乙酰化在基因表達調控中的作用。生物化學雜誌83:344-353。［Ref。］
  36. Bannister AJ, Kouzarides T(2011)組蛋白修飾對染色質的調控。Cell Res 21: 381-395。［Ref。］
  37. 王曉明，王誌強，王曉明，等(2010)RNA聚合酶的轉錄延長研究。生物化學79:271-293 [Ref。］
  38. Marmorstein R(2001)組蛋白乙酰轉移酶的結構。Mol生物學311:433-444。［Ref。］
  39. Aggarwal VS . Morrow BE(2008)速度-心髒-麵部綜合征/DiGeorge綜合征生理畸形的遺傳修飾因子。開發禁用Res Rev 14: 19-25。［Ref。］
  40. 吳文傑，李文傑，李文傑，等。(2012)MOZ基因對Tbx1位點的調控作用及MOZ基因突變對DiGeorge綜合征的影響。開發單元23:652-663。［Ref。］
  41. 孟曉明，李誌強，李誌強，等。(2007)組蛋白脫乙酰酶1和2冗餘調節心髒形態發生、生長和收縮能力。基因發展21:1790-1802。［Ref。］
  42. Gottlieb PD, Pierce SA, Sims RJ, Yamagishi H, Weihe EK等(2002)Bop編碼一種含有MYND和SET結構域的肌肉限製性蛋白，對心髒分化和形態發生至關重要。Nat Genet 31:25 -32。［Ref。］
  43. Delgado-Olguín P，黃豔，李霞，Christodoulou D, Seidman CE，等。(2012)Ezh2抑製心髒祖基因表達對產後心髒穩態的影響。Nat Genet 44: 343-347。［Ref。］
  44. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等。(2008)哺乳動物異染色質結構與組蛋白H3K79甲基轉移酶Dot1L的關係。PLoS Genet 4: e1000190。［Ref。］
  45. Papait R, Cattaneo P, Kunderfranco P, Greco C, Carullo P，等(2013)心肌肥厚啟動子和增強子表觀遺傳特征的組蛋白標記全基因組分析。中國科學院學報(自然科學版)110:20164-20169。［Ref。］
  46. 李曉娟，王曉娟，王曉娟，等。(2013)一氧化氮對細胞增殖的影響。美國大學心血管雜誌62:89-95。［Ref。］
  47. 張誌剛，張誌剛，張誌剛，等。(2005)內皮一氧化氮合酶的表達受細胞特異性組蛋白編碼的控製。中國生物化學雜誌28:24824-24838。［Ref。］
  48. 王濤，王曉明，王曉明，等。(2008)組蛋白去乙酰化酶抑製對小鼠心肌缺血再灌注損傷的影響。法刊22:349 - 359。［Ref。］
  49. 張玲，秦霞，趙穎，法斯特，莊鬆，等。(2012)抑製組蛋白脫乙酰酶通過刺激內源性血管肌生成保護心肌性能並防止心肌重構。中國藥物學雜誌341:285-293。［Ref。］
  50. Filippakopoulos P, Picaud S, Mangos M, Keates T, Lambert JP，等。(2012)人類bromodomain家族的組蛋白識別和大規模結構分析。149號單元:214-231。［Ref。］
  51. 張瑞敏，張曉娟，張瑞敏，等。(2013)心髒衰竭患者BET brodomains在轉錄暫停釋放中的作用。154號單元:569-582。［Ref。］
  52. 李誌強，李誌強，李誌強，等。(2010)分子對BET溴域的選擇性抑製。自然468:1067-1073。［Ref。］
  53. 道森馬，Kouzarides T，亨特利BJ(2012)靶向癌症表觀遺傳讀本。英國醫學雜誌367:647-657。［Ref。］
  54. 劉春霞，劉春霞，劉春霞，陳建平(2010)可逆氧化修飾對心血管生理和病理生理的影響。心血管醫學20:85-90。［Ref。］
  55. Janssen-Heininger YM, Mossman BT, Heintz NH, Forman HJ, Kalyanaraman B，等。(2008)基於氧化還原酶的信號轉導調控:原理、陷阱和承諾。自由基生物學醫學45:1 -17。［Ref。］
  56. 馬丁內斯-魯茲A, Lamas S (2007) no誘導蛋白S-亞硝基化和S-穀胱甘肽化的信號傳導:收斂和分歧。心血管指數75:220-228。［Ref。］
  57. 劉成成，張誌剛，張誌剛，等。(2009)可逆氧化修飾對Na+-K+泵調節的關鍵機製。Circ決議105:185-193。［Ref。］
  58. 劉成昌，劉成昌，陳建平，陳建平，等。(2010)camp依賴性信號通路激活誘導心髒Na+-K+泵氧化修飾並抑製其活性。中國生物化學雜誌(英文版)285:13712-13720。［Ref。］
