摘要

缺血再灌注(I/R)損傷是缺血心肌再灌注超過缺血損傷的一定時間後的結果。I/R損傷與心功能受損和心肌細胞損傷相關，通常發生在冠狀動脈成形術、心髒旁路手術、心髒移植和溶栓治療中。多種機製包括氧化應激的發生、炎症過程的激活、細胞內鈣的發展^{2 +}超負荷、高能量儲存的消耗和蛋白水解酶活性的增加被認為可以解釋I/ r引起的心功能障礙。而心髒的收縮衰竭、細胞凋亡和壞死可能是由於氧化應激和細胞內鈣引起的陽離子重分布和代謝改變^{2 +}心髒基因表達和翻譯機製的顯著改變可能在減弱缺血心肌的恢複中起關鍵作用。因此，這篇文章的重點是了解由於I/R損傷發生在心髒的代謝和分子過程的變化。此外，目前和潛在的藥理學和非藥理學幹預表明了預防心髒I/R損傷。

關鍵字

缺血再灌注損傷;心肌細胞損傷;心髒炎症;氧化應激;細胞內鈣^{2 +}——超載

通過冠狀動脈搭橋手術、血管成形術和溶栓治療等經皮冠狀動脈介入治療(PCIs)對缺血心肌進行再灌注對改善缺血性心髒病患者的發病率和死亡率至關重要[1-3]。然而，如果在缺血損傷的一定時間內沒有進行再灌注，則會出現心律失常、心功能恢複障礙和心肌細胞損傷等幾種心髒並發症[4,5]。這種異常被定義為缺血再灌注(I/R)損傷，在心髒移植過程中也可見到。因此，為了了解I/R損傷的機製，以及製定不同的幹預措施，以改善缺血性心髒病患者的臨床預後，人們開展了大量的研究。事實上，對於I/R損傷的病理生理過程的理解已經有了長足的進步，藥物治療發展的多個靶點已經被確定[3,6-8]。在這方麵，一些臨床前研究表明，不同的藥物對I/R損傷發揮有益作用的前景很大;然而，當這些幹預措施在臨床試驗中進行測試時，結果令人失望。幾種心髒保護藥物臨床試驗的失敗可能與以下事實有關:臨床調查是關於I/R損傷患者的治療，而臨床前研究是為了確定不同藥物的預防效果。此外，臨床前研究似乎旨在防止心肌缺血對心髒再灌注缺陷的影響。因此，了解心肌缺血的病理生理學對了解缺血心髒再灌注損傷的機製至關重要。 This review is focused on the current knowledge of the pathophysiologic processes due to I/R injury with respect to changes in the metabolic processes, development of oxidative stress, generation of inflammation as well as structural damage to subcellular organelles. This article is also intended to describe the functional effects of I/R injury to emphasize its clinical manifestations. Attempts are also made to explore the therapeutic value of pharmacologic agents including inhibitors of cation channels and exchangers, antiplatelet agents, vasodilators, anti-inflammatory agents as well as protease inhibitors from the prevention and treatment viewpoints. In addition, the cardioprotection afforded by interventions such as pre-conditioning, post-ischemic conditioning and remote ischemic conditioning against I/R-induced abnormalities are discussed.

細胞內環境的變化

代謝改變

心髒缺血損傷後，發生一係列複雜的細胞代謝變化，為I/R損傷的產生奠定了基礎。這一過程的開始是缺血心肌從有氧代謝轉變為無氧代謝。有氧代謝的停止導致心肌細胞中儲存的高能磷酸鹽如ATP和磷酸肌酸的損失;能量儲存的消耗與向厭氧糖酵解的轉變有關[6,9]。指出厭氧代謝導致細胞內pH值降低和細胞內陽離子分布的變化。這種由心肌缺血引起的代謝轉移也會在心肌細胞內產生過多的乳酸，增加細胞環境中的滲透負荷，並造成超微結構的改變，包括細胞腫脹以及線粒體、肌漿網和肌膜異常[10]。線粒體丙酮酸脫氫酶(線粒體Pyruvate Dehydrogenase, PDH)的活性在再灌注後30分鍾內仍處於低水平[11,12]。由於心髒收縮功能障礙的缺血後恢複依賴於PDH活性[12]，這一代謝缺陷是開發心髒保護療法的潛在靶點。

改變鈣處理

心肌灌注重建時，細胞內和線粒體鈣大量轉移^{2 +}來自肌漿網(SR)的離子，這是由於肌膜離子泵的改變[6,13]。當厭氧代謝過程中心肌細胞中積累的多餘質子觸發肌膜鈉的激活時，鈣代謝改變的過程就開始了⁺- h⁺離子交換劑作為重建離子梯度[14]的手段。這個離子轉運體去除H⁺以鈉離子交換鈉離子，導致細胞內鈉濃度極高。細胞內高鈉血症激活了肌膜鈉⁺ca^{2 +}允許Ca進入的交換器^{2 +}進入細胞，去除多餘的鈉⁺．細胞內鈣含量升高^{2 +}也是由於納⁺- k⁺atp酶去除Na⁺離子。Na的缺陷⁺- k⁺atp酶似乎是次要的細胞內環境的變化，特別是降低pH值和提高Ca2+濃度。Na⁺- k⁺在無氧代謝過程中，隨著細胞內鈣的發展，高能磷酸鹽的消耗也降低了atp酶的活性^{2 +}超負荷會通過刺激不同的鈣來消耗ATP^{2 +}腺苷三磷酸酶活動[6]。這些條件導致跨膜泵和交換器的結構變化，並影響蛋白質的氨基酸和巰基端，從而減弱其陽離子易位活性。

線粒體功能障礙

I/R損傷發展的下一步是線粒體功能障礙。如前所述，線粒體在再灌注過程中因滲透壓、pH值和鈣的變化而受損^{2 +}．隨著血流的重建，線粒體膜內的通道，即線粒體通透性過渡孔(MPTP)打開，允許蛋白質在膜[15]上自由移動。孔隙打開的結果是滲透應力對外膜的最終破裂;導致活性氧的釋放以及線粒體蛋白質的釋放[13,16]。細胞內鈣的出現也進一步破壞了線粒體功能^{2 +}由於I/R損傷，其中過量的Ca^{2 +}在線粒體中積累，這將導致氧化磷酸化解耦和ATP生產[6]缺陷。ATP的丟失再次使[16]細胞內離子梯度的改變和酶的退化持續。研究表明，在再灌注的前幾分鍾mptp的打開是I/R損傷程度的關鍵決定因素，可以貢獻高達50%的梗死心肌[15]的最終大小。因此，mptp抑製劑已被測試為潛在的治療靶點。I/R損傷導致線粒體滲漏的發展，會產生細胞色素C、蛋白酶和caspases的釋放，從而導致細胞凋亡[6,16]。這一過程與細胞內鈣的發生有關^{2 +}超負荷已被證明有助於在缺血心肌[22]中重建血流時大量心肌細胞的破壞，被認為是預防I/R損傷的主要靶點。

