摘要

該研究旨在檢驗血清25(OH) D(血液中維生素D水平的生物標誌物)和c -反應蛋白(CRP)濃度對2型糖尿病(T2DM)患者因冠心病(CHD)和全因死亡風險的聯合預測作用，使用的數據來自第三次全國健康與營養調查(NHANESIII)。2146例基線期(1988-1994年)T2DM患者隨訪至2006年12月31日。使用Cox風險比例回歸模型對基線血清25(OH) D和CRP與預後的相關性進行前瞻性研究。結果顯示，在中位隨訪12.3年期間，1257例(58.6%)T2DM患者死亡，370例死於冠心病。多變量調整Cox 's模型顯示，25(OH) D水平降低顯著預測死亡風險。血清25(OH) D水平20 ~ 29.9、10 ~ 19.9和<10 ng/mL組與25(OH) D≥30 ng/mL組的冠心病死亡風險比分別為1.35、1.38和2.19。25(OH) D降低與全因死亡風險之間也觀察到類似的聯係。此外，25(OH) D降低和CRP升高的聯合效應顯著預測了冠心病風險和全因死亡率的增加。總之，利用一項全國代表性的縱向調查數據，研究結果表明，血清維生素D降低和CRP濃度升高顯著預測了T2DM患者發生冠心病的風險和全因死亡率。

關鍵字

前瞻性研究;維生素D;炎症;死亡率

簡介

血清25-羥維生素D水平[25(OH) D，血清維生素D濃度的生物標誌物]在個體間差異很大，主要是因為日照和膚色的差異，以及吸煙、肥胖、糖尿病或其他共病等危險因素的存在。維生素缺乏症在世界範圍內非常普遍。一些基於人群的研究已經報道了在普通人群和2型糖尿病(T2DM)患者中血清25-羥基維生素D (25(OH) D)濃度降低與冠心病(CHD)患病率增加之間的橫斷麵聯係[1-5]。然而，來自前瞻性縱向研究設計的研究證據有限[6-8]。盡管先前的研究表明血清25(OH) D降低和血清c -反應蛋白(CRP，係統性炎症的生物標誌物)升高與T2DM的風險獨立相關，但這些研究都沒有檢驗血清25(OH) D和CRP濃度是否對T2DM患者的冠心病死亡風險有顯著的聯合作用[9,10]。本研究旨在檢驗兩個假設。首先，T2DM患者血清25(OH) D濃度降低與冠心病風險和全因死亡率增加存在顯著的縱向關聯。其次，25(OH) D降低和血清CRP水平升高對冠心病的風險和全因死亡率有顯著的聯合或交互作用。為了檢驗這些假設，研究[11]使用了來自第三次全國健康和營養檢查調查(NHANES III)的數據，這是一項具有全國代表性的縱向研究。

方法

研究設計和參與者

美國疾病控製和預防中心(CDC)的國家衛生統計中心(NCHS)在1988年10月至1994年10月之間進行了NHANES III的基線調查，收集了代表兩個月及以上非住院美國平民人口健康和營養狀況的信息。該研究包括訪談、體檢和血液樣本分析數據。在檢查前進行家庭訪談，收集人口統計學、病史和健康行為信息。體檢在流動體檢中心(MEC)進行。在MEC采集血液樣本，測定血清生物標誌物。采用常規標準化方法測定空腹血糖和脂質譜，采用放射免疫分析試劑盒(DiaSorin)測定血清25(OH) D濃度。采用乳膠增強濁度法測定血清CRP濃度。所有調查程序和實驗室測試的控製質量都是根據國家衛生中心標準進行的。國家衛生統計中心與國家生命統計辦公室合作，利用國家死亡指數[11]將NHANES第三期數據與死亡證明記錄聯係起來，開展了《NHANES第三期死亡率相關研究》。目前公布的死亡率相關檔案記錄了NHANES III基線參與者從基線到2006年12月底的生存狀況或死亡原因。 The NHANES III has been approved by the CDC Institutional Review Board (IRB). Data obtained from the NCHS for the present study are de-identified for the purpose of participants’ private information security [11,12]. The present analysis included participants who were aged 30years and older at baseline, as subjects in these age groups have higher prevalence of T2DM and CHD risk than those aged less than 30.T2DM was defined using the American Diabetes Association criteria for those who had fasting glucose ≥126mg/ dl or HbA1c ≥ 6.5% or those who were using anti-diabetic medication or that had been told by a physician that she/he had diabetes. Of 14,965 participants aged ≥ 30 years, 2,146 were classified as having T2DM and are included in the present report.

