摘要

目的:十年前我們證明了標準三聯療法在幽門螺杆菌治療中是不成功的(已經證實)我們地區的根除。不幸的是，到目前為止，我們用不同的治療圖表所做的根除研究也被證明是不夠的。因此，我們的目的是在一項前瞻性隨機研究中比較含利福昔明與不含n -乙酰半胱氨酸(NAC)的組合與標準的三聯和鉍基四聯療法，以提高根除成功率。

材料方法:被感染的病人已經證實都被納入研究。患者根據根除治療分為5組:A組:RAC(雷2×20毫克,阿莫西林2×1000毫克,克拉黴素2×500毫克),B組:RAM(雷2×20毫克,阿莫西林2×1000毫克,甲硝噠唑3×500毫克),C組:RBTM:(雷2×20毫克,鉍subcitrate 4×300毫克,tetracyclin 4×500毫克,甲硝噠唑3×500毫克),D組:RARX(雷2×20毫克,阿莫西林2×1000毫克,rifaximin 2×400毫克),E組:雷貝拉唑2 × 20 mg，阿莫西林2 × 1000 mg，利福昔明2 × 400 mg, n -乙酰半胱氨酸2 × 600 mg。療程為14 d。治療完成後至少4周，尿素呼氣試驗證實根除。

結果:該研究共納入339例患者。303例患者完成了研究(89%)。根據意向治療(ITT)和按方案治療(PP)，根除率分別為A組54%和59%，B組48%和55%，C組52%和59%，D組39%和43%，E組37%和38%。沒有明顯的副作用。

結論:據觀察，經典三聯和四聯治療方案的根除結果再次相當不足。然而，即使加入NAC，含有利福昔明的治療方案也有較差的結果。

關鍵字

幽門螺旋杆菌；根除治療;Rifaximin

簡介

根除標準已經證實在《馬斯特裏赫特共識指南》中有所說明。然而，今天的問題是如何有效地治療有治療指征的患者。雖然很多治療方案被推薦用於已經證實治療方法，目前還沒有找到最佳的治療方法。

已經證實在過去的25年裏，盡管進行了廣泛的研究，治療仍然是一個具有挑戰性的臨床問題。已經證實建議使用兩種抗生素和質子泵抑製劑(PPI)或含鉍藥物治療7-14天為最有效的治療方案[2-4]。在我國，和許多其他國家一樣，已經證實由於抗生素耐藥性的增加，標準三聯療法的根除率逐漸下降(45-60%)[5-8]。

隨著傳統三聯療法的成功率下降，人們一直試圖開發新的根除方案。序貫療法、四聯療法、混合療法、鉍基四聯療法至今已被廣泛應用。不幸的是，這些方案也沒有成功的結果。尋找一種成功的根除療法的研究進展迅速。

利福黴素衍生物如利福平、利福丁、利福昔明等是具有抗菌活性的常規藥物已經證實(9、10)。利福昔明從腸道吸收微弱，幾乎沒有副作用。它在胃腸道中具有非常高的生物利用度，當與膠體亞檸檬酸鉍和阿莫西林一起使用時，能夠抑製生長已經證實平均最低抑菌濃度(MIC)為[11]。

我們認為，根除成功率的下降已經證實使用含有低耐藥性利福昔明的治療方案可加強治療。因此，我們的目的是研究利福昔明治療方案的療效，同時將其與標準的三聯和四聯治療方案進行比較已經證實根除。此外，還測試了添加NAC是否增加了治療效果。

材料與方法

病人

經當地倫理委員會批準，2012年1月至2013年8月在胃腸科門診就診的有消化不良症狀的患者，需要接受治療的患者已經證實根除治療因消化性潰瘍，伴有非潰瘍性消化不良的患者已經證實內鏡活檢陽性，接受內鏡活檢者陽性已經證實首次選擇根除治療。自願參與研究的患者簽署了同意書，他們被隨機和前瞻性地分為五個不同的根除治療組。

治療組

A組:RAC(雷貝拉唑2 × 20毫克(mg)，阿莫西林2 × 1000毫克，克拉黴素2 × 500毫克)