自由基的生成

根據缺血的程度和持續時間，會產生過多的活性氧(ROS)，在血流恢複[17]後持續數小時。產生了強自由基和氧化劑，如超氧陰離子，過氧化氫，羥基自由基，次氯酸和一氧化氮衍生過氧亞硝酸鹽。這些氧自由基和氧化劑發展的假設機製包括缺血後黃嘌呤氧化酶的存在，遷移到受損心肌細胞的激活中性粒細胞，電子流出和從泄漏的線粒體的細胞色素破壞。在I/R損傷過程中，大量兒茶酚胺的釋放和隨後的氧化以及環氧合酶和脂氧合酶的產生有助於ROS池的增長[3,6,17]。活性氧對心肌細胞有多種作用;它們在分子水平上通過增加Ca起作用^{2 +}在心肌細胞中攝取，影響肌膜atp酶活性，激活細胞內蛋白酶，產生細胞結構成分的分解[3,6,17,18]。超氧化物和過氧亞硝酸鹽已被證明會觸發DNA鏈斷裂，這隨後激活了核酶聚adp -核糖基合成酶-1 (PARP-1)，這是心肌梗死和收縮功能障礙的一個潛在原因。缺失PARP-1的敲除小鼠在缺血[19]後收縮功能障礙減輕。ROS還被證明能增加I/R心髒[20]中細胞內蛋白酶的活性，如基質金屬蛋白酶-2。這些蛋白酶以及ROS本身對細胞膜中的磷脂和間質基質的結構成分具有破壞作用[21,22]。ROS對肌膜的破壞是影響心肌細胞收縮功能的主要因素。有研究表明，活性氧清除物如超氧化物歧化酶、n -乙酰半胱氨酸和巰基丙酰甘氨酸有助於保存心肌功能[18,20]。有趣的是，一些專注於缺血預處理的研究也發現，某些類型的ROS濃度的降低是有益的，因為它有助於通過降低蛋白體活性[13]來保護心髒。最後，ROS的形成已被證明通過白細胞激活、趨化和白細胞內皮粘附[23]來刺激炎症反應。

細胞內鈣含量升高^{2 +}ROS被觀察到激活細胞內蛋白酶[24]。蛋白酶的活性通過改變細胞內和細胞外蛋白之間的相互作用而導致心功能障礙[22]，從而參與I/R損傷。蛋白酶的失調幹擾細胞內的穩態，產生錯誤折疊或功能障礙的蛋白質，這些蛋白質通過降解結構成分、間質基質、細胞粘附蛋白、肌原纖維蛋白和線粒體膜蛋白[24]影響肌細胞。蛋白酶也通過直接刺激信號蛋白和破壞線粒體膜參與心肌細胞凋亡。在I/R損傷中起作用的心髒蛋白酶有鈣蛋白酶、金屬蛋白酶、組織蛋白酶以及氨基和二肽基P肽酶-4。一些動物和人類研究表明，在缺血心髒[21]再灌注期之前和期間，當上述蛋白酶抑製劑存在時，I/ r誘導的心功能障礙會減少。

基因表達的改變

大量研究表明，I/R損傷導致負責編碼蛋白質的基因表達發生改變，這些蛋白質對正常心功能非常重要。已有研究表明，肌球蛋白重鏈和輕鏈異構體、肌原纖維Ca等蛋白的信使rna (mRNAs)^{2 +}受刺激atp酶[25]，Na⁺- k⁺由於I/R損傷，atp酶異構體[26]以及肌漿網蛋白的信使rna(包括瑞yanodine受體、受磷蛋白和鈣sequestrin[27,28])受到抑製。我們認為I/R損傷引起的mrna的抑製可能是氧化應激和細胞內Ca作用的結果^{2 +}I/R心髒的過載[25,28]，可能通過影響細胞核內的轉錄過程來誘導這些變化。

I/R損傷導致的mRNA活性下降也可能是通過微rna (miRNAs)的調節引起的，微rna是一類內源性小非編碼rna，通過降解或抑製其靶mRNA對基因表達進行負調控。有人提出，miRNAs調節人類基因組中超過30%的蛋白質編碼部分[29]。miRNAs的總體功能是通過調節蛋白質表達或在需要時下調蛋白質表達來改變細胞表型。因此，miRNAs被認為是健康和疾病中細胞功能的重要調節因子。在心髒中，mirna已被證明在不同的生理和病理過程中發揮重要作用，如心髒發育、心肌細胞收縮、心髒纖維化、心律失常發生[30]以及心肌梗死[31]的病理生理學。新的證據表明，缺血誘導不同組織/器官中miRNA表達的深刻變化。在心肌缺血中，同一顆缺血心髒的不同區域內mirna的表達譜可能不同，這取決於損傷的位置和刺激[32]的性質。例如，在梗死大鼠心髒中，一些mirna的表達在邊界區與梗死區[31]有很大的不同。不同miRNAs在I/R損傷中的作用差異很大;其中一些miRNA-126, miRNA-133和miRNA-144已經被證明具有心髒保護作用，而其他miRNA-1和miRNA-15則具有相反的作用。 Furthermore, some of these like miRNA-21, miRNA-24 and miRNA-29 are proposed to be doubleedged in the processes underlying I/R injury [32,33]. It has also been reported that changes in expression of miRNAs occur in late stages of infarction (days after coronary occlusion), showing the possible involvement of microRNAs in cardiac remodeling and heart failure [34,35]. More recently, it has been documented that changes in miRNA expression occur also in the first few hours of I/R injury. Additionally, these changes may be either reversed or enhanced in hearts exposed to ischemic preconditioning as well as postconditioning prior to coronary occlusion [36]. Taken together, both mRNAs and miRNAs are important players in cardiac remodeling due to I/R injury and seem to be emerging targets of potential therapies in management of cardiac diseases.

I/R損傷的炎症過程

缺血心肌血流重新建立後，白細胞募集、血小板聚集和補體激活也是I/R損傷的重要因素。心肌致死性損傷的進展部分是由炎症過程介導的，炎症過程有助於破壞性蛋白酶的聚集和ROS的產生。炎症介質的激活不僅影響心肌細胞，也影響血管內皮[37]。在臨床前動物實驗研究中，抑製中性粒細胞聚集和激活可限製I/R損傷程度;然而，臨床試驗並沒有證明[38]是同樣不定的。I/R損傷程度也與血小板[39]的活化有關。補體活化在再灌注的心髒中招募更多的炎症細胞，損害血管內功能，損害向恢複心肌[3]的血流量;這被稱為無回流現象。從更分子的角度來看，炎症介質在心髒I/R損傷的發展過程中通過腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1促進血管內皮的損傷[40,41]。

心髒功能的改變

I/R損傷的臨床表現包括心肌細胞高攣縮、心肌休克、微血管和內皮功能障礙、心律失常，最終心肌細胞壞死和死亡。I/R損傷引起的這些異常的程度持續不同的時間間隔，其長期影響主要與缺血誘導再灌注前的時間有關[3]。I/ r誘導的心髒損傷的後果如圖1所示。

心肌高度攣縮和昏迷

心肌高攣縮是細胞內鈣含量增加的直接結果^{2 +}因為離子通道受損，特別是鈉離子通道⁺ca^{2 +}交換器和Na⁺- h⁺和鈉⁺-K+ atp酶在肌膜[42]。細胞內鈣可引起高攣縮^{2 +}超負荷和ATP消耗，通過破壞細胞骨架結構導致心肌損傷。收縮的心肌細胞撕裂鄰近細胞，破壞細胞間連接，進一步破壞鄰近細胞的肌膜[43]。另一方麵，心肌驚厥是I/R的主要臨床表現之一;其特征是存活心室缺血後功能障礙延長，再灌注挽救的主要原因是無氧代謝的持續[3,8]。實驗表明，健康狗心髒缺血15分鍾後心肌休克可持續48小時，直到完全收縮能力[43]恢複。這也在運動壓力測試或球囊血管成形術後的人類中被報道，在[44]後的幾分鍾到幾天內可以看到舒張和收縮功能障礙。

