圖1:總體研究設計:前10例患者。
全文
卡琳培育1Ake Lindal2 *大衛·薩尼亞2Per-Goran拉爾森3.
1瑞典斯卡拉波爾斯醫院婦產科Skövde2Pharmiva AB, St Lars väg 45，隆德，瑞典
3.瑞典Skaraborgs醫院婦產科教授Skövde，瑞典IKE大學婦產科教授Linköping
*通訊作者:阿克·林達爾，Pharmiva AB，聖拉爾斯väg 45，瑞典隆德，電子郵件:ake@pharmiva.com;al@zelmic.se
在一項開放的臨床研究中，對細菌性陰道病的一種新的治療原則的效果進行了調查。10名患者接受單次注射，20名患者每3天接受3次注射。該配方是陰道泡沫的形式，含有乳酸，過氧化氫和一種抗菌脂質。使用泡沫形式的目的是為了避免產生未經處理的區域，就像其他本地配方的情況一樣。采用嚴格的Amsel標準和改良的Hay/Ison進行臨床體征、症狀和微生物效應的研究，並采用改良的Hay/Ison監測月經前後的臨床療效。在研究過程中監測pH值、惡臭、異常分泌物、瘙癢和疼痛等治療參數。微生物學檢測采用PCR法，可檢出6種病原菌乳酸杆菌．
結果:兩組的微生物學結果表明，治療後所有的病原體都減少了乳酸杆菌增加。治療參數，pH值，惡臭和異常放電立即改善，並具有持久的效果。臨床和治療參數遵循微生物事件。所有患者的症狀均有所改善，單次用藥後10%的患者在治療後月經評分為“正常”。三個政府的相應數字為30%。三次給藥的臨床效果與每天使用甲硝唑等抗菌藥物陰道給藥5天的治療相似，但症狀緩解效果更好。未發現與治療相關的不良反應。
結論:該產品對Hay/Ison分級有快速的效果，並對症狀產生持久的改善，即使在BV複發的患者中也是如此。我們相信這些結果是有希望的，值得進一步發展以改善BV和STI的治療。
細菌性陰道病(BV)是一種感染乳酸杆菌通常在陰道中繁殖的細菌被厭氧菌取代。2001-2004年NHANES(全國健康和營養檢查調查)的數據估計，根據紐金特標準[1]，14至49歲的患者中29%和超過50%的非裔美國婦女BV呈陽性。盡管如此，BV增加了各種性傳播感染(sti)的風險，包括衣原體、淋病和人類免疫缺陷病毒(HIV)[2-5]。BV的症狀包括異常排泄和表現為魚腥味的惡臭，這對受影響的婦女來說是社會不能接受的和令人不安的。此外，在孕婦中，它還與早產和流產等負麵結果有關。(6 - 8)。
BV的病因尚不完全清楚，但關於健康和受感染婦女的微生物狀況的詳細信息已經產生。Shipitsyna和Roos等人對健康婦女、中間婦女和感染婦女陰道菌群的組成進行了描述。[9]采用定量PCR分析。85%的關係乳酸杆菌和15%的病原體,G.vaginalis而且一個陰道在健康女性中，降至15%乳酸杆菌和85%的病原體感染的婦女。在中介群體中，發現了50/50的關係。
目前BV的治療包括抗生素，如克林黴素和甲硝唑/替硝唑，如果在月經後進行評估，複發率很高。細菌性陰道病與人結合的推廣抗菌治療乳酸杆菌為了找到最好的治療方法並將複發的風險降到最低，也進行了測試。最新發表的使用更嚴格的標準來定義“治愈”的複發監測研究顯示，陰道甲硝唑的經後治愈率低於30%[10-12]。
BV的非抗生素治療包括乳酸、局部應用凝膠和益生菌乳酸杆菌治愈率普遍很低。以陰道表的形式出現的氯去硫胺似乎是一個更好的選擇，[13]尋找新的非抗生素候選物說明了使用其他抗菌和非抗生素化合物的興趣。
在本研究中，使用一種基於新方法的局部陰道治療新產品的細菌性陰道病患者的臨床症狀和陰道菌群在一項開放標簽的單臂研究中進行了調查。
這是該產品在男性中的首次研究，我們的目標是研究該新產品在遭受BV的女性中單劑量和三劑量後的安全性和有效性。
主要目的是研究過氧化氫和泡沫乳酸治療BV的效果，次要目的是研究該產品作為單劑量和多劑量陰道應用的安全性。
由於該產品含有過氧化氫和乳酸，它也有可能對其他疾病有效，如性傳播感染。之所以決定對細菌性陰道病進行首次研究，是因為臨床和微生物參數的診斷都很完善，而且對健康和患病婦女的情況有了很好的了解。
這種新方法基於兩個已知的因素來調節陰道內的微生物平衡，過氧化氫(3毫克/克)和乳酸(27毫克/克)都是由乳酸杆菌．該產品呈現為陰道泡沫和第三種化合物，脂質，1-單月桂酸甘油，以晶體形式添加，以增強泡沫的性能。
大多數本地應用的產品是凝膠，乳霜或陰道栓劑，這些配方限製了藥物的分銷。泡沫通過陰道應用的執行器噴灑，充滿整個陰道腔，在體溫以下融化，覆蓋整個陰道粘液。該產品已經過體外抗菌效果測試，顯示出強大的抗菌能力。在一項對兩種病原體的體外抗菌效果研究中，g .鞘突而且n .淋病已被調查。這些物種都有能力產生過氧化氫酶，過氧化氫降解酶。結果表明，稀釋1:1000的新產品，含有0.3%的過氧化氫，抑製生長淋病ATCC 19424在不含羊血的Mueller-Hinton瓊脂上。羊血的最低抑製濃度為1:100。結果表明，該新產物可以在不存在過氧化氫酶的情況下對細菌進行殺滅。
從skarborg醫院婦科Skövde招募了30名年齡18至49歲的細菌性陰道病患者。10例患者接受單劑治療，20例患者接受三劑治療。第一劑由衛生保健專業人員在醫院注射，第二劑和第三劑由患者在家注射。
