摘要

近幾十年來，對炎症性腸道疾病的深入研究表明，腸道和周圍細胞傾向於以相互影響的雙向方式處理炎症。例如，在一千種食物中，到達腸道的食物很容易引起腸道炎症;反過來，發炎的腸道會促進內部神經退行性病理的發展，包括運動障礙，如帕金森氏綜合征。與其他情況類似，對多重微生物組的研究正開始解開仍然麻痹我們對腸道處理炎症模式的理解的結。

關鍵字

微生物群;帕金森病;炎症性腸病;食物

簡介

炎症是[1]進化中最有效的保守過程之一。急性表現(組織腫脹、發熱、血瘀、疼痛、功能受損)是對危及生命事件反應的經典標誌。在更現代的時代，慢性炎症表型盛行亞急性免疫激活和緩慢的衰弱疾病(通常伴有神經精神體征)[2]。

作為一個多細胞和多功能的管道，從口到肛門貫穿身體約9米，消化道確實表現出我們在這篇綜述中所描述的慢性炎症過程的起源、維持和擴展的大多數特征。簡單地說，現在腸道被認為是原型屏障器官[3]，其單列柱狀細胞將致炎的管腔內容物與下麵的淋巴細胞反應性組織分離;隻要在任何時候滿足以下幾個條件，該係統就能保持微妙的平衡:細胞間緊密連接保持密封;控製井壁滲透性;管腔內的炎性抗原通過自毀(凋亡)樹突狀細胞呈現給反應淋巴細胞，其死亡決定了反應終止[4]。被錯誤檢查的腸道炎症並不罕見。其結果可能明顯是炎症升級，根據現代觀點，包括從腸易激到全麵炎症經典(包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎)的連續炎症“增強”;以相同的頻率，但可能會引起更令人興奮的興趣，上述腸道擾動可以轉化為腔外紊亂[5]。

因此，我們隨意選擇了其中的三個臨床條件:

1. 餐後綜合症
2. 皮膚並發症
3. 一些神經紊亂

對這些話題的討論難免會牽涉到對微生物群的考慮。微生物群是十億細胞群，其對人體生理和病理的影響正以日益增長的速度進一步得到表征。我們將試圖最終將所有這些概念整合到對人類免疫炎症生物學的統一認識中

數據展示與分析

餐後綜合症

Dror E等人[6]的團隊詳細闡述了在炎症環境中調節簡單進食過程的偏見。這部“戲劇”中的角色陣容應該包括:

1. 產生胰島素的β細胞在促炎白細胞介素(IL)-1 β細胞因子的受體中明顯豐富(且反應靈敏)
2. 含有巨噬細胞的網膜脂肪
3. 如前所述，促炎介質IL-1 β
4. 高免疫原性細菌脂多糖

人物設定好了，戲劇就可以構思了。在Dror的E假說中，胰島素對餐後(生理性)血糖升高的反應被證明是一種免疫炎症事件，在朗格漢斯細胞中，IL-1受體被誘導釋放胰島素;反過來，大網膜巨噬細胞與食物消化所帶來的多糖接觸後被激活，從而釋放IL-1 β。在理想代謝-炎症鏈[6]中有幾點值得注意:

1. 在生理條件下，炎症發作可能在飯後發生
2. 消化和炎症在消化係統中相互交織
3. 胰島素釋放可能作為免疫炎症事件被調節

至少有兩個關鍵的思考可能與上述論點相關:

1. 大自然以一種矛盾的方式確立了進食行為顯然是必不可少的，但在炎症升級的背景下卻很難容忍。對餐後綜合征證據的闡述，正在增強飲食在腸道生理和疾病中作用的現代概念[7]。
2. 在這種結構中，大部分可用葡萄糖應該被隔離，並被炎症細胞與神經細胞進行對比，它們共享葡萄糖轉運蛋白1 (GLUT-1)受體(葡萄糖饑渴細胞類型的標記物)[8,9]。炎症細胞和神經細胞對葡萄糖的競爭，在強烈炎症或複發炎症的情況下，可能導致後者明顯受損。人類曆史的調查人員一致認為，由於氣候災害或與盛行的荒野的衝突而導致的史前流行炎症的階段，與這些不良事件受害者大腦體積和重量萎縮的時期相一致。在現代，對野外的極度恐懼實際上給慢性神經衰弱(焦慮、抑鬱)留下了空間，許多人認為這依賴於對自然生活的迅速拋棄，以支持工業化強加的更人工的生活方式[11]。對抗這種有害傾向的努力在設計抗炎飲食方麵已經部分成功，更具體地說，在製定定期體育鍛煉的科學計劃方麵[12]。有趣的是，體育鍛煉的有益作用機製一直被認為是肌肉驅動的複合乳鐵蛋白[13]的釋放。

因此，最初基於對“餐後綜合征”這樣的邊緣現象的好奇，對炎症的審視確實拓寬了我們對消化病學、免疫學、消化學和行為科學的知識角度[14]，打開了基礎科學和醫療實踐的視野。

皮膚炎症並發症

在結構和功能上，皮膚可以被認為是一種屏障器官，其相關病理的排列可能類似於腸道。這類疾病傳統上包括結節性紅斑和膿皮病，可能影響1-15%的炎症性腸病(IBDs)[15]。一個非常流行的假說認為，腸道菌群和皮膚之間共享的抗原可能會發生交叉反應。這將演變成一種過敏反應，在皮下脂肪[16]附近的血管中形成免疫複合物。在膿皮病的病例中，研究人員強調促炎細胞因子IL-8、IL-16、IL-17、腫瘤壞死因子- α[17]的表達升高。與往常一樣，允許的人類白細胞抗原(HLA)表達的影響被調用:B15已與結節性紅斑[18]的發展相關;腫瘤壞死因子受體相關因子3 (TRAF3)相互作用蛋白2 (TRAF3IP2)是炎症反應的中間產物。

仔細審查:牛皮癬:牛皮癬可能是IBD最常見的合並症之一，特別是克羅恩病。這種鄰近性現在可以方便地在臨床基礎上進行討論，也可以從遺傳免疫學的角度進行解釋。真實的臨床經驗表明，克羅恩病患者出現相關皮膚病變的頻率比對照組高7倍[19];進一步的臨床調查顯示，10%的乳糜瀉患者可能有一級親屬受[20]牛皮癬的影響。從遺傳學上講，銀屑病不再被認為是針對角質形成細胞的自身免疫反應的結果，而是被先天免疫的基因決定的變化所支持的對皮膚微生物群的錯誤驅動識別的結果。銀屑病中4種肽聚糖識別結構通過結合革蘭氏菌[21]的聚糖發揮其防禦作用的描述，證實了這一建議的正確性和細節性。大多數研究人員現在認為，1q染色體上至少兩個傳感器(肽聚糖識別蛋白[PGRP]-3和-4)的多態性可能導致皮膚微生物組的錯誤識別，從而導致銀屑病炎症。這種視覺將把皮膚和它的病理(牛皮癬)分類在屏障器官疾病的章節中，類似於腸道本身[3]。類似地，核苷酸結合寡聚結構域(NOD)傳感器的錯誤功能突變被認為是西方後裔克羅恩病的原因。

IBD的神經係統紊亂

大約十年前的一項詳盡綜述認為，在IBD病例中，可發現外周或中樞神經係統受到影響的比例在0.25 - 35.7%之間，這與選擇偏倚和疾病定義一致。至少有六種病理機製可能被稱為這種神經累及的原因:

1. B類和D類維生素吸收不良和缺乏
2. 代謝代理
3. 免疫抑製誘發感染
4. 藥物副作用，包括環孢黴素和甲硝唑
5. 血栓栓塞
6. 免疫異常

第6點現在正確地提醒了我們上麵所描述的“障礙器官功能”。腸道層麵屏障的相對失效(允許粘膜下反應性組織和抗原管腔內容物之間的過度接觸)已被證明是引發腸道炎症直至IBD的罪魁禍首。如果血腦屏障[23]的功能也不充分，腸道流出的炎症物質(包括細菌脂多糖[LPS])將到達內腦，觸發局部“防禦”物質(澱粉樣蛋白)的釋放，導致炎症依賴性神經退行性[24](許多人認為臨床對應的是阿爾茨海默症)。這種觀點認為，腸道和大腦功能障礙在病理上是統一的;腸道對炎症的處理將是核心變量，而膜通透性將發揮平衡作用，偏向跨器官的炎症反應。我們認為它現在應該更多地進入一種模型疾病的機製:帕金森氏症。