圖1:描述心髒I/R損傷後果的原理圖設計。

微血管和內皮功能障礙

ROS的產生、蛋白酶的激活和炎症因子都是無再流現象中微血管缺損和內皮細胞功能障礙的原因。事實上，心肌的恢複，特別是收縮儲備和功能的恢複依賴於血管內皮細胞[45]的完整和保存。內皮細胞功能障礙的特征是血管擴張障礙和對血管收縮劑如內皮素-1和ROS的過度反應，它們減少了整個冠狀動脈的血流，延長了缺血時間[46]。此外，內皮細胞功能障礙導致中性粒細胞和血小板[47]炎症反應的重要介質的表達。由於內皮細胞功能障礙而被激活的血小板對梗死的大小有很大的影響。將p -選擇素(血小板細胞黏附分子)敲除小鼠與野生型小鼠在一定時間缺血後進行比較，發現突變體的梗死麵積明顯小於野生型小鼠，且激活血小板數量與缺血時間[48]直接相關。目前，心肌梗死(MI)的主要治療手段之一是阿司匹林、氯吡格雷和抑製糖蛋白IIb/IIIa的積極抗血小板治療。

心律失常

心律失常，特別是固有心室節律加速，在缺血後患者中很常見[49-51]。心律失常通常發生在再灌注的前幾分鍾，但很少嚴重。持續性室性心動過速(VT)和室顫(VF)通常繼發於無再流區長時間閉塞[52,53]。大多數心律失常是由微血管損傷、細胞休克和腫脹以及肌細胞[54]胞漿內電解質失衡引起的。特別是再灌注後鈣流入細胞並最終恢複ATP存儲可引起鈣依賴性心律失常[55]。血管緊張素II (Ang II)受體也與再灌注心律失常有關;Harada et al.[56]表明，與梗死麵積相似的野生型小鼠相比，Ang II型1a受體(AT1a)敲除小鼠的缺血後心律失常更少。野生型小鼠對AT1受體拮抗劑也有反應，可阻斷缺血心髒[56]的再灌注性心律失常。

心肌細胞壞死和凋亡

再灌注損傷的最後也是最具破壞性的影響是心肌細胞壞死和凋亡引起的死亡。一些動物研究表明，高達50%的梗死麵積可與I/R損傷有關[3,8]。這主要是由於胞內細胞器的破壞，細胞膜的腫脹和破裂導致壞死。然而，線粒體蛋白質的降解和釋放導致細胞凋亡，這是一個更可控的過程，涉及蛋白質分解和DNA碎片[57]。I/R心髒的細胞凋亡過程是一些治療的靶點。

目前和潛在的治療方法

在過去的40年裏，我們對I/R損傷的病理生理學知識有了顯著的提高，但我們還沒有將其與有效減少心肌梗死患者I/R誘導的並發症的能力聯係起來。目前，最有效的治療方法是縮短心肌梗死患者在接受冠狀動脈血管成形術或心髒搭橋手術時缺血時間的總持續時間。然而，由於涉及多種機製，其他幹預措施不太成功，因此在I/R損傷發展過程中針對任何通路是一種過於簡單化的做法。此外，不同的治療方法可能沒有令人印象深刻的結果，因為它們的給藥不是在對心肌細胞產生影響的最佳時間。許多專注於動物模型的臨床前研究可能無法準確模擬人類所需的模型。動物也沒有服用降低風險的藥物，如血管緊張素轉換酶抑製劑，β -腎上腺受體阻滯劑或抗血小板藥物，誘發缺血事件前後。動物的這些I/ r誘導事件也在麻醉下進行，這可能對炎症反應有一定影響。在人類中，患者通常在受傷事件之前就經曆過心絞痛，這加強了保護機製的上調，如一氧化氮或熱休克蛋白。我們還知道，雖然導致I/R損傷的炎症細胞參與了愈合過程，因此針對炎症介質和細胞可能會產生不良結果。然而，已經有大量的研究表明幾種治療方法可以減少或防止I/R損傷對心肌細胞的影響。不同的修複I/R損傷的當前和潛在的治療方法如圖2所示。

抗血小板治療

心肌梗死時的主要治療方法是抑製血小板活化。活化血小板有助於微血管損傷和持續缺血[58]。這些藥物在再灌注時也是有益的，可以減少內皮細胞損傷，減少無再流現象[59]。另一種形式的血小板抑製是通過糖蛋白IIb/IIIa抑製劑，如阿昔單抗，依替巴肽或替羅非班。一項針對糖蛋白IIb/IIIa抑製劑的meta分析顯示，這些藥物的加入改善了ST段分辨率。然而，使用trapidil(一種強效抗血小板藥物)進行的動物試驗不僅會損害血小板的活性，還會損害血小板向損傷區域[60]的遷移。Liu等研究表明，在不同時間的缺血條件下給予trapidil的家兔，ROSmalondialdehyde水平顯著降低，保護性超氧化物歧化酶增加，凋亡信號蛋白bax表達降低[61]。抗血小板藥物在MI的治療中仍然很重要，但在臨床試驗中沒有單獨的藥物顯示在I/R方麵有很大的療效[62]。

血管舒張和腺苷

在過去的三十年裏，包括腺苷在內的血管舒張劑對I/R損傷的影響進行了廣泛的研究和臨床試驗。腺苷的特性使它在這種情況下成為一種有吸引力的治療劑，因為它也是形成ATP的基質，以補充缺血心肌中逐漸減少的儲備。已知腺苷可使微血管擴張，減少炎症;從動物模型中獲得的信息已經導致了臨床試驗[63-65]。腺苷急性心肌梗死研究(AMISTAD)試驗[66]表明，用腺苷治療急性心肌梗死患者與梗死麵積顯著縮小相關，但僅在前位。事實上，腺苷治療組有出現更多主要不良事件的趨勢，如;死亡，再梗死，中風和心力衰竭，與安慰劑組相比。另一項研究調查了出院前左心室收縮和舒張功能，結果顯示安慰劑組與腺苷組無差異[67]。然而，在12個月時，腺苷治療組有降低死亡率的趨勢。有人指出，AMISTAD II試驗研究了在初次再灌注、纖溶治療或血管成形術期間靜脈注射低和高劑量腺苷，與安慰劑相比，可用於急性ST前抬高心肌梗死[68]。 The nuclear imaging assessment of infarct size showed significantly lower areas in the high-dose group than placebo. However, there was no reduction in the combined clinical end point of heart failure or overall mortality at 6 months follow-up, but there was a trend toward fewer occurrences. The intracoronary administration of adenosine to patients undergoing angioplasty for acute MI was also investigated by Marzilli et al. [69] who found that intracoronary adenosine administration resulted in significantly lower creatine kinase levels and greater improvement in regional contractile function on echocardiography 1 week after the treatment. On the other hand, the PREVENT-ICARUS trial showed no benefit of pre-procedural intracoronary adenosine provided in terms of procedural myonecrosis [70]. Thus the evidence behind administration of adenosine either intravenous or intracoronary is varied and it appears that there is not enough support to use this agent as a mean to reduce clinical events or I/R injury at the time of PCI. On the other hand, some vasodilators such as sydnonimine, a class of Nitric Oxide (NO) donors, as well as Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors have been shown to decrease the infarct size in animal models [71-73]. NO reduces infract size but whether this translates to an improvement in long-term functional benefit remains to be investigated. Nonetheless, ACE inhibitors have been shown to exert beneficial action post ischemic event, specifically scavenging free radicals and vasodilatation of the coronary arteries [74].