入選標準為年齡≥18歲，月經周期規律，使用適當的避孕措施和細菌性陰道病，至少滿足以下標準中的3項(Amsel標準):
a)陰道液pH值>4.5
b)胺檢測陽性
c)線索細胞的存在
d)有特征性的、均勻的陰道分泌物
主要療效參數為改良的Hay/Ison法，再水風幹陰道塗片結果，分級如下:(1)“正常”-乳酸杆菌占主導地位;(2)“中間”-混合植物乳酸杆菌而且加德納菌屬/ Mobiluncus現在種蟲害;(3)“細菌性陰道病”——占主導地位加德納菌屬和/或MobiluncusSpp，很少或沒有乳酸杆菌．
探索性療效變量包括患者報告的瘙癢、疼痛、惡臭和陰道分泌物症狀、陰道液pH值、與之相關的病原體數量乳酸杆菌．陰道菌群的定量是通過PCR技術完成的，以動態代碼，Linköping瑞典提供的商業試劑盒的形式，允許定量6種病原體和總數乳酸杆菌禮物。病原體是加德納菌屬，Atopobium陰道纖毛菌屬/ Sneathia spp。,Megasphaera和細菌性陰道病相關菌2 (BVAB2)均與乳酸杆菌．的乳酸杆菌計數包括所有存在的乳酸菌。
應用的探索性療效變量為第4天和第7天陰道液的pH值以及與之相關的病原體數量乳酸杆菌第4天和第7天也一樣。
這項研究包括三次訪問。來訪1包括使用Amsel標準篩查、改良Hay/Ison和治療。在提供知情同意後，對患者進行資格篩選。符合條件的患者被納入研究，並被問及瘙癢、疼痛、惡臭和陰道分泌物的症狀。他們接受了婦科檢查，並由首席調查員收集了陰道液體樣本。陰道液體樣本用於改良的Hay/Ison分級(“正常”、“中級”或“細菌性陰道病”)，並用於陰道菌群的分型和定量。記錄伴隨用藥情況。然後患者接受一劑新產品的治療。這些病人被問及他們對治療的看法。不良事件(AE)記錄在治療後立即開始。 Treatment was not applied during days of menstruation or when menstruation was expected during the first 2 weeks after Visit 1.
前10個病人
在第1次來訪時(第1天)，給予患者用於自我陰道采樣的試劑盒(pH值和幹塗片/PCR檢測試劑盒)，並指導患者在治療後的第一周內每天使用這些試劑盒。每天將自行獲取的陰道樣本送往研究地點，用於改良的Hay/ Ison分級和陰道菌群評估以及記錄pH值。
患者在第一周後通過電話聯係，拜訪2。他們被問及ae、伴隨藥物、治療後月經和症狀(瘙癢、疼痛、惡臭和陰道分泌物)。
在第一次治療後月經結束一周後，患者也使用pH值和幹塗片/PCR試劑盒進行了陰道自我采樣。
在治療後第一次月經後，患者接受了隨訪臨床會診(Visit 3)，在此期間，他們接受了婦科檢查，並詢問了ae、伴隨藥物和症狀。前10例患者的總體研究設計如圖1所示。
隨後的20名患者
研究的下一部分是評估三種劑量方案。來訪1時，為患者提供了2個額外劑量的新產品和試劑盒，pH值和幹塗片/PCR檢測試劑盒，用於自行進行陰道取樣。在第4天，第一劑新產品的72小時後，患者在給第二劑新產品之前在家裏進行陰道取樣。在第7天，第一劑新產品的144小時後，患者在給第三劑新產品之前在家裏進行陰道取樣。患者在最後一劑新產品的1周後和治療後第一次月經後的1周後進行了自我陰道采樣。隨後20例患者的總體研究設計如圖2所示。
圖2:總體研究設計:前20例患者。
這項研究是按照世界醫學協會通過的《赫爾辛基宣言》最新修訂本的議定書、監管要求、良好臨床做法(GCP)和倫理原則進行的。在納入患者之前，最終的研究方案以及患者信息和同意書的最終版本由獨立的倫理委員會(IEC)和瑞典MPA審查和批準(EudraCT 2015-003356-51)。
統計方法
當本研究計劃時，與主要目標相關的測量的可變性是未知的。因此，需要的患者數量是不確定的，但判斷為30名患者(完全可評估)足以滿足研究的主要目標。
入選患者的人口統計數據見表1。前10例患者的平均年齡為28.6歲(18 - 42歲)，後20例患者的平均年齡為31.7歲(19 - 50歲)。前10例患者中的8例(80%)和隨後20例患者中的15例(75%)有固定的性伴侶。2例基線時未使用避孕措施的患者被建議使用避孕措施。
| 前10個病人 | 隨後的20名患者 | ||
| 年齡(年) | 不。的觀察 | 10 | 20. |
| 的意思是 | 28.6 | 31.7 | |
| 標準偏差 | 8.8 | 10.2 | |
| 中位數 | 26 | 30.5 | |
| 最小值 | 18 | 19 | |
| 馬克斯 | 42 | 50 | |
| 月經規律，n (%) | 是的 | 8 (80) | 20 (100) |
| 沒有 | 1 (10) | 0 (0) | |
| 失蹤 | 1 (10) | 0 (0) | |
| 固定性伴侶，n (%) | 是的 | 8 (80) | 15 (75) |
| 沒有 | 2 (20) | 5 (25) | |
| 失蹤 | 0 (0) | 0 (0) | |
