心源性猝死(SCD)死亡是世界範圍內一個主要的公共衛生問題，經常發生在與心髒組織纖維化增強和心肌肌膜離子電流電導改變相關的各種心髒病患者中。現在已經清楚，SCD的主要原因是室性心動過速(VT)退化為室顫(VF)，盡管緩慢型心律失常也可能促進致命事件，但程度遠小於VT/VF[1]。在美國，每年約有18萬至25萬例SCD發生，而全世界估計有400萬至500萬例。據估計，與致死性室性心律失常相關的心血管疾病在美國約有1300萬人，約占中年人口的5%[3]。心肌細胞的肌膜離子通道負責心髒動作電位(AP)的發生，其遺傳(通道病)或疾病誘導的改變促進心律失常的發生改變，包括由去極化(EAD和DAD)後早期或延遲引起的觸發活動，使心髒易發生危及生命的VT/VF。四大類基於基因的離子通道異常已被描述為易導致心髒VT/VF;長QT綜合征(LQTS)、短QT綜合征(SQTS)、Brugada綜合征(BrS)和兒茶酚胺能性多態室性心動過速(CPVT)[4]。最初，人們認為伴有肌膜離子電流基因異常(即通道病)的VT/VF風險增加的患者心髒結構正常。然而，最近基於Na通道病(即BrS)患者死後組織學分析的研究提供了令人信服的證據，這些患者的心室組織纖維化灶區增加，間隙連接蛋白43 (Cx43)減少，這表明纖維化和通道病對VT/VF[5]的發展具有潛在的雙重作用。多種病因因素，包括心肌梗死或藥物誘導的離子通道電導改變，也被認為與心髒組織纖維化相互作用，促進VT/VF[6]。 In this article, I will make the case for the presence of a synergism between ionic current abnormality caused by enhanced late Na current so to mimic LQT3 and enhanced late Ca current as a surrogate of LQT8 (Timothy syndrome) and increased ventricular tissue fibrosis in the promotion of VT/VF. The cellular basis of the synergism is then briefly discussed.

纖維化和再入

在纖維化增加的人類心髒中，由單向傳導阻滯和再入引起的心室起搏引起的室性心動過速/室性心動過速已有充分的文獻記錄。確實，我們的[7]和其他[8]在外植靜脈灌注的人類心髒中顯示出心肌病和纖維化增加的快速起搏誘導的再入性VT/VF。然而，使用起搏協議來研究VT/VF機製並不能深入了解無需人工起搏協議而自發發生的VT/VF的機製。最近在離體全心研究中的實驗結果表明，除了傳導速度的改變，纖維化還可以重要地調節心髒後電位的形成，特別是EADs，導致觸發活動，導致快速VT退化為VF。這些發現擴展了之前的心髒單分子膜研究，該研究表明，當肌成纖維細胞與有限(臨界)數量的肌成纖維細胞[9]耦合時，肌成纖維細胞通過縫隙連接的形成與心肌細胞耦合，賦予心肌細胞增強的自律性。綜上所述，這些發現表明心髒纖維化增加不僅通過再入機製促進心律失常，還通過觸發活性和增強自動性的機製可能使心髒纖維化成為高效的抗心律失常靶點[10]。