圖2:I/R損傷患者的當前和潛在治療方法概述。

離子通道調製

跨膜離子通道功能障礙被認為是I/R損傷的主要原因，主要是通過pH值和細胞內Ca的變化^{2 +}濃度。因此，這些通道是減少再灌注對心肌細胞影響的潛在治療靶點。Na⁺- h⁺交換抑製劑有助於細胞內pH和Ca的保存^{2 +}濃度。結果表明，Na⁺- h⁺動物交換可減少梗死麵積[75]。在一項臨床試驗中，100名接受PCI治療急性前路心肌梗死的患者被給予選擇性鈉⁺- h⁺3周時，交換抑製劑或安慰劑組射血分數明顯優於安慰劑組，且治療組患者心肌酶釋放更少[76]。然而，另一項包括1,389名接受再灌注治療的急性心肌梗死患者的臨床試驗評估了另一種選擇性鈉⁺- h⁺與安慰劑組相比，交換抑製劑治療的臨床結果沒有改善[77]。在亞組分析中，在出現症狀後4小時以上再灌注並接受大劑量eniporide治療的患者嚴重心力衰竭的發生率顯著降低。雷諾嗪是一種晚期Na+通道的抑製劑，已被證明可以減少Na+依賴性細胞內鈣^{2 +}I/R損傷中的過載[78,79]。細胞內鈣的減少^{2 +}已證明對慢性心絞痛有效，並可減少急性心肌梗死的梗死麵積[80]。一項使用I/R損傷豬模型的研究表明，若諾嗪與普萘洛爾聯合或不聯合使用均可改善左心室舒張末壓，並導致ROS生成降低，線粒體結構成分保存更多，包括MPTP開口減少[81]。值得一提的是，K⁺ATP通道已被證明可以改善缺血預處理模型的結果，在真正的缺血事件後，上調這些通道有助於恢複離子梯度和減少梗死麵積[82]。Nicorandil, K⁺ATP通道開啟器在幾個小型臨床試驗中得到了研究，結果顯示尼可地爾治療改善了局部壁運動異常，並與包括心律失常和嚴重心力衰竭在內的嚴重住院事件較少相關[83,84]。然而，還需要更多的臨床試驗來研究這些陽離子泵抑製劑，以更好地了解它們在急性心肌梗死患者中的作用。

抑製劑的炎症

抑製炎症過程，特別是中性粒細胞的激活和積累，可以減少MI後I/R損傷[85,86]。這可能是繼發於損傷部位藥物可獲得性降低或炎症介質的激活在幹預前已經發生。炎症過程的複雜性也可能導致使用這些抑製劑治療的患者的功能預後改善不顯著。還研究了補體激活的抑製作用;兩項早期臨床試驗[87,88]顯示，與安慰劑相比，給患者使用抗c5單克隆抗體pexelizumab時，梗死麵積沒有減少。最近的一項臨床試驗對2885名心肌梗死後再灌注的患者進行了分組，分別接受佩西單抗或輸注與安慰劑。安慰劑組與治療組的30天死亡率無差異，兩組休克和心力衰竭的發生率相似[89]。這可能是藥物給藥較晚或感興趣部位缺乏活性的結果，但除非開發出新的給藥方法，否則不太可能進行進一步的試驗。另一種免疫抑製劑已被證明可以抑製MPTP的打開是環孢黴素;環孢素對MPTP的作用不是選擇性的，也可以抑製磷酸酶鈣調磷酸酶，這可能有更大更有害的影響[90,91]。 A small clinical study showed an intravenous dose of cyclosporine given prior to PCI decrease creatinine kinase and translated to a 20% reduction of infarct size in a subset of patient [92].

抗氧化治療

ROS在I/R損傷發展中的作用鼓勵了使用抗氧化劑作為一種清除ROS以減弱其影響的手段的興趣。盡管動物實驗顯示抗氧化劑很有前景，但抗氧化劑在臨床上改善梗死麵積或減少心力衰竭的證據卻不一[92]。已經被研究的抗氧化劑包括促紅細胞生成素(Epo)、雌激素、血紅素加氧酶和缺氧誘導因子-1[93-96]。Epo被廣泛研究，包括2012年的一項met分析，作者發現了13個臨床試驗，1564名患者[96]。作者發現，促紅細胞生成素不能改善左心室射血分數，對梗死麵積(通過心髒MRI評估)沒有影響。Epo組沒有顯示不良事件風險或心力衰竭風險的降低，兩組的所有原因死亡率相似。抗氧化劑在I/R損傷中缺乏臨床療效很可能是導致這種損傷的多種機製的結果，一個途徑的衰減可能不具有臨床意義。另一個原因可能是靜脈給藥時，梗死部位的抗氧化劑濃度可能因微血管損傷而降低。鑒於活性氧對心髒損傷的誘導作用是快速的，從治療的角度來看，抗氧化治療可能不會產生有益的效果，但從預防的角度來看，可能有很大的價值。

蛋白酶抑製劑

大多數臨床前試驗集中於鈣蛋白酶和基質金屬蛋白酶(MMPs)，特別是通過在I/R損傷誘導前給藥它們的抑製劑。Calpain抑製劑如MDL-28170和SNJ-1945已在動物模型中使用，並顯示梗死麵積適度減小或左心室功能改善[97,98]。常見的MMP抑製劑有多西環素，1,10 -菲羅啉和GM6001。在Hughes和Schulz[99]對MMP抑製的臨床前研究的綜述中，MMP-2抑製對左心室功能有保護作用。然而，在其他臨床特征如心肌性能、梗死麵積和死亡率方麵有適度改善。MMP-2抑製劑已經在4個與抑製劑多西環素的臨床試驗中進行了研究。這些藥物均未顯示出對左心室功能或減小梗死麵積有任何益處[99]。對蛋白酶抑製劑試驗的批評可能是臨床前和臨床研究之間的脫節;具體來說，臨床前試驗旨在複製臨床環境。例如，在動物身上進行的大多數試驗都是短期到中期的心肌梗死，這可能並不能真正代表溶栓或PCI期間的I/R損傷。 On the other hand, in isolated cardiomyocytes, inhibition of MMP-2 with siRNA has shown to be protective against I/R injury suggesting an important role of MMP-2 in contractile dysfunction in cardiomyocytes subjected to I/R injury [100].

缺血性調節

除了在I/R損傷患者的管理中使用不同的藥物療法，應該提到的是，心髒有其自身的潛力，通過激活內源性心髒保護機製，增加對缺血的耐受性，降低I/R損傷的嚴重程度。1986年，Murry等人[101]首次證實了這種保護作用，他們發現短暫的缺血再灌注可以保護心肌不受隨後長時間缺血的影響，稱為缺血預處理。此後，缺血預處理誘導的心髒保護在不同動物物種中被觀察到，包括人類[102-104]。缺血預處理涉及廣泛的分子機製，包括刺激腎上腺素能受體[105]、調節不同蛋白激酶活性[106,107]、釋放NO[108]和產生ROS[109]。此外，有研究表明，在早期再灌注期間應用短時間重複I/R也可減少I/R損傷的程度，稱為缺血後適應[110,111]。不同的動物研究表明，後適應與預適應具有類似的作用，涉及生存蛋白激酶的激活[112,113]，而後適應的保護作用包括減少壞死和凋亡細胞的總數，從而縮小梗死麵積[114]。然而，由於時間限製和侵襲性，將缺血預處理和後適應轉化為臨床環境是有限的。

另一種形式的缺血調理，即遠端缺血調理，是由Przyklenk等人在1993年[115]提出的術語，即通過對遠端器官的缺血損傷或閉塞同一器官的遠端血管來實現心髒保護，這似乎是比經典缺血調理更有前途的策略。進一步的研究表明，遠端缺血條件作用保護可通過大範圍遠端組織(心髒或非心髒組織)的缺血誘導，喚起對急性I/R損傷的全身性保護[116-118]。越來越多的使用動物模型的實驗研究證明了短暫肢體缺血對心髒遠程調節的有益影響[119,120]。此外，這種器官間保護是通過人體肢體缺血來實現的[121]。不幸的是，盡管不同類型的缺血調節在實驗研究中取得了成功的結果，但這些結果在臨床實踐中的轉化是有限的，結果不是結論性的。最可能的原因是，缺血調理是一種“健康的心髒現象”，在患有高血壓、高脂血症、糖尿病、胰島素抵抗、心力衰竭、冠狀動脈循環改變和衰老，以及他汀類藥物、硝酸鹽和抗糖尿病藥物等共用藥的患者中失敗，這些共同作用可能會改變患者對心髒保護幹預的反應[122]。