| 避孕,n (%) | 沒有一個 | 1 (10) | 2 (10) |
| 含激素的 | 6 (60) | 5 (25) | |
| 避孕套 | 1 (10) | 2 (10) | |
| 子宮內避孕器 | 0 (0) | 10 (50) | |
| 子宮托 | 0 (0) | 0 (0) | |
| 其他 | 2 (20) | 1 (5) |
表1:基線人口統計學。
在入組(來訪1)時，所有前10例患者和隨後20例患者中的19例均符合所有4項Amsel標準。根據改良的Hay/Ison指數，整個入組患者(30例)均被診斷為BV。
主要藥效變量
單次dos處理的數據見表2。第2天，所有患者的Hay/Ison評分均為“正常”。單次給藥效果減弱，第7天1例診斷為“正常”，3例為中度，4例為BV。單劑量(新產品)治療的患者中有1例(10%)在第一次治療後月經結束後1周的Hay/Ison評分為“正常”。
| 訪問1 | 抽樣 | ||||||||
| 第一天 | 第二天 | 第三天 | 第四天 | 第五天 | 一天6 | 第七天 | 結束後1周內 第一次治療後月經 |
||
| 幹草/關 | 數量的觀察 | 10 | 10 | 10 | 8 | 8 | 8 | 8 | 10 |
| 正常,n (%) | 0 (0.0) | 10 (100.0) | 9 (90.0) | 4 (50.0) | 4 (50.0) | 4 (50.0) | 1 (12.5) | 1 (10.0) | |
| 中間,n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 1 (12.5) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 3 (37.5) | 0 (0.0) | |
| 細菌性陰道病，n (%) | 10 (100.0) | 0 (0.0) | 1 (10.0) | 3 (37.5) | 4 (50.0) | 4 (50.0) | 4 (50.0) | 9 (90.0) | |
表2:隨訪1時和治療後第一周內的Hay/Ison分級:前10例患者。
在隨後接受3劑新產品的20名患者中，50%的Hay/Ison分級為“正常”，33%的患者在最後一次治療後(第7天)為中間體。最後一次治療後一周，47%的患者診斷為“正常”，12%為中間體，見表3。在治療結束後第一次月經結束1周後，17例患者中有4例恢複正常(24%)。1例(6%)患者的Hay/ Ison分級為“中級”。該患者在第3次來訪時被證實治愈。包括該患者和另一名患者(患者20在第一次治療後月經結束後未能提供Hay/Ison分級樣本，但在第3次來訪時顯示有BV)的附加數據，治愈率為27.8%(18例患者中有5例)。
| 訪問1 | 治療 | 抽樣 | 抽樣 | 訪問3 | |||
| 第一天 | 第四天 | 第七天 | 最後一次給藥後1周內 | 治療後第一次月經結束後1周內 | 期滿後1個月內 第一個 治療後月經 |
||
| 幹草/關 | 數量的觀察 | 20. | 18 | 18 | 17 | 17 | 18 |
| 正常,n (%) | 0 (0.0) | 10 (55.6) | 9 (50.0) | 8 (47.1) | 4 (23.5) | 5 (27.8) | |
| 中間,n (%) | 0 (0.0) | 3 (16.7) | 6 (33.3) | 2 (11.8) | 1 (5.9) | 0 (0.0) | |
| 細菌性陰道病，n (%) | 20 (100.0) | 5 (27.8) | 3 (16.7) | 7 (41.2) | 12 (70.6) | 13 (72.2) | |
表3:隨訪1天、4天、7天和最後劑量後1周內的Hay/Ison分級:後續20例患者。
探索性端點細菌學
除第一次抽樣是由診所的醫護人員進行外，其餘的微生物檢驗抽樣均由病人進行。患者以前做過采樣，結果良好[14]。
所有患者還使用聚合酶鏈反應分析檢測陰道液體微生物狀況加德納菌屬鞘突,Atophobium鞘,纖毛菌屬sp，Megasphaerasp,Mobiluncussp和BVAB2。我們已經評估了這些細菌的存在與總數的關係乳酸菌禮物。
檢測結果表明，監測的六種病原體立即減少乳酸杆菌包括四種不同的物種，它們的數量在第一次注射後開始增加。對病原體和乳酸杆菌單次給藥後，2至3天後達到峰值，6至7天後恢複到預處理值(圖3和4)
圖3:治療期間陰道病原體的定量:前10例患者數據顯示為均值和95%置信區間(n=10)。
縮寫:Avag =。陰道,
細菌性陰道病相關菌2，
Gvag = G。鞘突,Lepto =纖毛菌屬/ Sneathia spp。
Mega=Megasphaera spp.， Mobi=Mobiluncus spp.。
圖4:治療期間陰道乳酸菌定量:前10例。
數據顯示為均值和95%置信區間(n=10)。縮寫:Ct=閾周期，Lacto=乳酸菌
