分子遺傳學與基因治療

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研究文章
人類高表達基因和低表達基因的密碼子使用偏倚無顯著差異

悉達多Sankar Satapathy1 *Suvendra Kumar雷2特的Kumar Sahoo2、3蒂娜女王4Tapash錢德拉Ghosh4

1提斯普爾大學計算機科學與工程係，印度阿薩姆邦納帕姆，提斯普爾-784028
 2提斯普爾大學分子生物學和生物技術係，印度阿薩姆邦納帕姆，提斯普爾-784028
 3.現住址:印度奧裏薩邦，拉文肖大學，ITM係，Cuttack-753003
 4印度西孟加拉邦加爾各答-700054,c.i.t.路P 1/12, Bose研究所生物信息學卓越中心

*通訊作者:Siddhartha Sankar Satapathy，提茲普爾大學計算機科學與工程係，印度阿薩姆邦納帕姆，提茲普爾-784028,Tel:(+91) 3712 275117;傳真:(+91)3712 - 267005/267006;電子郵件:ssankar@tezu.ernet.in

摘要

雖然同義密碼子編碼相同的氨基酸，但這些密碼子在基因組中並不是隨機使用的，這種現象被稱為密碼子使用偏差。在細菌和酵母等低等生物中，高表達基因和低表達基因的密碼子使用偏倚存在差異，提示翻譯選擇在這些生物中對密碼子使用偏倚的作用。與上述生物不同的是，人類的染色體是由G+C組成不同的區域組成的，被稱為同位雜兒，這歸因於基因之間密碼子使用偏差的巨大差異。因此，直接比較高表達基因和低表達基因的密碼子使用偏倚並不是理解翻譯選擇對人類密碼子使用偏倚作用的正確方法。在本研究中，我們將人類的基因分成不同的G+C組成組。然後在各G+C組成組內比較高表達基因和低表達基因的密碼子使用偏倚。我們的研究表明，人類高表達基因和低表達基因在密碼子使用偏倚方麵沒有顯著差異。我們認為，人類密碼子使用偏好的進化與低等生物的選擇機製不同。

關鍵字

密碼子使用的偏見;有效密碼子數;不均勻測量;等容線;選擇;分子進化

縮寫

CUB:密碼子使用偏差;HEG:高表達基因;LEG:低表達基因

簡介

同義的密碼子編碼相同的氨基酸;它們在基因組中沒有按比例使用。被稱為密碼子使用偏差的現象在每個基因組中都是普遍存在的。密碼子使用偏差在細菌中已被廣泛研究。翻譯選擇[1-4]、tRNA基因數量[5-8]、生長速率[9]、生活方式[10,11]對細菌密碼子使用偏倚的影響已被證實。翻譯選擇也被認為是真核生物中高表達和低表達基因之間密碼子使用偏差的原因[12,13]。mRNA折疊[14-16]、蛋白質折疊動力學[17]對密碼子使用偏倚的作用近期也有報道。

對於真核生物，特別是多細胞生物，人們對理解影響密碼子使用偏差的選擇機製越來越感興趣。不像細菌的tRNA基因數量是高度可變的，tRNA基因數量在真核生物中是豐富的。原核生物和真核生物[18]的反密碼子修飾係統也不相同。有人提出，原核生物可能更需要翻譯速度，而原核生物[3]可能更需要翻譯準確性。此外，由於轉錄和翻譯的時空差異，真核生物的基因調控過程與原核生物不同:在原核生物中，轉錄和翻譯是耦合的，而在真核生物中，轉錄和翻譯發生在細胞內的不同區域。在多細胞真核生物中，除了組織特異性基因外，由於細胞在生理和代謝方麵的差異，生物體內所有細胞在特定時間點的特定基因表達水平是不相同的。因此，原核生物和多細胞真核生物之間形成密碼子使用偏差的選擇力量可能是不同的。