B組:RAM(雷貝拉唑2 × 20 mg，阿莫西林2 × 1000 mg，甲硝唑3 × 500 mg)

C組:RBTM:(雷貝拉唑2 × 20 mg，亞檸檬酸鉍4 × 300 mg，四環素4 × 500 mg，甲硝唑3 × 500 mg)

D組:雷貝拉唑2 × 20 mg，阿莫西林2 × 1000 mg，利福昔明2 × 400 mg

E組:雷貝拉唑2 × 20 mg，阿莫西林2 × 1000 mg，利福昔明2 × 400 mg, n -乙酰半胱氨酸2 × 600 mg。各組均持續治療14天。

14天治療結束後4 ~ 6周進行C-14尿素呼氣試驗。檢測結果為陰性者視為治療成功。為避免C-14尿素試驗假陰性結果，根除對照試驗前2周嚴格警告患者不要使用PPI、H2受體阻滯劑、抗生素和鉍鹽。患者還報告了治療期間的副作用。

入選標準

年齡18-70歲需要接受治療的患者已經證實根據馬斯特裏赫特III共識報告進行根除治療，該報告是臨床、實驗室和組織病理學診斷或已經證實陽性消化性潰瘍、胃病、十二指腸病等納入研究。

排除標準

18歲以下，70歲以上，有幽門狹窄，胃腸係統手術史，消化性潰瘍病史，惡性腫瘤，肝腎衰竭病史;那些被診斷為胃食管反流並接受治療的人以及孕婦或哺乳母親被排除在研究之外。根除治療開始前一周使用H2受體拮抗劑(H2RA)、前列腺素或促動力劑以及使用PPI、抗生素和含鉍鹽藥物的患者也不納入研究。

組織病理學檢查和UBT

在上消化道內窺鏡檢查中，每名患者分別在胃竇和胃體上進行了2次粘膜活檢。從活檢標本中獲得的切片用蘇木精線球蛋白(HE)染色進行組織學診斷，用吉姆薩染色進行組織學診斷已經證實．已經證實在光學顯微鏡下，感染是通過出現螺旋狀，彈簧狀的細菌來確定的。根據胃炎的臨床、形態學和病因學分類標準，根據悉尼分類法對HE染色製劑中組織樣本的組織學檢查進行評價。據此，炎症和活動性分為無，輕度、中度、重度和萎縮化生分為有、無。

來自病理實驗室的結果被作為“已經證實感染存在"或"已經證實不存在感染”。根除治療完成4 ~ 6周後，進行C-14尿素呼氣試驗(Heliprobe, Kibion AB Uppsala, Sweden)。

統計分析

所有患者均進行ITT和PP分析。對數據進行統計分析，采用SPSS軟件^®采用11.5統計包程序。對於分類變量和連續變量，分別給出了描述性統計數(n)和百分比(%)，從而給出了均值和標準差。采用方差分析(ANOVA)評價兩組間年齡變量的差異。P<0.05被認為有統計學意義。用Z檢驗來對照兩組(a - b, a - c…)ITT和PP是否有差異。MedCalc^®采用V.10.3包程序進行統計分析。

結果

研究共納入339例患者，其中男性152例(44%)，女性187例(56%)。平均年齡45±13歲。患者特征見表1。年齡、性別、發病原因無統計學差異已經證實研究對象群體的根除治療。在這些患者中，303例(89.3%)完成了研究。根據ITT和PP分析計算根除率。36例因副作用或尿素呼氣試驗結果無法達到而退出研究的患者被排除在PP分析之外，303例患者進行PP分析。根除結果見表2。兩組患者的ITT比率差異無統計學意義(p> 0,05)。另一方麵，僅A組與E組間PP比值差異有統計學意義(p<0.05)，其他組間差異無統計學意義。在PP分析中，A組(RAC)的根除率最高(54%)，E組(RARXNAS)的根除率最低(37%)。差異無統計學意義(p>0.05)。研究組總根除率在ITT組為47%，在PP組為52.8%。