在相隔三天接受三次劑量的小組中，最初的效果似乎是一樣的，病原體的迅速減少和增加乳酸杆菌．然而，在最後一次治療後，最大的效果至少維持了一周(圖5和圖6)。在接受單次劑量的組中，效果在2至3天後開始下降。這表明多次給藥可產生額外或累積的效果。
圖5:陰道病原體定量:隨訪20例患者。數據顯示為均值和95%置信區間(n=18)。
縮寫:Avag =。葉鞘;BVAB2=細菌性陰道病相關菌2;Gvag = G。vaginalis, Lepto=Leptotrichia/ Sneathia spp.;大型= Megasphaera spp。;手機域名= Mobiluncus spp。
圖6:陰道乳酸菌定量:隨訪20例。數據顯示為均值和95%置信區間(n=18)。縮寫:Ct=閾周期，Lacto=乳酸菌
陰道病原體的事後探索性分析乳酸杆菌對接受3劑該產品的亞組患者進行了研究。治療後第一次月經結束後1周內Hay/ Ison分級為“正常”或“中級”的患者數據見圖7和圖8。致病物種數量的最初減少和總數的增加乳酸杆菌在整個研究期間，這些患者的數量保持不變。
圖7:陰道病原體定量:隨訪20例患者(治療後第一次月經結束後1周內Hay/Ison分級為“正常”或“中級”的患者)數據為平均值和95%置信區間(n=5)。
縮寫:Avag =。BVAB2=陰道病相關細菌2,Gvag=G。vaginalis, Lepto=Leptotrichia/ Sneathia spp.， Mega=Megasphaera spp.， Mobi=Mobiluncus spp.。
圖8:陰道乳酸菌定量:隨訪20例患者(治療後第一次月經結束後1周內Hay/Ison等級為“正常”或“中級”的患者)。數據顯示為均值和95%置信區間(n=5)。
縮寫:Ct=閾周期，Lacto=乳酸菌
治療效果變量
表4(前10名患者)和表5(後20名患者)分別顯示了治療過程中治療參數、瘙癢、疼痛、惡臭和陰道分泌物的變化。對於接受單劑量產品的患者(前10名患者)，3名患者在第1次訪問時報告瘙癢，1名患者在第1次訪問時報告疼痛，在第3次訪問時報告症狀改善。與第1次訪問相比，第2次訪問時所有10名患者的臭味得到改善，第3次訪問時5名患者(50%)的臭味得到改善。隨訪2時80%的患者陰道分泌物得到改善，隨訪3時40%的患者陰道分泌物得到改善。
| 訪問1 | 訪問2 | 訪問3 | ||
| 第一天 | 1 - 2 周 |
治療後第一次月經後4周內 | ||
| 癢 | 不。的觀察 | 10 | 10 | 10 |
| 嚴重,n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 溫和,n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 溫和,n (%) | 3 (30.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 無症狀，n (%) | 7 (70.0) | 10 (100.0) | 10 (100.0) | |
| 疼痛 | 不。的觀察 | 10 | 10 | 10 |
| 嚴重,n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 溫和,n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 溫和,n (%) | 1 (10.0) | 1 (10.0) | 0 (0.0) | |
| 無症狀，n (%) | 9 (90.0) | 9 (90.0) | 10 (100.0) | |
| 惡臭 | 不。的觀察 | 10 | 10 | 10 |
| 嚴重,n (%) | 7 (70.0) | 0 (0.0) | 3 (30.0) | |
| 溫和,n (%) | 3 (30.0) | 2 (20.0) | 4 (40.0) | |
| 溫和,n (%) | 0 (0.0) | 3 (30.0) | 0 (0.0) | |
| 無症狀，n (%) | 0 (0.0) | 5 (50.0) | 3 (30.0) | |
| 陰道分泌物 | 不。的觀察 | 10 | 10 | 10 |
| 嚴重,n (%) | 4 (40.0) | 0 (0.0) | 3 (30.0) | |
| 溫和,n (%) | 2 (20.0) | 2 (20.0) | 3 (30.0) | |
| 溫和,n (%) | 3 (30.0) | 4 (40.0) | 0 (0.0) | |
| 無症狀，n (%) | 1 (10.0) | 4 (40.0) | 4 (40.0) |
表4:就診1、2和3時的細菌性陰道病症狀:前10例患者。
| 訪問1 | 訪問2 | 訪問3 | ||
| 第一天 | 1 - 2周 | 第一次治療後4周內 月經 |
||
| 癢 | 不。的觀察 | 20. | 19 | 17 |