結論

心髒I/R損傷是全世界發病率和死亡率的主要原因之一。除了缺血損傷後心髒側支的延遲開放外，各種程序如冠狀動脈成形術、心髒旁路手術、心髒移植和溶栓治療都與I/R損傷的發展有關。這種損傷導致心髒功能受損和心肌細胞損傷。許多機製包括氧化應激的發生，Ca^{2 +}-過載、基因表達的改變、蛋白水解酶活性的增加和炎症過程的激活已被確定與I/R損傷有關，並被提出為其治療的潛在靶點。不同的藥物製劑，如抗炎藥、血管擴張劑、陽離子通道抑製劑和抗氧化劑，已經在動物模型和臨床試驗中進行了預防和治療I/R損傷的試驗。在防止I/R損傷的發展方麵，這些藥物中的許多已被證明或多或少有效;然而，它們對I/R的治療效果尚不明確。因此，開發具有治療潛力的I/R損傷患者的新藥物是必要的。盡管包括預處理和後適應以及遠程適應在內的缺血調節似乎是減少I/R損傷負麵後果的有前途的策略，但到目前為止，它們的轉化到臨床實踐並沒有產生令人滿意的結果。盡管如此，遠端缺血條件調節已被提出在臨床幹預方麵具有新的意義。因此，揭示遠端缺血調節的分子機製可能會在不久的將來產生令人滿意的結果，將這種內源性心髒保護轉化為臨床實踐。Ibanez等人[123]也指出在減少缺血損傷方麵取得了巨大成功，但他們強調，現在是時候將我們的努力集中在減少再灌注損傷的未來療法上了。