表1:比較治療組的人口學和臨床特征。

表2:群體的根除結果。在PP分析中，A組與E組之間p<0.05。

治療依從性非常高(90%)。

副作用

8名受試者出現副作用;其中6例接受了標準的三聯療法。本組2例患者出現皮膚瘙癢，手臂和腿部黃斑病變。2例患者出現惡心、嘔吐、腹瀉，2例患者口腔有金屬味、惡心。這些患者停止了治療。C組和E組治療方案2例;出現皮膚瘙癢和輕微過敏反應，引起紅腫和黃斑病變，停止治療。副作用為輕度至中度，未發現嚴重反應。不良反應率以A組最高，為6%。C、e組副反應率為0.5%，B、D組均無副反應。

討論

已經證實是一種定植於人胃粘膜的革蘭氏陰性細菌，可引起消化性潰瘍、低度粘膜相關淋巴組織淋巴瘤和胃癌，在這些情況下，應根除[12]。

PPI、阿莫西林和克拉黴素/甲硝唑三聯療法，是公認的標準一線治療[13]。

然而，最近出現了明顯的下降已經證實根除率。目前使用的結果已經證實根除方案令人失望[14,15]。

雖然根除失敗的最重要原因是抗生素耐藥性，但其他原因包括;不遵醫囑、短期治療、副作用、藥物誘發、細菌負荷、吸煙、潛在伴發疾病[16,17]。

對克拉黴素和甲硝唑產生原發性耐藥，顯著降低根除治療[18]的療效。

在之前的兩項大型研究中，標準三聯治療的根除率計算為77%[19,20]。2項薈萃分析證實了這種情況，這2項薈萃分析對超過5.3萬名患者進行了[21]。土耳其Ozden et al.[22]的一項為期10年的評價研究發現，14天標準三聯治療的根除率為74%。在Kadayıfçı et al.[23]進行的另一項分析中，他們評估了10年內開展的94項研究，共3637例患者，總根除率為68.8%。

我們小組在梅爾辛地區的另一項研究發現，標準三聯治療的根除成功率為45%，含鉍四聯治療的根除成功率為60%[8,24]。

另一方麵，在這項研究中，已經證實標準三聯治療的根除率為54%。10年後在同一地區進行的這項研究表明，標準三聯治療的成功率仍然低於目標水平。

雖然我們在本研究中沒有評估抗生素耐藥性，但從我們之前的研究中我們知道我們地區的克拉黴素耐藥性為40%[6]。

在同一地區進行的這兩項研究在10年的時間間隔內根除率如此之低，可能與對克拉黴素的高耐藥性和毒力因子有關已經證實菌株。

在本研究中，甲硝唑三聯治療(B組)的根除率為48%。此外，以鉍為基礎的四聯治療(C組)的根除率為52%。雖然有研究表明，對甲硝唑耐藥菌株添加鉍的四聯治療組合可獲得更高的根除成功率;在甲硝唑耐藥菌株存在時，含有甲硝唑的治療方案的療效降低已經證實(25、26)。

在已經證實治療指南，對於克拉黴素耐藥區(大於15%)，要求采用含鉍四聯治療。然而，在我們的研究中，鉍基四聯治療的成功率遠遠落後於標準三聯治療的成功率。

利福昔明是利福布汀家族的一種口服抗生素，由於不被胃和腸道粘膜吸收，在胃腸道中濃度較高。它對革蘭氏陽性或革蘭氏陰性腸道細菌具有廣泛的抗菌作用(在體外活動)[27]。利福昔明的MIC(最低抑菌濃度)值可與許多常用抗生素進行比較已經證實根除。由於不被吸收，因此產生耐藥性的風險較低[28,29]。

由於利福昔明缺乏細菌對藥物的耐藥性[10,27,29]，一些初步研究探討了利福昔明的療效已經證實根除(30、31)。在單盲隨機研究中，利福昔明單獨和聯合治療的療效已經證實對胃竇性胃炎陽性患者進行評價，發現特別聯合克拉黴素有效。本研究中，利福昔明單獨使用400 mg 2 × 1的治愈率為40%，利福昔明+CBS 120 mg 2 × 1的治愈率為50%，利福昔明+克拉黴素500 mg 2 × 1的治愈率為73%，利福昔明+甲硝唑250 mg 2 × 1的治愈率為60%[32]。