| 嚴重,n (%) | 0 (0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 溫和,n (%) | 0 (0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 溫和,n (%) | 5 (25.0) | 2 (10.5) | 1 (5.9) | |
| 無症狀，n (%) | 15 (75.0) | 17 (89.5) | 16 (94.1) | |
| 疼痛 | 不。的觀察 | 20. | 19 | 17 |
| 嚴重,n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 溫和,n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 溫和,n (%) | 0 (0.0) | 1 (5.3) | 0 (0.0) | |
| 無症狀，n (%) | 20 (100.0) | 18 (94.7) | 17 (100.0) | |
| 惡臭 | 不。的觀察 | 20. | 19 | 17 |
| 嚴重,n (%) | 4 (20.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 溫和,n (%) | 11 (55.0) | 0 (0.0) | 3 (17.6) | |
| 溫和,n (%) | 5 (25.0) | 1 (5.3) | 3 (17.6) | |
| 無症狀，n (%) | 0 (0.0) | 18 (94.7) | 11 (64.7) | |
| 陰道分泌物 | 不。的觀察 | 20. | 19 | 17 |
| 嚴重,n (%) | 1 (5.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 溫和,n (%) | 12 (60.0) | 0 (0.0) | 2 (11.8) | |
| 溫和,n (%) | 6 (30.0) | 2 (10.5) | 6 (35.3) | |
| 無症狀，n (%) | 1 (5.0) | 17 (89.5) | 9 (52.9) |
表5:隨訪1、2和3時的細菌性陰道病症狀:隨訪20例患者。
觀察數量的下降是由於患者過早地停止了研究。
陰道液pH值數據見表6和圖9(前10例)，表6和圖10(後20例)。對於前10名患者，平均陰道pH值從第1天(第1天)的5.4下降到第2天的4.8和第3天的4.5。此後，在第7天逐漸增加到4.9。在第一次治療後月經結束後1周內獲得的樣品，平均pH值為5.2。
| 訪問1 | 抽樣 | ||||||||
| 第一天 | 第二天 | 第三天 | 第四天 | 第五天 | 一天6 | 第七天 | 首期結束後1周內 治療後月經 |
||
| pH值 | 不。的觀察 | 10 | 10 | 10 | 8 | 8 | 8 | 8 | 7 |
| 的意思是 | 5.4 | 4.8 | 4．5 | 4.6 | 4．7 | 4．7 | 4．9 | 5.2 | |
| 95%置信區間 | 5.2 - -5.5 | 4.6 - -5.0 | 4.2 - -4.8 | 4.3 - -4.9 | 4.4 - -5.0 | 4.5 - -5.0 | 4.6 - -5.2 | 4.8 - -5.5 | |
| 最小值 | 5．0 | 3.6 | 3.6 | 3.6 | 3.6 | 3.6 | 3.6 | 3.8 | |
| 第一季度 | 5.1 | 4．7 | 4．1 | 4.３ | 4.6 | 4.6 | 5．0 | 5．0 | |
| 中位數 | 5.3 | 4．9 | 4.３ | 4．7 | 4．9 | 4．9 | 5．0 | 5.3 | |
| 第三季 | 5.6 | 5.2 | 5．0 | 4.8 | 5.1 | 5.1 | 5.1 | 5.5 | |
| 馬克斯 | 6.1 | 5.3 | 5.6 | 5.6 | 5.3 | 5.3 | 5.3 | 6.1 | |
表6:陰道液pH值:前10例患者。
對於接受了3劑該產品的患者，19例患者(100%)的臭味在來訪1和來訪2之間得到了改善，在來訪3時臭味有所減輕vs16例患者中有1例(94.1%)就診。17例患者(89.5%)陰道分泌物在第1次和第2次訪問期間有所改善，第3次訪問時情況較輕vs就診1 / 13(76.5%)。瘙癢在第1次來訪時是一個不常見的症狀，但在第2次來訪和第3次來訪時一些患者有改善。疼痛非常罕見，在第2次或第3次隨訪時未見改善(表5和表6)。
對於隨後的20名患者，平均陰道pH值從第1次訪問時的5.3下降到第4天的5.0，第7天的4.8，以及新產品最終劑量後1周內獲得的樣本的4.6。在第一次治療後月經結束後1周內獲得的樣品中，平均pH值為4.9(表7和圖9和10)。Hay/Ison等級為“正常”或“中等”的患者在治療後第一次月經結束後1周內的pH如圖11所示。在整個研究期間，這些患者的平均pH值保持正常。
圖9:陰道液pH值:前10例患者。數據顯示為均值和95%置信區間(n=10)。
圖10:陰道液pH:隨訪20例患者。數據顯示為均值和95%置信區間(n=20)。