基線血清25(OH)D水平和隨訪死亡率的分類

在本研究中，雖然血清25(OH) D水平的分類沒有標準閾值，但為了臨床實踐和參考最常用的截止點，將血清25(OH) D濃度分為4組:(1)血清25(OH) D <10 ng/ml(缺乏症)，(2)血清25(OH) D 10-19 ng/ml(缺乏症II)，(3)血清25(OH) D 20-29 ng/ml(缺乏症I)，(4)血清25(OH) D≥30 ng/ml(正常)[13-16]。冠心病死亡率的定義參照《國際疾病分類修訂版10》(ICD-10: I11, I20-I25)。全因死亡率包括因任何原因死亡的人。

統計分析

進行了一係列的分析。首先，根據研究對象的生存狀況描述研究對象的基本特征。對分類變量采用Chisquare檢驗，對連續變量采用t檢驗。其次，利用Cox’s比例風險回歸(Cox’s)模型估算血清25(OH) D與冠心病及全因死亡風險的風險比(HRs)和HRs 95%置信區間(CI)。為了控製潛在的混雜因素，我們進行了三組多變量Cox’s模型:(1)模型1:調整年齡(年)、性別(男性vs.女性)和種族/民族(白人、黑人、西班牙裔和其他);(2)模型2:對模型1中使用的協變量進行調整，加上教育水平(分別為高中以上、高中和高中以下的人分別為0、1和2)、吸煙狀況(當前吸煙者vs.不吸煙者)和體重指數(BMI, kg/m)²）;(3)模型3:模型2的協變量加上血清CRP濃度的調整。檢測血清25(OH) D和CRP濃度對冠心病風險和全因死亡率的相互作用。最後，用Kaplan Meier生存曲線分析糖尿病患者在4種不同血清25(OH) D水平(<10、10-19.9、20-29.9和≥30 ng/mL)下的生存功能，以評估冠心病風險和全因死亡率。檢測和描述了血清25(OH) D(分為<10、10-19.9和≥20 ng/mL)和CRP(≤3 vs. >3 mg/dL)濃度對冠心病和所有病因死亡率變化的聯合影響。

所有統計分析均采用SAS 9.1版本(SAS Institute, Cary, NC)進行。為了考慮NHANES III的多抽樣調查設計[17]，采用了複雜抽樣調查分析。在Cox回歸分析中，使用對數(-對數)生存曲線的曲線和Schoenfeld殘差方法檢驗了比例風險假設[17,18]。所有數據分析均認為雙側P值≤0.05具有統計學意義。

結果

在平均10.38年的隨訪期間(中位數:12.3年)，2146例T2DM患者中有1257例死亡(58%)。其中370人死於冠心病。年齡較大、BMI和血清25(OH)D水平較低、血清CRP濃度較高的受試者全因死亡率明顯高於相應的對照組(表1)。血清25(OH)D水平<10、10-19.9、20-29.9和≥30 ng/mL的糖尿病患者冠心病的疾病特異性死亡率分別為17.23%、14.39%、13.57%和12.58% (25(OH)D水平升高與冠心病死亡率下降的相關性趨勢檢驗:，p<0.01)。血清CRP水平> -3、1-3和<1 mg/dL的DM合並冠心病的死亡率分別為26.21%、12.27%和13.49% (p<0.01)。

Cox的模型分析(表2)顯示，血清25(OH)D <10 ng/mL的患者冠心病和全因死亡率是血清25(OH)D≥30 ng/mL的患者(模型2)的2.16倍和2.32倍，在調整CRP後，HRs略有升高(模型3)。圖1顯示，血清25(OH)D水平降低與冠心病死亡患者的生存概率降低(圖1A)和全因死亡率降低(圖1B)顯著相關。血清25 (OH) D和CRP對冠心病死亡率(p=0.112)和全因死亡率(p=0.89)的交互作用不顯著。

圖2顯示，血清25(OH) D和CRP濃度對冠心病風險(圖2A)和全因死亡率(圖2B)有顯著的聯合影響。在平均12.3年的隨訪期間，血清25(OH)D最低(<10 ng/mL)和CRP水平最高(>3 mg/dL)的糖尿病患者，與血清25(OH)D最高(≥20 ng/mL)和CRP最低(≤3 mg/dL)的糖尿病患者相比，冠心病死亡率最高(36.9% vs. 13.2%， p<0.001)，全因死亡率最高(93.3% vs. 46.0%， p<0.001)。

圖1:死於冠心病的T2DM患者的生存功能(圖A)和全因(圖B)