基於這些結果，對利福昔明、阿莫西林和奧美拉唑三聯療法進行了試驗。然而，結果是毀滅性的，根除率與雙重處理(60%)[33]沒有什麼不同。

在三個試點研究中，對含有利福昔明的三聯治療的效率進行了測試已經證實根除，據報道根除率在40-58%之間[28,32,34]。上述研究報告的相對較低的根除率可能與許多因素有關，如非最佳劑量或治療方案各組成部分之間缺乏協同作用。在我們的研究中，我們發現使用利福昔明的組的根除率為39%。我們發現這個結果是在一個不可接受的水平，就像上麵的研究。

已經證實利福昔明存在於黏液層下的粘膜表麵，黏液層濃度不足會影響清除率。因此，NAC等溶粘劑與利福昔明聯合使用可能通過增加對黏液層的粘附[35]來增加利福昔明的作用。

由於黏液中有大量的二硫鍵，黏液具有致密和粘性。NAC對粘液樣和粘液膿性分泌物具有溶粘液作用，因為它的巰基能夠破壞粘液糖蛋白[36]內部的二硫鍵。

NAC是穀胱甘肽前體，是對抗胃粘膜損傷的重要保護因子，在黏膜保護和愈合中發揮重要作用。穀胱甘肽的細胞內抗氧化作用和毒素中和作用是眾所周知的。NAC可作為一種具有降粘作用的粘液溶解劑，在氣道中有固體和致密粘液的患者[38]中打開二硫鍵。由於NAC對胃粘膜黏度有降低作用，故其在大鼠胃粘膜黏度中的地位已經證實在有限數量的研究中檢查了治療[39]。在Zala等人進行的一項研究中，同樣的抗菌劑用於已經證實在兩組患者中，以相同的劑量和相同的持續時間進行了根除，並且在使用NAC和尼古丁的患者中確定了更高的根除率。