帕金森氏症(PD)和綜合症:1817年，英國內科醫生詹姆斯·帕金森(James Parkinson)描述了一些患有顫抖性麻痹[25]的患者;非運動症狀[26]，典型的包括抑鬱和癡呆，後來被描述，並穩步惡化，被證明是死亡的原因。今天，帕金森病被列入退行性神經疾病。沒有治愈方法。治療包括每日更換多巴介質，其沉積一致顯示與特征性中腦病變一樣減少。有趣的是，有規律的有氧運動項目(例如每天的快走)已被證明可以減少症狀，不需要多巴，而且對非運動症狀也有作用，包括抑鬱[27]。已有研究表明，鍛煉後的肌肉釋放的肌素可以直接從單核細胞釋放乳鐵蛋白。乳鐵蛋白可以通過拮抗IL-8、重建腸道eubioosis和終止lps誘導的反應來撲滅炎症過程[[28]綜述]。

帕金森氏症與炎症和腸道病理生理學交織在一起?盡管相關的描述可以追溯到1817年，但PD的許多方麵仍然未能得到清晰的描述。人們討論最多的一點是，帕金森症的起源可能來自腸道(不良)功能，這是基於三個令人著迷但具有欺騙性的事實:

1. 臨床發病前可能有多年的便秘[29]
2. 同樣，氣味衰減可能是[30]的長期先兆
3. 接受過迷走神經導管切開術的患者似乎對帕金森[31]有保護作用
4. 慢性無法控製的腮腺炎被強烈懷疑誘發了該病[32]。

標記α -突觸核蛋白的發現和表征可能提供了組織這一混合證據的缺失環節。α -突觸核蛋白是一種14kD的朊病毒樣蛋白，可能與對抗神經組織感染的反應有關。在腸道神經係統受到一係列病毒或細菌入侵者的感染後，這種類朊病毒物質會被釋放出來;然而，最初是有益的，突觸核蛋白反應可能在持續感染中釋放;在這些前提下，多餘的蛋白質可能會遷移到顱內，並到達中腦結構，最終導致PD的標誌:多巴分泌減少或消失，這是錐體外體征的基礎([34]中評論)。最近出版的聰明著作已經成功地賦予了一個角色幽門螺杆菌（幽門螺旋杆菌)，顯示PD的感染頻率可能是對照組的3-4倍。

阿爾茨海默氏症:雖然表麵上不相關，但最近的研究結果在阿爾茨海默病方麵也顯示出類似的結果。長期以來，這種神經退行性影響的嚴重無效症狀被認為與屍檢患者大腦中存在過量澱粉樣蛋白有關。然而，隨著時間的推移，鑒於在未受影響的受試者的大腦中經常發現類似的澱粉樣蛋白沉積，這一觀察的強度開始減弱。目前的推測認為，誘發阿爾茨海默病的主要事件之一是血腦屏障[37]的年齡傾向損傷，導致腸道毒素(包括屬於壓倒性菌群的細菌多糖)不受控製的侵入，並導致炎症和神經損傷;過量的澱粉樣蛋白不應被視為損傷的中介，而應被視為一種試探性的防禦反應。

考慮到PD和阿爾茨海默症像流行病一樣擴散，以及對治療的抗拒，它們被正確地命名為懸在當今人類身上的可怕威脅。至少，統一致病假設的設計可以謙虛地假裝是邁出了最初的一步。綜合到目前為止所能得到的豐富的混合數據，我們想要強調的是，這兩種疾病似乎都源於外部世界腸道內容物對身體特異性的不當入侵(無論是外來感染還是體內物種);膜通透性錯誤和炎症是損傷的效應因子。