與其他生物不同，人類基因組中的核苷酸組成是高度異質性的。Bernardi和他的同事[19]提出人類基因組是G+C組成可變的同工嵌合體。在人類基因組的某些等合唱區域G+C%小於35.0，而在其他一些區域則大於55.0。因此，位於G+C%不同的兩個同工異構體的基因的密碼子使用偏差可能是不同的。Jørgensen等人[20]在蜜蜂的G+C貧和G+C富等分體區域之間顯示了密碼子的使用差異(蜜蜂)．因此，在人類基因組[12]中，不考慮其核苷酸組成的情況下，根據基因表達比較基因之間的密碼子使用偏差可能是不正確的。這是因為屬於不同同工雜項的兩個基因在默認情況下密碼子組成是不同的。雖然有報道稱，人類的組織特異性基因[21]與等位雜音[22]有關，但並沒有得到廣泛認可。綜上所述，我們在本文中分析了翻譯選擇對人類基因密碼子使用的作用。令人驚訝的是，高表達基因和低表達基因在密碼子使用偏倚上沒有顯著差異。我們認為人類和細菌中形成密碼子使用偏差的進化力量是不一樣的。

材料和方法
人類基因組編碼序列和表達水平數據

使用http://genes.mit.edu/burgelab/ mRNA-seq /檢索mRNA-seq數據，其中包含22個人類組織或細胞係樣本的轉錄數據，並應用RPKM (Reads Per Kilobase of transcript Per Million)算法確定基因表達水平[23]。使用相同的數據集，我們應用了兩種不同的方法來估計我們感興趣的基因表達水平。作為第一個測量，在所有22個組織中的平均強度值被認為是基因的表達水平[24- 26]。其次，如果某個基因的表達值大於M+2×MAD，則定義該基因在組織中表達，其中M和MAD由M = median(x)確定;x為相應基因在各組織中的平均表達值[23,27]。對於每個基因，我們將過表達的組織數量相加，計算組織表達寬度。我們進一步考慮了基因在組織中的平均表達值。雖然我們考慮的是一個基因的平均表達量而不是唯一的最大表達量數據，但即使我們考慮的是最大表達量而不是平均表達量，結論仍然是最大表達量和平均表達量有很強的相關性。人類基因序列是從運用網站(http://asia.ensembl。org/Homo_sapiens/Info/Index)。我們考慮了Ishihama等人[28]的大腸杆菌蛋白質組數據。

人類基因組中不同同工雜項的基因分組

人類基因組是G+C%可變的同工嵌合體。這些同工異構體分為L1、L2、H1、H2和H3五類，分別為G+C% < 37.0、37.0≤G+C% < 42.0、42.0≤G+C% < 47.0、47.0≤G+C% < 52.0和G+C%≥52.0[29]。因此，我們根據基因的G+C%將其分為五組。本研究共考慮了11737個可獲得基因表達數據的基因。每個G+C%組的基因數見表1。在每個G+C%組中，基因按表達水平由高到低排列，前5%的基因為高表達基因(HEG)，後5%的基因為低表達基因(LEG)。與一般預期一致，大多數核糖體蛋白基因在HEG下以不同的同工譜分組。

測量由背景核苷酸組成以外的因素造成的基因中密碼子總體使用偏差

為了更好地理解選擇機製對CUB的貢獻，Novembre[30]引入了一種名為ENC Prime(或'喊叫')的測量方法c)，在過濾掉基於背景核苷酸組成的預期密碼子使用後，測量基因中的CUB。由於背景核苷酸的組成大多被認為是由於突變因素，因此' m.nc廣泛用於研究生物中密碼子使用偏差的選擇[31,32]。最初實現的' jsonc可能是錯誤的，因此，我們使用了修訂版的' '口令c(被命名為“emmn”c可用)可在門戶網站http://agnigarh.tezu.ernet獲得。在/ ~ ssankar / cub.php[33]。

測量基因中的S和UdG

Sharp等人[1]定義了一種測量方法，用來估計細菌物種中被選中的CUB稱為S的強度，使用氨基酸Phe, Tyr, Ile和Asn的WWY密碼子。由於Ile的密碼子AUA在基因組中含量較低，他們在細菌中沒有考慮該密碼子。在這四種氨基酸中，c結尾的密碼子比u結尾的同義密碼子在翻譯上更受青睞[1,34]。S方法試圖估計在生物體中高表達基因中，這些氨基酸的c端密碼子比所有基因更受歡迎的程度。生物體的S值是這四種氨基酸的S值的加權平均值。S值越高，選擇強度越強。我們用C語言開發了一個計算S值的計算機程序，該程序的在線版本可在我們的門戶網站http://agnigarh.tezu.ernet.in/~ssankar/svalue.php上找到。