  59. 潘世傑，潘世傑。(2007)穀胱甘肽對腫瘤壞死因子誘導的caspase-3切割和凋亡的調控:穀胱甘肽在死亡通路中的關鍵作用。Circ決議100:213-219。［Ref。］
  60. 李霞，李偉，高誌，李華(2016)糖尿病大鼠肌漿網ca - atp酶SERCA2a亞型鐵增加的氧化和硝化修飾與心髒損傷的關係。生物化學127:144-152。［Ref。］
  61. 張玲，陳春林，康培平，胡凱，等。(2010)過氧亞硝酸鹽介導的氧化修飾複合體II在心肌梗死中的作用。生物化學49:2529-2539。［Ref。］
  62. 陳曉玲，陳娟，陳曉玲，等。(2008)黃素亞基蛋白酪氨酸硝化與缺血後心肌線粒體複合物II氧化修飾的關係。《生物化學雜誌》283:27991-28003。［Ref。］
  63. 陳玉玲，陳麗玲，陳麗玲，陳麗玲(2007)線粒體複合體II在心肌缺血後氧化損傷中的作用。中國生物化學雜誌282:32640-32654。［Ref。］
  64. 薑欣，劉偉，鄧娟，蘭玲，薛旭，等。(2013)水楊酸苷通過降低賴安定受體氧化修飾抑製肌漿網Ca2+泄漏，保護燒傷後心髒功能。自由基生物學雜誌60:292-299。［Ref。］
  65. 胡珊珊，劉紅，何豔，羅霞，Motamedi M，等。(2015)過氧亞硝酸鹽對Sirt6活性的翻譯後修飾。自由基生物學雜誌39:176-185。［Ref。］
  66. Fiala ES, Conaway CC, Mathis JE(1989)用肝癌原2-硝基丙烷處理的sd - dawley大鼠肝髒的氧化DNA和RNA損傷。Cancer Res 49,5518 -5522。［Ref。］
  67. 單翔，林春林(2006)阿爾茨海默病中氧化rna的定量研究。年齡27:657-662。［Ref。］
  68. 李春春，艾薩克·HB，王華，黃士生，龍lh，等。(2006)氧化損傷生物標誌物應用的注意事項;老抽對人體血管和抗氧化的作用。生物化學生物物理學報344:906-911。［Ref。］
  69. 高旭，祖以華，Garis M，黃紅，徐旭(2016)納米金/三倍體DNA綴合物高特異性比色法檢測DNA氧化生物標誌物。納米醫學12:20101- 2105。［Ref。］
  70. Kroese LJ, Scheffer PG(2014) 8-羥基-2′-脫氧鳥苷與心血管疾病:係統綜述。Curr動脈粥樣硬化協會代表16:452。［Ref。］
  71. Binková B, Smerhovský Z, Strejc P, Boubelík O, Stávková Z，等(2002)dna加合物與動脈粥樣硬化:捷克共和國男性意外和猝死的研究。變異決議501:115-128。［Ref。］
  72. Martinet W, Knaapen MW, De Meyer GR, Herman AG, Kockx MM(2002)人動脈粥樣硬化斑塊中氧化DNA損傷和DNA修複酶水平升高。發行量106:927-932。［Ref。］
  73. Karamanlidis G, Nascimben L, Couper GS, Shekar PS, del Monte F，等(2010)缺陷DNA複製損害人類衰竭心髒的線粒體生物發生。Circ Res 106: 1541-1548。［Ref。］
  74. 陳曉明，陳曉明，陳曉明，等。(2015)可卡因相關心肌病的氧化性心肌損傷研究。歐洲心髒衰竭雜誌17:283-290。［Ref。］
  75. 丁q, Markesbery WR，陳q, Li F, Keller JN(2005)核糖體功能障礙是阿爾茨海默病的早期事件。神經科學雜誌25:9171-9175。［Ref。］
  76. 張豔，王曉娟，王曉娟，等。(2015)氧化RNA的局部調控。中國生物醫學工程學報(自然科學版)［Ref。］
  77. 王劍霞，高潔，丁世林，王凱，焦建強，等(2015)miR-184氧化修飾使其靶向Bcl-xL和Bcl-w。Mol Cell 59: 50-61。［Ref。］
  78. 閆珊，焦凱(2016)mirna在哺乳動物心髒發育中的作用。國際分子科學17:E789。［Ref。］
  79. 王傑，劉ow, Richards AM，陳玉婷(2016)MicroRNAs在心肌肥厚、纖維化和細胞凋亡中的作用。國際分子生物學雜誌17:749。［Ref。］
  80. 趙豔，Samal E, Srivastava D(2005)血清反應因子調節心肌發生過程中針對Hand2的肌肉特異性microRNA。自然436:214-220。［Ref。］
  81. 趙豔，李安，李建軍，馮德雷等。(2007)miRNA-1-2缺失對小鼠心髒發生、傳導和細胞周期的影響。129號牢房:303-317。［Ref。］