結構正常心髒的晚期鈉電流增強

我們驗證了以下假設:在結構正常的心髒中，不同的應激源(過氧化氫、血管緊張素II)急性應激誘導的晚期Na和Ca電流的增加促進了EADs和ead介導的觸發活性和VT。這一假設在Langendorff環境下的離體和動脈灌注大鼠和兔心髒中得到了驗證。盡管從這些正常心髒分離出的心室肌細胞很容易表現出EAD並引發活動，但由於正常心髒表現出對EADs的強烈抵抗，這一假設被推翻了。此外，應激水平的升高也不能促進這些結構正常心髒的EADs[11-14]。動態鉗夾和模擬研究表明，單獨增加晚期Ca或晚期Na電流都容易促進EADs，並在分離的肌細胞水平觸發活性[13,15]。因此，組織因子一定在正常心髒無法產生具有相似應激源的EADs中發揮了關鍵作用，這些應激源能夠在孤立的單個心肌細胞水平誘導EADs。組織因素包括心肌細胞之間通過Cx43縫隙連接的強電耦合，這在正常的非纖維性心髒中存在。與正常相鄰細胞的強電耦合對啟動EADs的差事細胞產生強烈的複極電流影響(彙聚效應)。在良好耦合的組織中，這樣強的複極電流阻止了組織水平上EADs的出現，導致正常非纖維化心髒無法啟動VT/VF。為了研究接收器的調節效應對源(EAD)克服它並作為早搏傳播的能力的影響，我們小組模擬了增加維數的心髒組織。 A central area of contiguous myocytes susceptible to EADs was surrounded by unsusceptible tissue, i.e. normal cells incapable of generating EADs. In 1D tissue the numbers of contiguous susceptible myocytes required for an EAD to trigger a propagating action potential were 70 cells. In 2D tissue, these numbers increased to 6,940 and in 3D tissue to 696,910. Most importantly these numbers were exponentially decreased in matrix with reduced gap junctional coupling, as it occurs in cardiac tissue fibrosis, and reduced repolarizing current, as it occurs in heart failure. Under these conditions, EADs readily emerged causing triggered beats [16]. These simulation results conclusively showed that the source-sink mismatch in well-coupled cardiac tissue powerfully protects the heart from EADs [16]. While structural and electrophysiological remodeling greatly decreases the number of cells for EAD formation, the chaotic nature of the EADs still requires synchronization mechanisms for EADs to overcome the robust protective effects of source-sink mismatch. Indeed, we found that such synchronization does occur because the dynamics of the EADs manifest chaotic irregular behavior capable of local synchronization causing strong sources. Under these conditions, the EAD-mediated triggered beats propagate in the tissue in the form of premature ventricular complexes or VT as we have shown in simulated and in experimental studies [12].

心室纖維化增加，無通道病

在大鼠[11]和兔[12]的衰老誘導纖維化的臨床和動物模型中，僅心室纖維化的增加並不會引起心律失常。事實上，這些心髒在暴露於正常的生理溶液中表現出正常的竇性節律，這表明單純的組織纖維化增加本身不足以促進VT/VF。然而，在快速起搏過程中，纖維化促進波的破碎和再入形成，但在正常節律中通常不會，正如我們在體外移植的[7]纖維化的人類心髒和大鼠纖維化心髒中所示[13,17]。

聯合增強的晚鈉電流和心室纖維化增加引起的協同作用

我們用過氧化氫或血管緊張素II在纖維化大鼠和兔心髒中通過氧化應激誘導的晚期Na和Ca內向去極化電流上升來驗證協同作用假說[14,18-20]。盡管纖維性心髒在暴露於正常生理溶液時保持正常節律，但在氧化[11,14]或代謝應激[21]誘導增強的晚期Na和Ca電流後，協同作用產生，促進了90%以上的研究心髒的VT/VF[11,12]。這種協同作用是由於纖維性心髒中分離心肌束纖維的間質膠原沉積和Cx43表達[14]的降低導致的彙聚效應(複極電流)的降低。這種纖維重塑有效地防止了鄰近的非ead產生的正常細胞對電壓的電緊張箝製，允許啟動產生EADs的細胞傳播並引起VT/VF。這種協同作用與我們上述模擬研究的預測是一致的。

治療的影響

在晚期內向鈉和鈣電流增加的情況下，心室纖維化與室顫/室顫風險之間的聯係表明，同時靶向纖維化和阻斷晚期電流可能是預防室顫/室顫的重要治療策略。這些治療性結構和離子幹預不會破壞正常的興奮-收縮耦合，因此極有可能沒有任何促心律失常效應。我們已經證明，通過用晚期INa阻斷晚期向內Na電流來增加複極儲備，雷諾嗪抑製和預防氧化應激誘導的EADs，觸發活性和衰老纖維化大鼠心髒[13]的VT/VF。除了增加複極儲備外，新的抗纖維化策略正在開發中，有望在未來有效預防VF引起的心髒性猝死。大鼠動物實驗表明吡非尼酮可減輕心肌梗死後左室纖維化和功能障礙，減少心律失常[22]。此外，通過晚期釓增強心血管磁共振(CMR)技術測定肥厚性心肌病患者的心肌纖維化程度表明，心肌纖維化程度是不良心律失常預後[23]的獨立預測因子。希望這些基礎研究成果能夠應用於有發展VT/VF風險的患者。在這種轉化成功的程度上，預計可能會發展出一種更合理和有效的治療VT/VF風險患者的方法。

確認

部分由NIH/NHLBI撥款P01 HL078931和UCLA Laubisch捐贈基金支持。

參考文獻

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引用:Karagueuzian HS(2016)自發性室性過速性心律失常起始階段增強的晚期內流和組織纖維化之間的協同作用。J Hear Health 2(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-769X.120

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出版的曆史:

收到日期:2016年3月14日

接受日期:2016年3月22日

發表日期:2016年3月24日