另一項安慰劑對照研究沒有發現根除率的顯著差異;治療組根除率為70%，安慰劑對照組[41]根除率為60%。

在我們的研究中，NAC和利福昔明聯合組的根除率為37%，是所有組中最低的。

總之,已經證實根除治療仍然是困難和具有挑戰性的，盡管所有的治療嚐試。在本研究中，標準三聯治療、鉍基四聯治療和利福昔明聯合或不聯合NAC均未取得成功。

參考文獻

1. 張誌剛，張誌剛，張誌剛，等(2002)幽門螺杆菌感染的臨床研究。適應症和治療方案:最新進展。深肝病34:70 -83。［Ref。］
2. Malfertheiner P, Megraud F, O 'Morain C, Bazzoli F, El-Omar E，等。(2007)幽門螺杆菌感染管理現狀報告。腸56:772-781。［Ref。］
3. Georgopoulos SD, Ladas SD, Karatapanis S, Triantafyllou K, Spiliadi C，等(2002)含有四環素或克拉黴素的兩種四聯療法根除幽門螺杆菌的療效。食品藥物學16:569-575。［Ref。］
4. Malfertheiner P, Mégraud F, O 'Morain C, Hungin AP, Jones R，等(2002)幽門螺杆菌感染管理的現狀。馬斯特裏赫特2-2000年共識報告。食品藥物學16:167-180。［Ref。］
5. Kadayifci A, Buyukhatipoglu H, Cemil Savas M, Simsek I(2006)三聯療法根除幽門螺杆菌:土耳其10年來趨勢的流行病學分析。臨床雜誌28:1960-1966。［Ref。］
6. 謝澤金，阿斯蘭·G，阿廷塔烏·E, Tezcan S, Serin MS，等。(2008)土耳其梅爾新胃活檢標本幽門螺杆菌23S rRNA點突變及克拉黴素耐藥的PCR-RFLP檢測。土耳其胃腸雜誌19:163-167。［Ref。］
7. Önder GF, aydain A, do土耳其avjargil B(2003)泮托拉唑、阿莫西林、克拉黴素(PAC)聯合治療1周和2周治療幽門螺杆菌感染的療效。土耳其胃腸雜誌14:157。
8. Altintas E, Sezgin O, Ulu O, Aydin O, Camdeviren H (2004) Maastricht II治療方案及不同質子泵抑製劑根除幽門螺杆菌的效果。世界胃腸醇10:1656-1658。［Ref。］
9. Pilotto A, Franceschi M, Rassu M, Furlan F, Scagnelli M(2000)利福賓丁對甲硝唑和克拉黴素耐藥菌株的體外抗幽門螺杆菌活性。美國胃腸雜誌95:833-834。［Ref。］
10. 蔣誌東，杜邦HL(2005)利福昔明:體外和在活的有機體內抗菌活性綜述化療51:67 -72。［Ref。］
11. Mégraud F, Bouffant F, Camou Juncas C(1994)利福昔明抗幽門螺杆菌．歐洲臨床微生物感染雜誌13:184-186。［Ref。］
12. Graham DY, Lew GM, Klein PD, Evans DG, Evans DJ Jr等(1992)幽門螺杆菌感染治療對胃或十二指腸潰瘍長期複發的影響。一項隨機對照研究。安醫學實習生116:705-708。［Ref。］
13. Lind T, Mégraud F, Unge P, Bayerdörffer E, O 'morain C，等(1999)MACH2研究:奧美拉唑在1周三聯治療根除幽門螺杆菌中的作用。消化病學116:248-253。［Ref。］
14. 王偉，王文傑，王偉，等。(2003)幽門螺杆菌潘托拉唑根除研究小組。消化性潰瘍患者采用泮托拉唑聯合克拉黴素、甲硝唑或阿莫西林7天三聯治療方案根除幽門螺杆菌:兩項雙盲隨機研究結果幽門螺杆菌8:626 -642。［Ref。］
15. Graham DY, Fischbach L(2010)抗生素耐藥性增加時代的幽門螺杆菌治療。腸59:1143-1153。［Ref。］
16. Perri F, Villani MR, Festa V, Quitadamo M, Andriulli A(2001)使用標準的“馬斯特裏克三聯療法”根除幽門螺杆菌失敗的預測因素。食品藥物學15:1023-1029。［Ref。］
17. Queiroz DM, Dani R, Silva LD, Santos A, Moreira LS，等(2002)發展中國家幽門螺杆菌感染治療失敗的相關因素。中華胃腸病雜誌35:315-320。［Ref。］
18. Houben MH, van de Beek D, Hensen EF, de Craen AJ, Rauws EA，等(1999)幽門螺杆菌根除治療的係統綜述。抗微生物藥物耐藥性對根除率的影響。食品藥物學13:1047-1055。［Ref。］
19. 李麗娟，李誌強，李誌強，等。(2000)艾索美拉唑治療幽門螺杆菌耐藥性的臨床研究。美國胃腸病雜誌95:3393-3398。［Ref。］