確認

該項目的基礎設施支助由聖博尼法斯醫院研究基金會提供。Monika Bartekova博士是斯洛伐克布拉迪斯拉發斯洛伐克科學院心髒研究所的訪問科學家。

參考文獻

1. Schömig A, Kastrati A, Dirschinger J, Mehilli J, Schricke U，等(2000)冠狀動脈支架聯合血小板糖蛋白IIb/IIIa阻斷劑與組織纖溶酶原激活劑在急性心肌梗死中的比較。支架與溶栓治療急性心肌梗死患者閉塞冠狀動脈的比較中華醫學雜誌343:385-391。［Ref。］
2. Schömig A, Ndrepepa G, Mehilli J, Schwaiger M, Schühlen H，等(2003)急性心肌梗死冠狀動脈支架或溶栓患者的治療依賴時間間隔對心肌挽救的影響。發行量108:1084- 1088。［Ref。］
3. 急性心肌梗死後再灌注損傷的機製、治療及未來發展方向。美國臨床實踐心血管醫學2:88-94。［Ref。］
4. Müller AL, Freed D, Dhalla NS(2013)缺血再灌注心髒中蛋白酶的激活和Na+- k +- atp酶亞基的變化。應用物理學報114:351-360。［Ref。］
5. Yellon DM, Baxter GF(2000)急性心肌梗死時保護缺血和再灌注心肌:遙遠的夢想還是近的現實?心83:381 - 387。［Ref。］
6. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等。亞細胞重構在缺血性心髒病心功能障礙中的作用及其機製。心血管醫學雜誌(中國)8:238-250。［Ref。］
7. Bolli R, Becker L, Gross G, Mentzer R Jr, Balshaw D，等(2004)心肌保護在十字路口:轉化為臨床治療的必要性。Circ Res 95: 125-134。［Ref。］
8. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等(2002)再灌注損傷對臨床心髒科醫生的影響。發行量105:2332 - 2336。［Ref。］
9. Zaugg M, Schaub MC(2003)缺血和藥理預處理對心髒保護的信號和細胞機製。中國肌肉科學雜誌24:219-249。［Ref。］
10. Jennings RB, Murry CE, Steenbergen C Jr, Reimer KA(1990)持續性急性缺血細胞損傷的發展。循環82:II2- II12。［Ref。］
11. 饒V, Ivanov J, Weisel RD, Cohen G, Borger MA，等(2001)再灌注過程中乳酸釋放與冠狀動脈搭橋術後低心排量綜合征的關係。Ann Thorac外科醫生:1925-1930。［Ref。］
12. Merante F, Mickle DA, Weisel RD, Li RK, Tumiati LC等(1998)青色性心髒病細胞培養模型心肌有氧代謝受損。美國物理雜誌275:H1673-H1681。［Ref。］
13. Müller BA, Dhalla NS(2010)缺血預處理對缺血再灌注心髒亞細胞重構的有益作用機製。Curr Cardiol Rev 6: 255-264。［Ref。］
14. 鈉-氫交換抑製對缺血和再灌注心肌的保護機製。血栓溶栓雜誌8:33-38。［Ref。］
15. Ong SB, Samangouei P, Kalkhoran SB, Hausenloy DJ(2015)線粒體通透性過渡孔及其在心肌缺血再灌注損傷中的作用。分子細胞心肌雜誌78:23-34。［Ref。］
16. Halestrap AP, Clarke SJ, Javadov SA(2004)心肌再灌注過程中的線粒體通透性轉變孔隙打開——心髒保護的一個靶點。心血管雜誌61:372-385。［Ref。］
17. Bolli R, Jeroudi MO, Patel BS, DuBose CM, Lai EK, et al.(1989)氧源性自由基促進完整犬缺血後心肌功能障礙的直接證據。美國生物科學學報86:4695-4699。［Ref。］
18. Salvemini D, Cuzzocrea S(2002)超氧化物、超氧化物歧化酶與缺血損傷。Curr意見調查藥物3:886-895。［Ref。］
19. 周洪華，王曉燕，王曉燕，等。(2006)再灌注小鼠心髒中Poly(adp -核糖)聚合酶-1的活化與線粒體呼吸鏈複合體I功能的損傷。美國生理雜誌心髒循環生理雜誌291:H714-H723。［Ref。］
20. Singh RB, Hryshko L, Freed D, Dhalla NS(2012)缺血再灌注心髒中蛋白水解酶的激活和肌膜Na+/K+- atp酶的降低可能是通過氧化應激介導的。《生物醫學雜誌》90:249-260。［Ref。］
21. Müller AL, Hryshko LV, Dhalla NS(2013)細胞外和細胞內蛋白酶在缺血-再灌注損傷心功能障礙中的作用。國際心血管雜誌164:39-47。［Ref。］
22. Singh RB, Dandekar SP, Elimban V, Gupta SK, Dhalla NS(2004)蛋白酶在心髒疾病病理生理中的作用。分子細胞生物化學263:241-256。［Ref。］
23. Toyokuni S(1999)活性氧誘導的分子損傷及其在病理中的應用。病理學Int 49: 91-102。［Ref。］
24. Singh RB, Dhalla NS(2010)缺血-再灌注誘導的肌膜Na+/K+- atp酶變化是由於心髒calpain的激活所致。中國醫藥雜誌88:388- 397。［Ref。］
25. Maddika S, Elimban V, Chapman D, Dhalla NS(2009)氧化應激在缺血再灌注誘導心髒肌原纖維atp酶活性和基因表達改變中的作用。《化學與藥物雜誌》57:120-129。［Ref。］
26. Ostadal P, Elmoselhi AB, Zdobnicka I, Lukas A, Chapman D，等(2003)缺血再灌注改變大鼠心髒Na+- k + atp酶異構體基因表達。生物化學生物物理學報306:457-462。［Ref。］
27. Temsah RM, Netticadan T, Chapman D, Takeda S, Mochizuki S，等。(1999)缺血再灌注大鼠心髒肌漿網功能和基因表達的改變。美國物理雜誌277:H584-H594。［Ref。］
28. Temsah RM, Kawabata K, Chapman D, Dhalla NS(2001)缺氧和葡萄糖對心肌肌漿網基因表達的調節。Faseb j 15: 2515-2517。［Ref。］
29. Kukreja RC, Yin C, Salloum FN (2011) MicroRNAs:心髒損傷和保護的新參與者。Mol Pharmacol 80: 558-564。［Ref。］
30. van Rooij E, Olson EN (2007) MicroRNAs:心髒病的強大的新調節器和具有挑釁性的治療靶點。J clinin投資117:2369-2376。［Ref。］
31. 董鬆，程勇，楊娟，李娟，劉旭，等(2009)MicroRNA表達特征及MicroRNA -21在急性心肌梗死早期的作用。中國生物化學雜誌284:29514-29525。［Ref。］
32. 範誌祥，楊傑(2015)microRNAs在心肌缺血再灌注損傷中的調節作用。沙特航空j36: 787-793。［Ref。］
33. 李餘年代,G(2010)微rna表達和功能在心髒缺血性損傷。《心血管雜誌》3:241-245。［Ref。］
34. Roy S, Khanna S, Hussain SR, Biswas S, Azad A，等(2009)小鼠心肌梗死反應中MicroRNA的表達:miR-21通過磷酸酶和緊張素同源物調節成纖維細胞金屬蛋白酶-2。心血管雜誌82:21-29。［Ref。］
35. van Rooij E, Sutherland LB, Thatcher JE, DiMaio JM, Naseem RH，等(2008)心肌梗死後microRNAs的失調揭示了miR-29在心髒纖維化中的作用。美國科學院學報105:13027-13032。［Ref。］
36. Varga ZV, Zvara A, Faragó N, Kocsis GF, Pipicz M，等(2014)缺血-再灌注損傷與缺血前和後條件作用心髒保護相關的MicroRNAs: protectomiRs。Am J Physiol心髒循環Physiol 307: H216-H227。［Ref。］
37. vintent - johansen J(2004)中性粒細胞參與致死性心肌再灌注損傷的發病機製。心血管雜誌61:481-497。［Ref。］
38. carone F, Nencioni A, Mach F, Vuilleumier N, Montecucco F(2013)中性粒細胞在急性心肌梗死中的病理生理作用。血栓血沉110:501-514。［Ref。］
39. von Elverfeldt D, Maier A, Duerschmied D, Braig M, Witsch T, et .(2014)雙對比分子成像可通過磁共振成像對小鼠冠脈血管閉塞後心肌缺血/再灌注損傷進行無創表征。發行量130:676 - 687。［Ref。］
40. 李誌明，曹誌平，李誌明，馬建平(1990)生長因子β對心髒保護的調節作用。科學249:61 - 64。［Ref。］
41. Furuichi K, Wada T, Iwata Y, Kokubo S, Hara A，等(2006)缺血-再灌注損傷中白細胞介素1依賴的順序趨化因子表達與炎症細胞浸潤。急救醫療34:2447- 2455。［Ref。］
42. Meissner A, Morgan JP(1995)大鼠心髒缺血後再灌注過程中的收縮功能障礙和異常Ca2+調節。Am J Physiol 268: H100-H111。［Ref。］
43. 派柏，García-Dorado D, Ovize M(1998)再灌注損傷的新認識。心血管雜誌38:291-300。［Ref。］
44. Charlat ML, O 'Neill PG, Hartley CJ, Roberts R, Bolli R(1989)清醒犬“昏迷”心肌左室舒張壁變薄的長期異常:時間過程和與收縮功能的關係。英國大學心血管雜誌13:185-194。［Ref。］
45. Iliceto S, Galiuto L, Marchese A, Cavallari D, Colonna P，等(1996)多巴酚丁胺超聲心動圖和心肌造影超聲心動圖對急性心肌梗死後微血管完整性、收縮儲備和心肌活力的分析。Am J Cardiol 77: 441-445。［Ref。］