表1:不同G+C組成的人類基因

就人類基因組而言，我們在計算S值時考慮了Phe、Asn和Tyr密碼子。我們不考慮Ile密碼子，因為這些密碼子在人類中的密碼子-反密碼子相互作用場景與在細菌中的不同。對於Phe、Asn和Tyr這三個氨基酸，第一個位置帶有G的反密碼子比第一個位置帶有A的反密碼子的等受體tRNA大量存在(tRNA基因組數據庫;http://gtrnadb.ucsc.edu/)。因此，在人類中，這些氨基酸中的c結尾的密碼子也可以被認為比細菌中同義的u結尾的密碼子更具翻譯優勢。值得注意的是，對於細菌[34]內部的不同氨基酸，選擇壓力的強度並不總是相同的。因此，在本研究中，我們分別考慮了三種氨基酸的S值，而不是計算它們的加權平均值。

編碼序列中的四重簡並位點(FDS)被用於CUB選擇壓力的研究[35-39]。在最近的一項研究[32]中，我們觀察到高表達基因(HEG)對GGU密碼子的選擇是細菌的普遍特征。HEG中GGU密碼子的頻率與整套基因(UdG;用甘氨酸的U差值來測定細菌對CUB的選擇強度。我們最近對細菌[39]的反密碼子多樣性的研究進一步證實了細菌中GGU密碼子的選擇。UdG值越高，CUB上的翻譯選擇越強。在G+C%基因組組成高的細菌中，UdG值是翻譯選擇強度的一個很好的指標，而S值發現不適合[32]。在本研究中，我們還考慮了人類的UdG值來衡量CUB上的翻譯選擇。

結果
ENC基因高表達和低表達基因之間的差異在人類中是不顯著的

ENC Prime是基因[30]中密碼子使用偏倚的一般衡量標準。為了了解高表達(HEG)和低表達(LEG)基因之間的密碼子使用偏差的總體差異，我們計算了ENCPrime(或'口令mNc)為人類基因中HEG和LEG組基因的值。因為密碼子豐度值可能對'口令mN有影響c我們在兩組密碼子大小≥500和<500的基因中進行了這項研究。' mmn的箱形圖c不同G+C%組的數值見圖1。從圖1中可以看出，HEG組和LEG組的箱圖相似，並且' ' ll - mNc值非常接近可能的最高“mmn”c值61.0。這一觀察結果在較大的基因中比在較小的基因中更清楚。對於大腸杆菌，我們觀察到HEG和LEG的盒圖有顯著差異(圖2)。這一結果進一步表明，人類CUB上的翻譯選擇非常弱。

人類基因組中S和UdG值的分析:高表達基因和低表達基因密碼子使用偏差的比較

高表達基因和低表達基因之間的密碼子使用偏倚差異主要歸因於細菌的翻譯選擇。通過比較高表達基因和低表達基因之間的密碼子使用偏倚來估計選擇。

圖1:' ' mN '的分布cHEG和LEG在人類基因組圖中的值呈現出‘m.mn’的十幅盒圖c人類基因中的價值。基因按其G+C%和基因大小分組。使用XLSTAT軟件繪製盒圖。

圖2:' ' mN '的分布c圖為大腸杆菌基因組HEG和LEG的2麵板圖cHEG和LEG大腸杆菌基因的值。使用XLSTAT軟件繪製盒圖。在兩組基因中，大(≥500個密碼子)和小(< 500個密碼子)的盒圖有明顯差異。對於高表達基因，' m.m.c值在20到61之間的下半部分，而對於低表達基因，'口令mNc數值接近上半部分。

量表S由Sharp等人開發。[1]。通過分析Phe、Tyr和Asn氨基酸的密碼子使用情況計算S值。考慮到個別G+C成分組(同分異構體)的高表達基因，我們計算了Asn、Phe和Tyr三個氨基酸的S值。結果如表2所示。S值接近0.0表示高表達基因與低表達基因差異不顯著。人類各同分異構體中3個氨基酸的S值均接近於0.0，說明在G+C組成組內，高表達基因和低表達基因的密碼子使用偏倚差異不顯著。利用計算機程序，我們計算了300多種細菌的S值。這些數值與Sharp等人[1]的研究結果一致(圖3)。