圖11:陰道液pH:隨訪20例患者。(治療後第一次月經結束後1周內Hay/Ison分級為“正常”或“中級”的患者)數據顯示為均值和95%置信區間(n=5)。
| 訪問1 | 治療 | 抽樣 | ||||
| 第一天 | 第四天 | 第七天 | 在1 最後一劑後一周 |
事後1周內 治療後第一次月經結束 |
||
| pH值 | 不。的觀察 | 20. | 18 | 18 | 17 | 17 |
| 的意思是 | 5.3 | 5．0 | 4.8 | 4.6 | 4．9 | |
| 95%置信區間 | 5.2 - -5.5 | 4.7 - -5.3 | 4.5 - -5.0 | 4.3 - -4.9 | 4.7 - -5.2 | |
| 最小值 | 4．7 | 4．1 | 4．1 | 3.6 | 3.6 | |
| 第一季度 | 5.3 | 4．7 | 4．1 | 4．1 | 4．7 | |
| 中位數 | 5.3 | 5．0 | 4．7 | 4.4 | 5．0 | |
| 第三季 | 5.6 | 5.3 | 5.2 | 5．0 | 5.3 | |
| 馬克斯 | 5.6 | 6.1 | 5.6 | 5.6 | 6.1 | |
表7:陰道液pH:隨訪20例患者。
安全
該產品耐受性良好。無判斷與治療相關的ae報告。沒有發生SAEs或死亡，也沒有發生ae導致患者停止研究治療或退出研究。在治療期間或治療後不需要進行計劃外的婦科檢查。
不良事件
10例患者中發生11例不良事件(ae)，均為獨特的，見表8。最常見的ae為頭痛3例(10%)，發熱2例(7%)，感冒2例(7%)。其他所有事件都發生在同一名患者身上。在接受單一劑量新產品治療的1名患者(患者10)中，兩種不良事件(偏頭痛和流感)被判定為中度，而其他所有不良事件均被判定為輕度。所有的ae均被判定與研究治療無關。沒有被判定為嚴重的AE。在研究結束時，所有的不良事件都得到了解決
| 主要不良事件描述 | 前10個病人 | 隨後的20名患者 | 所有的病人 |
| 發熱 | 1 (10) | 1 (5) | 2 (7) |
| 頭疼 | 1 (10) | 2 (10) | 3 (10) |
| 偏頭痛 | 1 (10) | 1 (3) | |
| 冷 | 1 (10) | 1 (5) | 2 (7) |
| 流感 | 1 (10) | 1 (3) | |
| 尿道炎 | 1 (5) | 1 (3) | |
| 由於在月經前 | 1 (5) | 1 (3) |
表8:不良事件按主要不良事件描述分類。
主要療效參數的結果是，兩組健康患者快速增加。單次治療後，根據Hay/Ison定義為“正常”的患者數量在2/3天達到峰值，重複給藥後，在治療第1天至第7天達到峰值。這一點得到了細菌學數據的支持，該數據顯示治療計劃和峰值(病原體最少和最大值)均起效迅速乳酸杆菌)單劑治療第3天，三聯治療第1至7+天。治療參數的結果，主要是pH值，惡臭和異常放電，支持這一說法。關於持續時間，值得注意的是，單次劑量後所顯示的效果下降比三次劑量時要慢得多。單次給藥後1周治愈率為12.5%，改善率為50%(正常+中介)。三次劑量的相應數字分別為50.0%和83.3%。這表明當劑量增加時，就會產生累積效應。當考慮到諸如臭味和陰道分泌物等治療參數時，這一點會進一步強調。在單劑治療的第一次治療後月經後，30%的患者沒有症狀(臭味)，而在三劑治療後，這一比例為64.7%。這些結果優於局部抗生素治療[11]所取得的症狀緩解。
微生物學PCR數據表明，病原體的迅速減少與病原體數量的迅速增加是一致的乳酸杆菌．這表明乳酸杆菌物種,L.crispatus、L.jenseni L.gasseri,L.iners對過氧化氫不敏感。然而，這並不令人驚訝，因為乳酸杆菌周圍介質中過氧化氫的濃度在mM範圍內。過氧化氫和乳酸的產生乳酸杆菌據報道，在陰道粘液上定植的細菌可以降低細菌性陰道病的患病率[15,16]。這些H2O2的第乳酸杆菌從健康女性陰道液樣本中分離出的比例高於從[17]型細菌性陰道病女性陰道液樣本中分離出的比例。這種殺菌作用似乎被過氧化氫酶抑製，但不被滅活的過氧化氫酶和非h顯示2O2的第乳酸杆菌．陰道過氧化物酶加上鹵化物(如氯化物)可望增強H2O2形成的乳酸杆菌，這可能有助於控製陰道菌群[18]。如前所述，抗菌活性乳酸杆菌Atassi等人[19]研究了乳酸和過氧化氫在殺死人類陰道相關細菌病原體方麵的各自貢獻，過氧化氫濃度為0-15µg/ml，乳酸濃度為70 mM時顯示出協同抗菌效果。
單甘油酯在化妝品和食品工業中廣泛使用，天然存在於葵花籽油中。單甘油酯的抗菌性能已在36名婦女的雙盲隨機研究中顯示，如何處理0.5%或5%的單月桂酸甘油凝膠。陰道G.和念珠菌明顯減少乳酸杆菌[20]不受影響。
我們所研究的參數之間似乎有很強的聯係，臨床表現為Hay/Ison，微生物PCR和治療表現為pH值、惡臭、疼痛、瘙癢和陰道分泌物。當我們比較被視為中間或健康患者的細菌學數據時，發現了臨床、治療和細菌學參數之間強相關性的進一步跡象，見圖7和圖8。在這些病人中沒有減少乳酸杆菌病原體也沒有增加。這是非常有趣的，即使女性沒有BV，病原體仍然有可能被檢測到。這些發現是新的，可以在某種程度上解釋為什麼有BV的女性有高頻率的複發。BV複發的一種理論是陰道內的生物膜保持著保護病原菌[21]。
