摘要

研究目的:來自1萬多名患者的非介入研究的數據被用來分析高血壓和糖尿病或心血管疾病之間的關係。進一步的目的是調查比索洛爾和氨氯地平固定劑量聯合治療(FDC)對患者依從性和血壓控製的影響。

材料和方法:接受比索洛爾和氨氯地平治療的患者的基線發現數據記錄在病例報告表格中，並與相應的FDC治療6個月後的發現數據進行比較。在轉換過程中，隻對兩種活性物質原有的日劑量做了微小的改變。形成了四組:1。如果沒有並發症,2。diabetespositive 3。心血管disease-positive 4。糖尿病和心血管疾病陽性

2型糖尿病的診斷遵循美國糖尿病協會(ADA)的標準:空腹血糖(FPG) >125 mg/dl (>6.9 mmol/l)，和/或75克口服糖耐量試驗(OGTT)後的2小時血糖(2小時PG)值>199 mg/dl (>11.0 mmol/l)和/或HbA1C >6.4%。

依從性根據處方片劑的用量確定:>優良90%，良好76-90%，中等51-75%，不良≤50%。通過計算目標血壓值<140/90 mmHg的患者比例，根據血壓和脈壓值的降低來評估效果。

結果:共10430例患者的數據用於比較評價。第1組包括53%的基線患者，平均血壓為145.5/88.3 mmHg。>140/90 mmHg的患者比例為28%。有共病的組獲得以下數據:

第2組(8%):平均血壓:149.3/89.2;33% > 140/90毫米汞柱
3組(25%):平均血壓:148.5/88.3;31% > 140/90毫米汞柱
4組(14%):平均血壓:151.5/90.1;38% > 140/90毫米汞柱。

組1固定劑量組合的平均劑量比索洛爾為5.7±2 mg/天，氨氯地平為6.3±2 mg/天。4組患者最高劑量為6.0±2/6.6±2 mg/d。

6個月後，所有組中95%的患者的依從性均為良好至極好。收縮壓平均值:第一組:130±9，第二組:131.7±11，第三組:131.3±10，第四組:132.3±10 mmHg。所有組的脈壓均降低，效果強度d >0.5。

結論:降壓藥比索洛爾和氨氯地平從免費組合到固定劑量組合的轉變使患者的依從性良好到非常好。在大多數情況下，先前升高的血壓值顯著降低至140/90 mmHg的目標值以下，而不考慮現有的任何共病，如糖尿病和心血管疾病，這表明發生致命事件的風險降低。

關鍵字

高血壓;血壓降低;固定劑量組合;並發症

簡介

高血壓患者是醫療管理中最常見的原因，以減少與心肌梗死、中風或腎功能衰竭相關的危及生命的風險。根據最近基於證據的發現，60歲以上的受試者的目標值應低於150/90 mmHg。一般推薦的目標是達到血壓值小於140/90 mmHg，在此過程中必須個別調整藥物，避免因這些處方藥物而發生不良反應或生活質量損害。對於18歲以上的糖尿病患者也發表了同樣的建議。

如果處方降壓藥無法達到目標血壓值，則應處方具有不同作用機製的藥物的組合。

在2013年的ESC大會上提出了指南，要求對糖尿病、心血管疾病和高血壓患者進行個體化治療[2-4]。為了選擇合適的治療藥物，建議進行風險分層。新的高血壓指南還規定了140/90毫米汞柱的標準限值或目標值(患者自我測量:135/85毫米汞柱)。這些值也應該是多病患者的目標，但在所有情況下，24小時平均值不應超過130/80 mmHg。

進一步降低，特別是舒張壓降低，可能與冠心病(CVD)[5]患者發生心肌梗死的風險增加有關。這就是所謂的j曲線現象[6]。

主要的降壓產品類別，如利尿劑、血管緊張素轉換酶(ACE)抑製劑、鈣通道阻滯劑或受體阻滯劑，表現出或多或少類似的降壓效果[7]。

β -受體阻滯劑，如比索洛爾，幾十年來一直被用於心血管疾病的治療[8-11]。CIBIS的研究結果證實，β -1腎上腺素能受體的選擇性作用有利於比索洛爾，特別是對[12]心衰患者。

比索洛爾與氨氯地平等鈣通道阻滯劑聯合使用，已被證明可有效治療許多高血壓患者[13-16]。

為了達到這種組合所需的絕對必要的依從性，已經開發了含有最廣泛的固定配方處方劑量的片劑(5+ 5,5 + 10,10 +5和10+ 10mg比索洛爾和氨氯地平)。

一項針對一萬多名[17]患者的非介入多中心隊列研究的數據證實，在6個月的研究期間，這些固定劑量組合(FDC)在95%以上的患者中產生了良好或極好的依從性。這一結果與血壓值的顯著降低相關，脈壓平均下降11%。

由於病例數量大，且在日常臨床實踐條件下對患者的非選擇性選擇，這種觀察性研究提供了分析與其他因素相關的進一步方麵的可能性，以獲得優化診斷和治療的進一步發現。

研究目標

根據前麵提到的多中心研究的數據，對以下方麵進行了評價:

有多少比例的高血壓患者同時患有糖尿病和/或冠心病?