46. Carden DL, Granger DN(2000)缺血再灌注損傷的病理生理學。中華病理學雜誌19:255-266。［Ref。］
47. Jordan JE，趙誌強，Vinten-Johansen J(1999)中性粒細胞在心肌缺血-再灌注損傷中的作用。心血管雜誌43:860- 878。［Ref。］
48. 徐燕，霍燕，Toufektsian MC, Ramos SI, Ma Y，等(2006)活化血小板在心肌再灌注損傷中的作用。Am J Physiol Heart Circ Physiol 290: H692-H699。［Ref。］
49. Gorgels AP, Vos MA, Letsch IS, Verschuuren EA, Bär FW，等(1988)在急性心肌梗死溶栓治療中，加速的固有心室節律作為心肌壞死和再灌注的標誌。英國心血管雜誌61:231-235。［Ref。］
50. Goldberg S, Greenspon AJ, Urban PL, Muza B, Berger B，等(1983)再灌注心律失常:急性心肌梗死冠脈內溶栓過程中順行血流恢複的標誌。美國心髒雜誌55:26 -32。［Ref。］
51. Miller FC, Krucoff MW, Satler LF, Green CE, Fletcher RD，等(1986)再灌注過程中的室性心律失常。Am Heart J 112: 928-932。［Ref。］
52. Yoshida Y, Hirai M, Yamada T, Tsuji Y, Kondo T，等(2000)雙嘧達莫治療再灌注心律失常的抗心律失常療效:camp介導的觸發活性是再灌注心律失常的機製的證據。發行量101:624 - 630。［Ref。］
53. Wehrens XH, Doevendans PA, Ophuis TJ, Wellens HJ(2000)急性心肌梗死溶栓與經皮腔內冠狀動脈成形術再灌注時心電圖變化的比較。美國心髒雜誌139:430-436。［Ref。］
54. Matsumura K, Jeremy RW, Schaper J, Becker LC(1998)缺血心肌再灌注過程中心肌壞死的進展。發行量97:795 - 804。［Ref。］
55. Lee JA, Allen DG(1992)孤立的哺乳動物心室肌長時間模擬缺血時細胞內遊離鈣濃度的變化。Circ Res 71:58 - 69。［Ref。］
56. Harada K, Komuro I, Hayashi D, Sugaya T, Murakami K等(1998)血管緊張素II型1a受體參與再灌注心律失常的發生。循環97:315- 317。［Ref。］
57. Majno G, Joris I(1995)凋亡，腫瘤和壞死:細胞死亡的概述。中華醫學雜誌病刊146:3-15。［Ref。］
58. Iliceto S, Galiuto L, Marchese A, Colonna P, Oliva S，等(1997)急性心肌梗死後梗死相關動脈通暢患者微血管完整性的功能作用。歐洲心髒J 18: 618-624。［Ref。］
59. Ito H, Maruyama A, Iwakura K, Takiuchi S, Masuyama T，等(1996)“無回流”現象的臨床意義。再灌注前壁心肌梗死並發症和左室重構的預測因子。發行量93:223 - 228。［Ref。］
60. Ishikura K, Fujita H, Hida M, Awazu M (2005) Trapidil通過蛋白激酶A和RhoA/ RhoA相關激酶抑製大鼠血管平滑肌細胞中血小板來源的生長因子誘導的遷移。歐洲藥理學雜誌515:28-33。［Ref。］
61. 劉敏，孫強，王強，王旭，林萍，等(2014)trapidil對家兔心肌缺血-再灌注損傷的影響。印度藥典雜誌46:207-210。［Ref。］
62. De Luca G, Gibson CM, Bellandi F, Murphy S, Maioli M等(2008)早期糖蛋白IIb-IIIa抑製劑在初次血管成形術(埃及)合作中的應用:個體患者數據meta分析。心94:1548- 1558。［Ref。］
63. 埃利·斯威，伯爾尼·瑞(1992)腺苷對心肌缺血的保護作用。發行量85:893 - 904。［Ref。］
64. Headrick JP, Hack B, Ashton KJ(2003)缺血再灌注心髒的急性腺苷能心髒保護。美國醫學雜誌心髒循環雜誌285:H1797-H1818。［Ref。］
65. Morrison RR, Teng B, Oldenburg PJ, Katwa LC, Schnermann JB，等。(2006)A1腺苷受體靶向缺失對缺血後心功能和腺苷受體亞型表達的影響。Am J Physiol Heart Circ Physiol 291: H1875-H1882。［Ref。］
66. Mahaffey KW, Puma JA, Barbagelata NA, DiCarli MF, Leesar MA，等(1999)腺苷作為急性心肌梗死溶栓治療的輔助治療:一項多中心、隨機、安慰劑對照試驗的結果:腺苷的急性心肌梗死研究(AMISTAD)試驗。J Am Coll Cardiol 34: 1711-1720。［Ref。］
67. Quintana M, Hjemdahl P, Sollevi A, Kahan T, Edner M，等(2003)急性心肌梗死溶栓患者輔助治療後的左心室功能和心血管事件，心髒並發症的腺苷衰減(ATTACC)研究結果。臨床臨床雜誌59:1-9。［Ref。］
68. Ross AM, Gibbons RJ, Stone GW, Kloner RA, Alexander RW等(2005)一項隨機、雙盲、安慰劑對照的腺苷輔助再灌注治療急性心肌梗死的多中心試驗(AMISTAD-II)。J Am Coll Cardiol 45: 1775-1780。［Ref。］
69. Marzilli M, Orsini E, Marraccini P, Testa R(2000)冠狀動脈內腺苷作為急性心肌梗死原發性血管成形術輔助治療的有益作用。發行量101:2154 - 2159。［Ref。］
70. De Luca G, Iorio S, Venegoni L, Marino P(2012)選擇性經皮冠狀動脈介入治療中冠狀動脈內腺苷預防術周肌壞死的評價(來自preventticarus試驗)。英國心血管雜誌109:202-207。［Ref。］
71. Siegfried MR, Erhardt J, Rider T, Ma XL, Lefer AM(1992)有機一氧化氮供體對心肌缺血-再灌注心肌的保護和內皮功能障礙的衰減。J Pharmacol Exp Ther 260: 668-675。［Ref。］
72. Piana RN, Wang SY, Friedman M, Sellke FW(1996)血管緊張素轉換酶抑製在短期缺血再灌注過程中保留內皮依賴性冠狀動脈微血管反應。發行量93:544 - 551。［Ref。］
73. van Gilst WH, Tio RA, van Wijngaarden J, de Graeff PA, Wesseling H(1992)轉換酶抑製劑對冠狀動脈血流和心肌缺血的影響。心血管藥理學雜誌19期:S134-S139。［Ref。］
74. 付勇，王錚，陳力龍，摩爾PK，朱永忠(2007)一氧化氮-阿司匹林對心肌缺血再灌注大鼠的心髒保護作用。美國心髒生理雜誌293:H1545-H1552。［Ref。］
75. Klein HH, Pich S, Bohle RM, Wollenweber J, Nebendahl K (1995) Na+-H+交換抑製對缺血再灌注豬心髒的心肌保護作用。循環92:912- 917。［Ref。］
76. Rupprecht HJ, vom Dahl J, Terres W, Seyfarth KM, Richardt G，等(2000)Na+/H+交換抑製劑卡瑞普利在急性前壁心肌梗死直接PTCA患者中的心髒保護作用。發行量101:2902 - 2908。［Ref。］
77. Zeymer U, Suryapranata H, Monassier JP, Opolski G, Davies J，等(2001)Na+/H+交換抑製劑eniporide在急性心肌梗死早期再灌注治療中的輔助作用。Eniporide在急性心肌梗死(ESCAMI)試驗中的安全性和心髒保護作用評價結果。J Am Coll Cardiol 38: E1644-E1650。［Ref。］
78. Antzelevitch C, Belardinelli L, Zygmunt AC, Burashnikov A, Di Diego JM，等。(2004)一種具有抗心律失常特性的新型抗心絞痛藥物雷諾唑嗪的電生理效應。發行量110:904- 910。［Ref。］
79. Belardinelli L, Shryock JC, Fraser H(2006)抑製晚期鈉電流作為一種潛在的心髒保護原理:晚期鈉電流抑製劑ranolazine的作用。心92:iv6-iv14。［Ref。］
80. Hale SL, Leeka JA, Kloner RA(2006)用鈉通道晚期抑製劑雷諾嗪治療的兔心肌缺血/再灌注後左心室功能改善，壞死減少。J Pharmacol Exp Ther 318: 418-423。［Ref。］
81. Dehina L, Descotes J, Chevalier P, Bui-Xuan B, Romestaing C等。(2014)雷諾嗪和普萘洛爾單獨或聯合使用對豬缺血/再灌注心肌細胞線粒體結構和功能改變的保護作用。Fundam臨床藥學雜誌28:257-267。［Ref。］
82. Das B, Sarkar C(2006)缺血預處理和17 β -雌二醇介導的心肌細胞KATP通道激活在完整兔心髒缺血/再灌注過程中產生心髒保護和抗心律失常作用之間的相似性。心血管藥理學雜誌47:277-286。［Ref。］
83. Sakata Y, Kodama K, Komamura K, Lim YJ, Ishikura F，等(1997)急性心肌梗死患者冠狀動脈內輔助給予尼可地爾對心肌血流恢複和功能改善的有益作用。Am Heart J 133: 616-621。［Ref。］
84. Ito H, Taniyama Y, Iwakura K, Nishikawa N, Masuyama T，等(1999)靜脈注射尼可地爾可保留再灌注前壁心肌梗死患者的微血管完整性和心肌活力。英國大學心血管雜誌33:654-660。［Ref。］