圖2:血清25(OH) d和CRP濃度對冠心病(圖A)和全因死亡率(圖B)的聯合影響

SD:標準差。體重指數:身體質量指數。
25 (OH) D: Serum25-hydroxyvitaminD.a

表1:1988-1994年基線糖尿病患者的特征和2006年底的死亡率

冠心病:冠心病。
Model1:調整飼料,性別,種族/民族。
Model2:根據model1脈衝教育、吸煙狀況和BMI,kg/m進行調整²．
Model3:調整為model2加上血清c反應蛋白(0-0.99,1-3，>3 mg/dl)。

表2:維生素缺乏對糖尿病患者冠心病和全因死亡風險的危害(95%CI)，1988-1994年基線和2006年死亡率隨訪

討論

本研究的主要發現是，在T2DM患者中，血清25(OH) D濃度低與冠心病和全因死亡風險增加顯著相關，血清25(OH) D濃度低和CRP濃度升高對冠心病和全因死亡風險有顯著的聯合作用。這些結果與以前的大多數報告一致，但通過使用全國代表性調查數據強調預測因子和結果之間的劑量-反應和縱向關聯，為文獻添加了新的證據。

2型糖尿病的患病率在全球範圍內迅速增長，預計到2050年，美國成年人口的總患病率將增加到21%。糖尿病及其並發症導致生命長度和質量的大幅度下降。2007年，美國因糖尿病花費超過1740億美元[19,20]。已有多項研究報道了維生素D水平與疾病進展和血管並發症之間的關係[1,7]。例如，Melamed等人使用NHANES III基線數據，發現低維生素D水平與全因死亡率[1]之間的橫斷麵關聯。Joergensen等人利用T2DN患者(n=289)的縱向隨訪研究數據，發現嚴重維生素D缺乏(定義為低10^th血清25(OH) D <5.57 ng/mL)與心血管疾病風險增加和全因死亡率相關[7]。然而，來自大規模和縱向研究的證據是有限的。本研究的結果表明，血清25 (OH) D缺乏和不足可能對冠心病的風險和全因死亡率有長期影響。除了血清25(OH) D水平對研究結果的獨立影響外，血清25(OH) D水平降低和CRP水平升高對死亡率有顯著的聯合作用，顯示出對研究結果的劑量反應和協同效應。雖然還需要進一步的研究，如臨床試驗來證實這些發現，但這些結果增加了我們對血清維生素D和炎症對T2DM患者冠心病風險和全因死亡率的潛在獨立和聯合作用的了解。如果這種因果關係得到證實，這可能會為通過提高血清維生素D濃度和控製CRP來預防糖尿病並發症提供新的見解。

血清維生素D水平的降低增加T2D Mare患者冠心病的風險和死亡率的機製仍不清楚。一些研究表明，維生素D缺乏和不足可能導致胰島素抵抗和β細胞功能障礙，[21]，並可能增加炎症的風險，進而導致冠心病的風險增加和死亡[1,21-23]。少數小樣本量臨床試驗的結果發現，T2DM患者血清維生素D水平的升高與心血管並發症風險的降低相關[15,24]。這些先前研究和本研究的結果要求進一步的大規模隨機臨床試驗來證實觀察性研究的結果。

目前的研究有幾個優點。首先，該分析是基於一項全國性的大規模觀察性調查的數據。因此，它們具有推廣到社區人口研究的潛力。其次，本研究的結果來源於使用前瞻性分析方法的複雜分析設計。血清25(OH) D降低與冠心病風險和全因死亡率增加的相關性支持了目前的因果效應假說。

然而，在解釋目前的結果時，應該記住幾個限製。首先，基線血清25(OH) D和CRP濃度隻測量一次。尚不清楚在隨訪期間它們的濃度是否有任何變化。預測因子濃度的這種時間變化，如季節變化，可能導致對感興趣的研究關聯的低估或高估。其次，該研究無法檢測血清25(OH) D降低和/或CRP濃度升高對冠心病發病率的風險，因為NHANES III隻對死亡率進行了隨訪數據。

盡管有上述局限性，但本研究使用了全國代表性樣本，為預測血清25(OH) D和CRP的血清生物標誌物對糖尿病患者死亡風險的預測增加了新的證據。

確認

本研究使用的數據來自美國疾病控製與預防中心(CDC)和國家衛生統計中心(NCHS)。本文僅代表作者個人觀點，並不代表美國疾病控製與預防中心和美國國家衛生中心的觀點。

利益衝突:

一個也沒有。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:龍劍(2015)血清25(OH) D和c反應蛋白濃度對糖尿病患者冠心病和全因死亡率的聯合影響。心髒健康雜誌1 (1):http://dx.doi.org/10.16966/2379-769X.105

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出版的曆史:

收到日期:2015年4月06

接受日期:2015年5月,08年

發表日期:2015年5月11日。