有糖尿病/冠心病和高血壓的患者與沒有這些共病的患者相比，血壓曲線有什麼不同?

有和沒有合並症的高血壓患者的處方劑量是多少?

自由劑量和固定劑量組合在劑量方案上有什麼區別?

有和沒有合並症的患者在依從性方麵有什麼不同。

比索洛爾和氨氯地平固定劑量聯合治療6個月後血壓值的變化。

使用FDC 6個月後血壓曲線有什麼不同?

材料和方法

在這項非介入性研究中，我們選取了18歲以上的高血壓患者，這些患者在招募前至少4周已經從比索洛爾和氨氯地平的自由組合切換到FDC。

沒有額外的治療措施，不同於臨床適當的管理患者被規定。根據醫囑使用了所需的任何其他藥物或非藥物治療措施;同時服用其他抗高血壓藥物被視為排除標準。

在休息5分鍾後，以直立坐姿測量血壓。在治療期間，直到下一次隨訪(6個月後必須進行)，患者被開出了指定數量的藥片處方，並檢查他們的消費量。6個月後重複記錄篩選檢查結果並記錄結果。病例報告表格中的條目被轉移到BIAS(樣本生物特征分析，Hanns Ackermann, Frankfurt)分析程序並用於比較分析。

利用該程序對均值、標準差、置信區間、中位數和四分位數進行了比較計算。形成列聯表進行數據比較，並用Mantel-Haenzsel檢驗進行分析。確定效應強度(Cohen’s D)以比較變量。由於病例較多，沒有對p值進行統計計算。

結果

在比較研究中，選取了10,430名在研究開始時已獲得“2型糖尿病”和“並發心血管疾病(CVD)”診斷數據的患者(表1)。53%的患者既無糖尿病也無CVD。四組間在年齡、性別分布和體重指數(BMI)方麵無相關性差異。

原則上，平均測量結果顯示，盡管比索洛爾和氨氯地平自由劑量聯合治療(平均持續時間1.5 (SD±22)個月)，但所有4組均存在世界衛生組織定義的高血壓。

在140/90 mmHg目標值方麵，1組與4組之間有顯著差異。

血壓值大於140/90 mmHg的患者數量和比例如下:1組:1537例(28%);第二組:280人(33%);第三組:794人(31%);第4組:551人(38%)。

組間比較顯示，這兩種共病的發生尤其與血壓不可控的患者確診率較高相關。在沒有這些合並症的患者中，血壓不受控製的患者比例要低得多。表2比較了4組患者的基線血壓值。

表3是研究開始時所有患者收縮壓和脈壓的分布情況。收縮壓方麵，1組與3組、1組與4組、2組與4組有顯著差異。在脈衝壓力的情況下，組1和其他組之間有一個確定的差異。

表4比較了比索洛爾和氨氯地平在研究開始前作為自由組合和切換到固定劑量組合後的平均每日劑量。平均而言，個別物質的日劑量增幅相對較小。這種轉變平均發生在5.5周之後。

表1:研究開始時的人口統計數據

表2:研究開始時的血壓值

表3:研究開始時收縮壓和脈壓的分布

表4:比索洛爾和氨氯地平自由組合和改用FDC後平均日劑量的比較

在單項劑量方案之間患者百分比分布的比較中(表5)，令人驚訝的是，從免費劑量到固定劑量組合的兩種抗高血壓藥物的切換，所有組的劑量都有顯著增加。

也有跡象表明，在個體組之間，沒有合並症的患者劑量較低。

經過6個月的治療期，所有組的患者都發現了良好的依從性，沒有可檢測到的差異(表6)。

表7比較了參加研究6個月後的血壓值。6個月後的隨訪顯示，所有組的臨床相關平均收縮壓降低超過10%，這導致療效強度較高。收縮壓與基線值的平均差異如下:第1組:12.7±14 mmHg:效應強度d: 0.9;組2:17.7±17 mmHg;效應強度d: 1.1;組3:17.1±16 mmHg;效應強度d: 1.1;組4:19.3±17 mmHg;影響強度d: 1.1。

組2、3和4較高的基線值導致這些患者的收縮壓下降更明顯。4組中血壓值高於目標值140/90 mmHg的患者比例明顯下降，因此沒有觀察到進一步的差異:

組1:n = 43(1%),組2:n = 7(1%),組3:n = 35(2%),組4:n = 5(2%)。

兩組之間在脈壓值的差異上也有一些差異，這可以歸因於有關的基線值:

組1:6.2±13mmHg;d: 0.54，組2:7.8±14 mmHg: d: 0.55，組3:8.0±14 mmHg;d: 0.63，組4:8.5±15 mmHg;d: 0.58。

表8為治療6個月後收縮壓和脈壓的分布情況。各組血壓值在正常範圍內(≤140/90 mmHg)的比例均有明顯的積極變化。

個體群體之間的差異很小。

在FDC治療6個月期間，4組患者的心率也發生了變化:

組1:基線值:75.5±10;最終值:68.6±7 BPM
組2:基線值:76.7±10;最終值:68.7±7 BPM
組3:基線值:76.2±10;最終值:68.4±7 BPM
組4:基線值:77.2±10;最終值:68.9±7 bpm。

在研究結束時，所有患者被問及他們是喜歡免費還是固定劑量的組合。所有組中約90%的患者回答他們更喜歡FDC。總體而言，比索洛爾和氨氯地平的FDC耐受性良好。共有70例(0.7%)患者報告了89起不良事件。大多數不良事件是水腫(41例患者中41例，46.1%)，其次是頭痛(7例患者中7例，7.8%)，頭暈(6例患者中6例，6.7%)，以及心動過緩、惡心和皮膚灼燒/紅腫(各4例，4.5%)。隻有3例(3.4%)不良事件被認為是嚴重的，1例是心房顫動(不相關)，1例是慢性心力衰竭惡化，1例是頭部損傷導致死亡(不相關)。總的來說，在10532例患者中，隻有9例(0.09%)患者因不良事件而停止研究。

討論

非介入性研究(NIS)被定義為對使用藥品治療人群的結果進行分析的研究。在這一過程中，治療，包括診斷和監測，不是根據預先製定的研究計劃進行的，而是根據治療劑使用授權中定義的要求在醫療實踐中進行的[18,19]。通過良好的組織和監測，這些研究得到了一致的結果，出錯概率低，有足夠的力量防止錯誤的結論[20,21]。

該分析結果基於一項分兩個階段進行的非介入觀察研究的數據，在該研究中，超過4000名患者在第一部分[22]中使用比索洛爾和氨氯地平固定劑量聯合治療(FDC)，結果與6000多名額外患者[17]的後續研究一樣，有良好的依從性和血壓降低。也有人注意到，單片藥物治療方案與血壓控製的更快實現和更好的治療依從性相關[23,24]，且具有很高的成本效益。

來自10,000多名患者的廣泛數據允許進一步分析，特別是對診斷為糖尿病和/或並發心血管疾病(CVD)和高血壓的患者。

表5:兩組比索洛爾和氨氯地平的平均劑量

表6:6個月後患者堅持治療

表7:6個月後血壓值的比較

這些患者被分配到3個參考組的比例為47%，其中14%必須被分配到兩個診斷組。結果與流行病學研究[26]的結果相當相似。

糖尿病通常被描述為一種高風險疾病，因為它與心血管疾病密切相關。由於神經性疾病和微血管疾病並存，情況往往特別複雜。

比較研究結果顯示，糖尿病和心血管疾病患者的平均年齡比單純高血壓患者大。糖尿病患者較高的BMI指數也很重要。

在血壓值大於140/90 mmHg的患者比例顯著增加的情況下，也可以看出共病風險的增加。對於總體人群，在研究開始前計算的收縮壓中值為140 mmHg，無共病的研究參與者中45%的收縮壓值較高。在糖尿病/心血管疾病患者中，這一比例在50%到60%之間。這些數據的剖麵與單個組的脈衝壓力值相似。

表8:治療6個月後收縮壓和脈壓分布

治療醫生曾試圖通過聯合使用這兩種抗高血壓藥物來控製血壓值，但在很大程度上沒有取得足夠的成功。考慮到糖尿病/心血管疾病患者的風險較高，這涉及開的處方的平均劑量略高。在研究開始時，切換到固定劑量組合後，兩種產品的平均劑量略有增加。經過6個月的治療期，血壓值顯著降低，血壓值高於140/90 mmHg目標水平的患者比例從約30%下降到僅1 - 2%。我們可以假設，這一成功是由於明確記錄了患者對兩種活性物質固定劑量組合的新劑型的良好依從性，因為在本研究中並沒有實際相關的劑量增加。與此同時，也應該記住，在研究開始前給參與者的具體信息，以及對實際服用藥物的檢查(藥丸計數)對預期結果發揮了重要作用。

結論

本研究的分析結果具有特別的意義，因為在無共病的高血壓患者和有共病的高血壓患者中，一致攝入比索洛爾和氨氯地平的FDC，均顯示出相應的血壓和脈壓降低。因此，有可能在一定程度上降低高血壓合並糖尿病和冠心病患者顯著增加的心血管影響風險[27,28]。

信息披露

U. Hostalek是Merck KGaA的員工;D. Czarnecka曾為Merck KGaA做過演講，也是本觀察性研究的主要研究員;Ernst MW Koch是Merck KGaA的顧問;該研究由默克公司資助。

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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Hostalek U, Czarnecka D, Kurzeja A, Koch EMW(2015)合並和不合並2型糖尿病或冠狀動脈疾病的高血壓患者對比索洛爾和氨氯地平固定劑量聯合用藥的療效和依從性。J Hear Health 1 (4): doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-769X.114

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出版的曆史:

收到日期:2015年10月11日

接受日期:2015年10月27日

發表日期:2015年10月31日