UdG測量是由Satapathy等人開發的。[41]。它是通過比較高表達基因和低表達基因相對於Gly密碼子的密碼子使用偏差來計算的。我們計算了不同G+C組成組人類基因中的UdG值。結果如表2所示。就人類而言，不同G+C%組的UdG值都非常低(接近0.0)，說明高表達基因和低表達基因之間的密碼子使用偏倚差異不顯著。

表2:人類基因組中不同G+C組成組基因的S[1]和UdG[32]值

討論

我們對人類不同基因組成的高表達基因(HEGs)和低表達基因(LEGs)的密碼子使用偏倚進行了比較分析，發現兩組基因在密碼子使用偏倚方麵沒有顯著差異。這表明，與係統發育較低的生物不同，人類的翻譯選擇對密碼子使用偏向的影響非常弱。與我們在本研究中的發現一致的是，早期Marie Sémon等人[22]已經表明，在不同人類組織中表達的基因中，同義密碼子使用的可變性隻是由於同位雜數中gc含量的差異，而這種可變性並不是由於翻譯選擇。

高表達基因和低表達基因在密碼子使用偏倚方麵存在顯著差異也不總是正確的。即使是在大腸杆菌微陣列實驗[42]很好地證明了這一點。例如翻譯起始因子IF-3基因infC、轉氨酶基因等幾個基因國家電力等，密碼子使用偏倚很低，但表達水平很高，像密碼子使用偏倚很強的基因。再次在大腸杆菌人工基因構建實驗研究表明，沒有顯著密碼子組成的基因，其表達[43]的基因可能有很大的差異。為了解釋他的研究結果，提出了與翻譯啟動有關的不同假設。然而，在對早期數據[44]進行重新分析後，最近另一個小組強調了密碼子組成在這項研究中的作用。

雖然我們沒有觀察到翻譯選擇對人類密碼子使用偏倚的影響，但不能排除翻譯選擇對人類密碼子使用偏倚的影響。值得注意的是，隻分析了22個不同組織的基因表達數據。因此，在解釋本研究得出的結論時應謹慎。需要更大的數據集進行更大規模的研究，以進一步驗證本研究得出的結論。

雖然在本研究中，我們沒有觀察到HEG和LEG在人類密碼子使用偏好方麵存在較大差異，但在基因表達方麵，編碼序列的選擇可能發生在mRNA折疊[45]、蛋白質折疊[17]、二核苷酸約束[41]和反密碼子修飾[46]等不同水平上。值得一提的是，在人類中表達寬度可能不僅由遺傳因素決定，還受到表觀遺傳因素的調控，如人類基因組中的DNA甲基化和組蛋白修飾[47,48]。與低等生物相比，人類不同類型的密碼子使用偏向適應在HEG和LEG之間是否有對抗病毒入侵的優勢，是未來值得探索的有趣問題。

圖3:細菌中四種氨基酸S值的分布四幅圖顯示了Phe、Asn、Ile和Tyr四種氨基酸S[1]值的分布。總共考慮了305種獨特的細菌。可以觀察到，在不同種類的細菌中，這四種氨基酸的S值都有很大的差異。

要研究密碼子使用偏差的選擇，最好的方法是對不同基因進行比較替代分析。與低選擇條件下的基因序列不同，選擇條件下的基因序列會抵抗同義變化。這種工作在人類和不同的真核生物中非常少。未來，比較基因組學將進一步揭示人類密碼子使用偏差的原因。

確認

AKS和TB分別在印度政府資助的生物信息學領域與TCG、SKR和SSS的交叉項目中擔任高級研究員和助理研究員。感謝對該項目的財政支持。我們也感謝DBT資助的Tezpur大學生物信息學基礎設施。

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Aritcle類型:研究文章

引用:Satapathy SS, Ray SK, Sahoo AK, Begum T, Ghosh TC(2015)人類高表達基因和低表達基因的密碼子使用偏倚無顯著差異。Int J Mol基因位點基因Ther 1(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2471- 4968.103

版權:©2015 Satapathy SS，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2015年10月29日

  • 接受日期:2015年11月5日

  • 發表日期:2015年11月10