  82. Meder B, Katus HA, Rottbauer W(2008)進入microRNA-133a的核心。基因開發22:3227-3231。［Ref。］
  83. 劉n, Bezprozvannaya S, Williams AH, Qi X, Richardson JA等。(2008)microRNA-133a調節心肌細胞增殖並抑製平滑肌基因表達。基因Dev 22: 3242-3254。［Ref。］
  84. 任曉鵬，吳娟，王旭，Sartor MA，錢傑等。(2009)MicroRNA-320靶向熱休克蛋白20參與心髒缺血再灌注損傷的調控。發行量119:2357-2366。［Ref。］
  85. Cordes KR, Sheehy NT, White MP, Berry EC, Morton SU等(2009)miR-145和miR-143調控平滑肌細胞命運和可塑性。自然460:705-710。［Ref。］
  86. 程燕，劉霞，楊娟，林燕，徐德忠等。(2009)MicroRNA-145是一種新型平滑肌細胞表型標誌物和調節劑，可控製血管內膜病變的形成。Circ決議105:158-166。［Ref。］
  87. Singh MK, Lu MM, Massera D, Epstein JA (2011) microrna處理酶Dicer是冠狀動脈血管發育所需的心外膜。中國生物化學雜誌286:41036-41045。［Ref。］
  88. Bronnum H, Andersen DC, Schneider M, Sandberg MB, Eskildsen T等(2013)miR-21促進心外膜間皮細胞的成纖維性上皮-間充質轉變，包括程序性細胞死亡4和發芽-1。PLoS One 8: e56280。［Ref。］
  89. Bronnum H, Andersen DC, Schneider M, Nossent AY, Nielsen SB等(2013)胰島-1是心外膜間皮細胞成纖維上皮-間充質轉化的雙重調節因子。Exp Cell Res 319: 424-435。［Ref。］
  90. 王凱，林誌強，龍波，李建華，周娟等。(2012)MicroRNA miR-23a正向調控心肌肥厚。《生物化學雜誌》287:589-599。［Ref。］
  91. 楊娟，聶豔，王峰，侯娟，叢霞，等。(2013)miR-23a與溶血磷脂酸受體信號通路在心肌細胞肥大中的相互調控作用。生物化學學報1831:1386-1394。［Ref。］
  92. 林誌，王凱，焦娟，高娟，等。(2009)miR-23a在NFATc3下遊調控心肌肥厚中的作用。中國自然科學學報(自然科學版)106:12103-12108。［Ref。］
  93. 劉峰，李娜，龍波，範yy，劉春春，等。(2014)miR-541對心肌肥厚的負調控作用。細胞死亡5:e1171。［Ref。］
  94. 王凱，龍波，周娟，李普芬(2010)miR-9與NFATc3在心肌肥厚中的調控作用。中華生物化學雜誌(英文版)285:11903-11912。［Ref。］
  95. Clark AL, Maruyama S, Sano S, Accorsi A, Girgenrath M，等(2016)miR-410和miR-495在多種心肌病中的動態調控及其抑製減弱病理性肥厚。PLoS One 11: e0151515。［Ref。］
  96. 劉俊傑，趙春明，李誌剛，王玉梅，苗偉，等。(2016)miR-218可能通過靶向REST參與心肌細胞肥大。國際分子科學17:848。［Ref。］
  97. Raut SK, Singh GB, Rastogi B, Saikia UN, Mittal A，等(2016)miR-30c和miR-181a協同調節糖尿病誘導心肌肥厚的p53-p21通路。摩爾細胞生物化學417:191- 203。［Ref。］
  98. 王劍霞，焦建強，李強，龍波，王凱，等。(2011)miR-499通過靶向鈣調神經磷酸酶和動力相關蛋白-1調控線粒體動力學。Nat Med 17:71 -78。［Ref。］
  99. 張曉明，張曉明，張曉明，等。(2008)微rna -21在成纖維細胞中通過活化MAP激酶信號通路促進心肌疾病的發生。自然雜誌456:980-984。［Ref。］

下載臨時PDF

PDF

條信息

文章類型:評論文章

引用:董燕，孫濤，王凱，王娟，李萍(2016)表觀遺傳學在心髒發育和心血管疾病中的作用。J Hear Health 3(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-769X.131

版權:©2016董穎，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2016年6月7日

  • 接受日期:2016年10月18日

  • 發表日期:2016年10月25日