我們的結果表明，用該產品處理甚至可以在某種程度上破壞生物膜，使致病菌更加無害。
在這項初步研究中，我們了解到新配方可迅速減少病原體和感染症狀，具有長期效果，這一特性可能對治療其他局部陰道感染(如性傳播感染)有用。另一個應該討論的方麵是，降低pH值和細菌數量的成分，過氧化氫和乳酸，不太可能產生耐藥性。這與目前首選的藥物克林黴素形成了強烈的對比，克林黴素是一種可能有抑製作用的抗生素乳酸杆菌並容易產生耐藥性[22-29]。
我們研究的一個缺點是我們沒有治療或控製她的伴侶。在我們的研究中，75%的患者有固定的伴侶，我們不鼓勵女性禁欲或使用避孕套。
使用過氧化氫、乳酸和穩定脂類的組合治療BV及其症狀，新配方產生了可預測的結果，與大多數臨床參數、Hay/Ison和細菌學同義之間有很強的相關性。該產品對Hay/ Ison分級有快速的效果，並對症狀產生持久的改善，即使在BV複發的患者中也是如此。三劑治療後的治愈率約為30%，與經常使用局部陰道甲硝唑治療的結果一致，但症狀緩解效果更好。增加劑量、劑量頻率和劑量次數最有可能提高治愈率。這種說法是推測性的，因為還沒有做過比較研究。新配方沒有幹擾乳酸杆菌與局部抗生素如克林黴素相比，發現生長是安全的，患者可以耐受。
為了進行這項研究，位於Skövde的Skaraborgs醫院接受了來自Pharmiva AB, Sankt Lars väg 45, SE 222 70 Sweden的科學護士的工資。
- Koumans EH, Sternberg M, Bruce C, McQuillan G, Kendrick J，等(2007)美國細菌性陰道病患病率，2001-2004;與症狀、性行為和生殖健康的關係。性傳播雜誌34:864-869。［Ref。］
- Martin HL, Richardson BA, Nyange PM, Lavreys L, Hillier SL，等人(1999)陰道乳酸杆菌1型人體免疫缺陷病毒和性傳播疾病獲得的風險。傳染病雜誌180:1863-1868。［Ref。］
- Wiesenfeld HC, Hillier SL, Krohn MA, Landers DV, Sweet RL(2003)細菌性陰道病是一個強有力的預測因子淋病奈瑟氏菌而且沙眼衣原體感染。臨床感染報告36:663-668。［Ref。］
- Brotman RM, kleleoff MA, Nansel TR, Yu KF, Andrews WW，等(2010)革蘭氏染色評估細菌性陰道病和對淋球菌、衣原體和滴蟲生殖道感染的定殖耐藥性降低。傳染病雜誌202:1907- 1915。［Ref。］
- Nansel TR, Yu KF, Andrews WW, Zhang J, kleleoff MA，等(2010)革蘭氏染色法評估細菌性陰道病和對淋球菌、衣原體和滴蟲生殖道感染的定植耐藥性降低。J感染雜誌202:1907-1915。［Ref。］
- Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA, Krohn MA, Gibbs RS，等(1995)細菌性陰道病與低出生體重兒早產之間的關係。陰道感染和早產研究組。英國醫學333:1737-1742。［Ref。］
- Hay PE, Lamont RF, Taylor-Robinson D, Morgan DJ, Ison C，等(1994)生殖道細菌異常定植與隨後的早產和晚期流產。BMJ 308: 295 - 298。［Ref。］
- Leitich H, Kiss H(2007)無症狀性細菌性陰道病和中間菌群是不良妊娠結局的危險因素。產科婦科最佳實踐21:375-390。［Ref。］
- Shipitsyna E, Roos A, Datcu R, Hallén A, Fredlund H，等。2013育齡婦女陰道菌群組成——細菌性陰道病的敏感和特異性分子診斷可能。PLoS One 35: 525-532。［Ref。］
- Larsson PG, Brandsborg E, Forsum U, Pendharkar S, Andersen KK，等。2011細菌性陰道病聯合人的擴展抗菌治療乳酸杆菌找到最好的治療方法，將複發的風險降到最低。BMC infected Dis 11: 223。［Ref。］
- Chavoustie SE1, Jacobs M, Reisman HA, Waldbaum AS, Levy SF等。2015甲硝唑陰道凝膠治療細菌性陰道病1.3%。中華泌尿外科雜誌19:129-134。［Ref。］
- Schwebke JR, Marrazzo J, Beelen AP, Sobel JD(2015)一項多中心、隨機、雙盲、三期對照研究評估1.3%甲硝唑陰道凝膠治療細菌性陰道病的安全性和有效性。性傳播雜誌42:376-381。［Ref。］