腸道微生物群的重要性現在從前提明確了;然後，我們選擇集中在這個話題上，作為關閉敘事圈的試探性方式。

腸道微生物群:兩個與上述介紹相關的問題

術語“微生物組”[38]通常用來表示駐留在所謂屏障器官中的任何微生物種群。由於腸道中有大量的細菌、真菌和噬菌體，腸道功能多樣，其紊亂與一係列人類疾病有關，腸道相關微生物群受到了特別的關注。我們現在知道，腸道微生物組組成部分包含10倍於人體細胞的數量，相關遺傳物質是[39]的100倍。腸道微生物群的重要性可以簡單地通過動物後代在“無菌”條件下生長所表現出的變化來證明，如下文所強調的。腸道微生物群對健康和疾病影響的數量在不斷增加:我們選擇集中討論與本次綜述的主要主題相關的兩個方麵。

微生物群可以影響中樞神經係統和大腦功能:自主神經係統可能受到影響通過迷走神經的激活:實驗動物接收乳杆菌應激誘導的可的鬆產生和反應性焦慮減少，經迷走神經切斷術[40]消除了這些影響。

短鏈脂肪酸(SCFA)是幾種微生物的多功能產物;如果來自腸道菌群的大量SCFA遇到“漏膜”，它們可以進入大腦結構，並開始一係列表觀遺傳變化，包括抑製組蛋白去乙酰化酶影響下丘腦垂體-腎上腺軸[41]。

一些微生物可以通過促進色氨酸代謝和釋放kynurenine和5 -羥色胺來影響大腦神經遞質的處理;SCFA[42]再次增強了這個反應鏈。

腸道菌群可通過依賴IL-6和il -1 β的免疫相關過程影響中樞神經係統性能。某些菌群菌株也可同時破壞或恢複小膠質細胞[41]。

由於個體和社會的負擔，像自閉症這樣普遍存在的人格障礙一直受到醫學界的關注和專業承諾，從事微生物組學研究的人不能否認他們對家庭受到嚴重挑戰的自閉症患者(通常是兒童)的關注。生物失調可能影響這些精神疾病的工作假設得到了部分證實;此外，動物研究表明，出生時無菌的環境會幹擾社會功能，益生菌可能會使損害恢複。自閉症患者已經被證明隱藏著各種類型的破傷風梭菌而羅伊氏乳杆菌似乎有助於減少刻板行為[43]。當然，在患者和家屬的壓力下，針對自閉症的治療試驗正在迅速設計和實施。

正確的腸道免疫需要“健康”的微生物群:在腸道水平上，隻有在微生物組組成“正常”的背景下，才能維持正確的免疫平衡。腸道微生物群落與黏膜免疫係統之間的通信異常被認為是導致慢性炎症[44]的核心缺陷。腸道菌群多樣性和組成的改變(菌群失調)，而不是特定病原體的存在，可能在IBD的發病機製中起著關鍵作用:幾項研究表明，IBD患者的糞便菌群多樣性顯著減少:在IBD患者的糞便樣本中檢測到的基因比對照組少25%。大多數IBD易感基因(例如NOD2、ATG16L1、IL23R基因)與免疫-微生物相互作用通路[45]相關。

結束語

由於受炎症的支配，加之基因財富相對有限，人類會屈服於日常飲食所帶來的抗原入侵(見開頭所述的餐後綜合症)。這種平衡可能通過微生物組的存在而重新建立，其巨大的基因組隨著飲食而不斷變化，即社會經濟漂移[46]。這種人類和微生物組信息的融合建議從社會經濟的角度來解釋健康和疾病的表型。

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文章類型:評論文章

引用:Actis GC, Ribaldone DG, Pellicano R(2019)人類腸道:由微生物組調節的炎症遠程表現。《胃病雜誌》4(1):dx.doi.org/10.16966/2381-8689.140

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出版的曆史:

收到日期:2019年4月25日,

接受日期:2019年5月21日

發表日期:2019年5月28日