85. Gonon AT, Gourine AV, Middelveld RJ, Alving K, Pernow J(2001)內皮素A受體拮抗劑對缺血和再灌注後梗死麵積和髓過氧化物酶活性的抑製作用。基礎Res心血管96:454-462。［Ref。］
86. 白細胞-內皮細胞相互作用:抗粘連治療的臨床試驗。急救醫療30號:S214-S219。［Ref。］
87. Mahaffey KW, Granger CB, Nicolau JC, Ruzyllo W, Weaver WD，等(2003)抗c5補體抗體pexelizumab作為急性心肌梗死纖溶輔助治療的效果:溶栓劑治療心肌梗死中的補體抑製(COMPLY)試驗。發行量108:1176 - 1183。［Ref。］
88. Granger CB, Mahaffey KW, Weaver WD, Theroux P, Hochman JS等(2003)抗c5補體抗體Pexelizumab作為急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療的輔助治療。血管成形術(COMMA)治療心肌梗死補體抑製作用。發行量108:1184 - 1190。［Ref。］
89. APEX AMI研究者，Armstrong PW, Granger CB, Adams PX, Hamm C，等(2007)Pexelizumab治療初次經皮冠狀動脈介入治療患者急性st段抬高型心肌梗死:一項隨機對照試驗。《美國醫學會雜誌》297:43-51。［Ref。］
90. Piot C, Croisille P, Staat P, Thibault H, Rioufol G，等(2008)環孢素對急性心肌梗死再灌注損傷的影響。中華醫學雜誌359:473-481。［Ref。］
91. Muehlschlegel JD(2014)閉合再灌注損傷毛細孔:環孢素對心肌的保護。麻醉學121:212- 213。［Ref。］
92. Przyklenk K(2001)休克心肌的藥理學治療:概念和挑戰。冠狀動脈雜誌12:363-369。［Ref。］
93. Jeanes HL, Wanikiat P, Sharif I, Gray GA(2006)實驗性缺血再灌注損傷中醋酸甲羥孕酮抑製雌激素的心髒保護作用。更年期13:80 - 86。［Ref。］
94. Sbarouni E, Iliodromitis EK, Bofilis E, Kyriakides ZS, Kremastinos DT(2003)單獨雌激素或聯合甲羥孕酮可減少心肌梗死麵積。歐洲藥理學雜誌467:163-168。［Ref。］
95. Liu X, Pachori AS, Ward CA, Davis JP, Gnecchi M，等(2006)血紅素氧合酶-1 (HO-1)抑製心肌梗死後重塑並恢複心室功能。雜誌20:207-216。［Ref。］
96. Sanchis-Gomar F, Garcia-Gimenez JL, Pareja-Galeano H, Romagnoli M, Perez-Quilis C，等(2014)促紅細胞生成素與心髒:生理效應和治療視角。國際心血管雜誌171:116-125。［Ref。］
97. Takeshita D, Tanaka M, Mitsuyama S, Yoshikawa Y, Zhang GX，等。(2013)一種新的calpain抑製劑對大鼠原位心髒輕度缺血-再灌注左室功能障礙的保護作用。物理學報63:113-123。
98. Undrovinas A, Maltsev VA, Sabbah HN (2013) Calpain抑製降低了慢性心力衰竭犬心室肌細胞中晚期鈉電流的振幅並加速其衰減。PLoS One 8: e54436。［Ref。］
99. Hughes BG, Schulz R(2014)靶向MMP-2治療缺血性心髒損傷。基礎Res心髒109:424。［Ref。］
100. Lin HB, Cadete VJ, Sra B, Sawicka J, Chen Z，等。(2014)siRNA抑製MMP-2表達增加基線心肌細胞收縮力，保護模擬缺血再灌注損傷。生物醫學雜誌2014:810371。［Ref。］
101. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA(1986)缺血預處理:缺血心肌致死性細胞損傷的延遲。發行量74:1124 - 1136。［Ref。］
102. Przyklenk K, Kloner RA(1998)缺血預處理:探索悖論。心血管疾病進展40:517-547。［Ref。］
103. ．柯伊拉克西寧，許慧庫裏(1997)球囊血管成形術中反複冠狀動脈閉塞的抗心律失常作用。J Am college Cardiol 29: 1035-1038。［Ref。］
104. Yellon DM, Downey JM(2003)心肌預處理:從細胞生理學到臨床心髒病學。物理Rev 83: 1113-1151。［Ref。］
105. Ravingerová T, Pyne NJ, Parratt JR(1995)大鼠心髒缺血預處理:g蛋白和腎上腺素能刺激的作用。分子細胞生物化學147:123-128。［Ref。］
106. Barancik M, Htun P, Strohm C, Kilian S, Schaper W (2000) SB203580抑製心髒p38- MAPK通路延遲缺血性細胞死亡。心血管藥理學雜誌35:474- 483。［Ref。］
107. Strohm C, Barancik T, Brühl ML, Kilian SA, Schaper W (2000) PD98059和UO126對豬心肌er激酶級聯的抑製作用中和缺血預處理。心血管藥物雜誌36:218-229。［Ref。］
108. Andelová E, Barteková M，潘紮D，斯蒂克J, Ravingerová T (2005) NO在離體大鼠心髒缺血/再灌注損傷中的作用。生物物理學報24:411-426。［Ref。］
109. 香港塞妮，Machackova J, Dhalla NS(2004)活性氧在心髒亞細胞細胞器缺血預處理中的作用。抗氧化氧化還原信號6:393-404。［Ref。］
110. ．Na HS, Kim YI, Yoon YW, Han HC, Nahm SH，等(1996)在貓局部缺血模型中，心室早搏驅動的冠狀動脈血流間歇恢複可降低再灌注誘發的心室顫動發生率。Am Heart雜誌132:78-83。［Ref。］
111. 趙誌強，Corvera JS, Halkos ME, Kerendi F, Wang NP，等(2003)缺血後適應對再灌注過程中心肌損傷的抑製作用:與缺血前適應的比較。美國醫學雜誌心髒循環雜誌285:H579-H588。［Ref。］
112. 楊曉明，Proctor JB，崔林，Krieg T, Downey JM，等。(2004)早期再灌注期間多次短暫冠脈閉塞通過靶向細胞信號通路保護兔心髒。美國大學心血管雜誌44:1103-1110。［Ref。］
113. Tsang A, Hausenloy DJ, Mocanu MM, yelon DM(2004)後適應:一種“改良再灌注”形式通過激活磷脂酰肌醇3-激酶- akt通路保護心肌。Circ Res 95: 230-232。［Ref。］
114. 趙誌強，vintent - johansen J(2006)後條件作用:減少再灌注引起的損傷。心血管雜誌70:200-211。［Ref。］
115. Przyklenk K, Bauer B, ovevze M, Kloner RA, Whittaker P(1993)區域缺血預處理保護遠端原始心肌不受繼發持續冠狀動脈閉塞的影響。發行量87:893 - 899。［Ref。］
116. Barteková M, Sulová Z, Pancza D, Ravingerová T, Stankovičová T，等(2004)缺血後肝髒釋放的蛋白質誘導心髒抵抗缺血再灌注損傷的升高:2。原位肝缺血的有益作用。生物物理學報23:489-497。［Ref。］
117. Carnicka S, Ferko M, Ledvenyiova V, Khandelwal V, Bartekova M, et al.(2013)遠程缺血預處理:一種有前景的心髒保護策略。臨床心血管18:11A-16A。
118. Weinbrenner C, Schulze F, Sarvary L, Strasser RH(2004)腎下主動脈阻斷遠程預適應是通過delta1-阿片受體和大鼠心髒體內自由基進行的。心血管雜誌61:591-599。［Ref。］
119. Schmidt MR, Smerup M, Konstantinov IE, Shimizu M, Li J等(2007)冠狀動脈缺血期間的間歇性外周組織缺血通過katp依賴性機製減少心肌梗死:首次證明遠端缺血過適應。美國生理雜誌心髒循環生理雜誌292:H1883-H1890。［Ref。］
120. Andreka G, Vertesaljai M, Szantho G, Font G, Piroth Z，等(2007)豬急性心肌梗死時遠端缺血後適應對心髒的保護作用。心93:749 - 752。［Ref。］
121. Kharbanda RK, Mortensen UM, White PA, Kristiansen SB, Schmidt MR，等(2002)短暫肢體缺血誘導體內遠端缺血預適應。發行量106:2881 - 2883。［Ref。］
122. ferdinand P, Hausenloy DJ, Heusch G, Baxter GF, Schulz R(2014)缺血/再灌注損傷的危險因素、共病和並發症的相互作用，以及預處理、後適應和遠程調節對心髒的保護。藥典Rev 66: 1142- 1174。［Ref。］
123. Ibáñez B, Heusch G, Ovize M, Van de Werf F(2015)心肌缺血/再灌注損傷的治療進展。英國大學心血管雜誌65:1454-1471。［Ref。］

在此下載臨時PDF

條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Ducas A, Bartekova M, Dhalla NS(2015)心髒缺血-再灌注損傷:隨著知識的進步。J Hear Health 1 (3): doi http://dx.doi.org/10.16966/2379- 769X.110

版權:©2015 Ducas A.這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、發布和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年7月29日

接受日期:2015年8月28日

發表日期:2015年9月2