- Weissenbacher ER, Donders G, unzetig V, Martinez de Tejada B, Gerber S等(2012)氯去硫銨陰道片(Fluomizin®)和克林黴素陰道乳膏治療細菌性陰道病的療效和安全性的單盲、隨機臨床試驗比較。投資73:8-15。［Ref。］
- Larsson PG, Poutakidis G, Adolfsson A, Charonis G, Bauer P，等(2016)妊娠早期細菌性陰道病的治療及其對自發性早產和早產早破膜的影響。臨床微生物學5:259。［Ref。］
- Wilks M, Wiggins R, Whiley A, Hennessy E, Warwick S，等(2004)陰道的鑒定和H(2)O(2)生產乳酸杆菌從高危早產孕婦及與結局的關係。中華臨床微生物學雜誌42:713-717。［Ref。］
- Antonio MA, Rabe LK, Hillier SL(2005)直腸定植乳酸菌細菌性陰道病的種類和風險降低。中華傳染病雜誌32(4):394-398。［Ref。］
- D A Eschenbach, P R Davick, B L Williams, S J klebanon off, K YoungSmith，等(1989)產生過氧化氫的流行乳酸菌正常婦女和細菌性陰道病婦女的種類。中華微生物學雜誌27:251-256。［Ref。］
- klebanon off SJ, Hillier SL, Eschenbach DA, Waltersdorph AM(1991)通過h2o2產生控製陰道微生物區係乳酸杆菌．中國傳染病雜誌164:94-100。［Ref。］
- Atassi F, Servin A(2010)乳酸和過氧化氫在腸道菌株殺滅活性中的個體和合作作用乳酸菌johnsonii NCC933和陰道菌株gasseri乳酸菌KS120.1對腸道、尿路病原和陰道病相關病原體的抑製作用。FEMS微生物檢驗標準304:29-38。［Ref。］
- Strandberg KL, Peterson ML, Lin YC, Pack MC, Chase DJ，等。2010單月桂酸甘油抑製念珠菌和加德納菌屬乳酸菌在體外和體內均無明顯差異。Antimicrob。化學試劑，54:597-601。［Ref。］
- 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等。2005細菌性陰道病中粘附生物膜的研究。比較。Gynecol 106:1013 - 1023。［Ref。］
- Boeke AJ, Dekker JH, van Eijk JT, Kostense PJ, Bezemer PD(1993)乳酸栓劑與口服甲硝唑和安慰劑治療細菌性陰道病的療效:一項隨機臨床試驗。生殖泌尿雜誌69:388-392。［Ref。］
- Austin MN, Beigi RH, Meyn LA, Hillier SL(2005)外用克林黴素或甲硝唑治療細菌性陰道病的微生物反應。中華微生物學雜誌43:4492-4497。［Ref。］
- Goldstein EJ, Citron DM, Cherubin CE, Hillier SL(1993)脆弱擬杆菌群物種和其他厭氧菌對美羅培南、亞胺培南、呱拉西林、頭孢西丁、氨苄西林/舒巴坦、克林黴素和甲硝唑的敏感性比較。J抗菌化學雜誌31:363-372。［Ref。］
- Goldstein EJ, Citron DM, Merriam CV, Warren YA, Tyrrell KL，等。2002加裏諾昔星(BMS 84756)對108株臨床分離的大腸杆菌的體外活性研究加德納菌屬鞘突．抗菌藥物化學試劑46:3995-3996。［Ref。］
- Nagaraja P (2008)加德納菌屬鞘突複發性細菌性陰道病。印度醫學微生物學雜誌26:155-157。［Ref。］
- 陳曉燕，陳曉燕，陳曉燕，等。2006陰道阿托波菌的藥敏研究。BMC infected Dis 6: 51。［Ref。］
- Aroutcheva A, Simoes JA, Shott S, Faro S(2001)克林黴素對乳酸菌體外。婦科傳染病雜誌9:239-244。［Ref。］
- Eriksson K, Larsson PG, Nilsson M, Forsum U(2011)局部克林黴素陰道滯留。學院119:373 - 376。［Ref。］
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Aritcle類型:研究文章
引用:Breding K, Lindal A, Sagna D, Larsson P-G(2018)陰道細菌感染的新型非抗生素治療，單劑量和三劑量方案的概念證明研究。婦科婦女保健第1(1)號決議:dx.doi.org/10.16966/2689-3096.108
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