20. Vakil N, Lanza F, Schwartz H, Barth J(2004)美國幽門螺杆菌7天治療。食品藥物學20:99-107。［Ref。］
21. Janssen MJ, Van Oijen AH, Verbeek AL, Jansen JB, De Boer WA(2001)質子泵抑製劑/雷尼替丁檸檬酸鉍加克拉黴素與阿莫西林或硝基咪唑三聯療法治療幽門螺杆菌感染的係統比較。食品藥物學15:613-624。［Ref。］
22. Ozden A, Seven G, bektam(2010)不同治療方案在根除幽門螺杆菌中的有效性:單一機構的10年經驗。土耳其胃腸雜誌21:218-223。［Ref。］
23. Kadayifci A, Buyukhatipoglu H, Cemil Savas M, Simsek I(2006)三聯療法根除幽門螺杆菌:土耳其10年來趨勢的流行病學分析。臨床雜誌28:1960-1966。［Ref。］
24. Sezgin O, altintae, Uçbilek E, tataro土耳其盧C(2006)以鉍為基礎的治療第一步根除幽門螺杆菌。土耳其胃腸雜誌17:90 -93。［Ref。］
25. Boixeda D, Bermejo F, Martín-De-Argila C, López-Sanromán A, Defarges V，等。(2002)潘托拉唑、鉍、四環素和甲胺唑四聯療法搶救治療幽門螺杆菌感染的療效。食品藥物學16:1457-1460。［Ref。］
26. 範德豪，範德恩德，何文傑，等。(1998)甲硝唑耐藥對幽門螺杆菌四聯療法療效的影響。腸42:166- 169。［Ref。］
27. 黃德寶，杜邦HL(2005)利福昔明-一種新型腸道感染抗菌素。中華傳染病雜誌50:97-106。［Ref。］
28. 奎薩達，桑菲柳，朱奎拉，塞古拉，Calvet X(2004)幽門螺杆菌對利福昔明的敏感性評價。肝膽醇27:393-396。［Ref。］
29. Gasbarrini A, Lauritano EC, Nista EC, Candelli M, Gabrielli M，等(2006)基於利福昔明的幽門螺杆菌根除方案:一項初步研究。Dig Dis 24: 195-200。［Ref。］
30. Mignini F, Falcioni E, Prenna M, Santacroce F, Ripa (1989)在體外利福昔明對幽門彎曲杆菌(Campylobacter pyloridis)的抗菌活性。化學脫皮1:22 -223。
31. 普雷托拉尼，博vicini F, Brocci E(1993)新型非吸收抗生素利福昔明治療幽門螺杆菌感染的療效觀察。胃腸雜誌56:144A。
32. De De Giorgio R, Stanghellini V, Barbara G, Guerrini S, Ferrieri A，等。(1997)利福昔明與幽門螺杆菌的根除。歐洲最新醫學藥物學1:105-110。［Ref。］
33. Hilal RE, Hilal T(2005)利福昔明、多西環素和蘭索拉唑治療幽門螺杆菌性胃炎的療效和耐受性:一項開放標簽的初步研究[摘要]。amj胃腸醇100:S57。
34. Basu PP, Palumbo FM, Maltby M(2006)利福昔明、奧美拉唑和左氧氟沙星治療初治人群幽門螺杆菌[摘要]。胃腸醇101:S90-S91。
35. Gasbarrini A, Gasbarrini G, Polesini I, Scarpignato C(2006)根除幽門螺杆菌:利福昔明為基礎的方案有效嗎?消化73:129 - 135。［Ref。］
36. Dorrow P(1990)粘液溶解劑- n -乙酰半胱氨酸反應。肺622 - 626。
37. Deneke SM, Fanburg BL(1989)細胞穀胱甘肽調控。醫學雜誌257:163-173。［Ref。］
38. Millman M, Goodman AH, Goldstein IM, Millman FM, Van Campen SS(1985)使用乙酰半胱氨酸治療慢性支氣管哮喘患者，多次支氣管鏡檢查和衝洗:一例報告。哮喘雜誌22:13-35。［Ref。］
39. Hazell SL, Lee A, Brady L, Hennessy W(1986)幽門彎曲杆菌與胃炎:與細胞間隙和對粘液環境的適應是胃上皮定殖的重要因素。中華流行病學雜誌(英文版)第15卷第6期。［Ref。］
40. 張誌剛，王誌剛，王誌剛，等。(1994)奧美拉唑/阿莫西林對乙酰半胱氨酸對吸煙者幽門螺杆菌的抑製作用[中文]。Schweiz medical Wochenschr 124: 139-1397。［Ref。］
41. Karbasi A, Hossein Hosseini S, Shohrati M, Amini M, Najafian B(2013)口服n -乙酰半胱氨酸對消化不良患者幽門螺杆菌根除的影響。Minevra胃腸醇ditol 59: 107-112。［Ref。］

下載臨時PDF

條信息

文章類型:觀點文章

引用:Sezgin O, aydain MK, atef, altinttae， Üçbilek E，等人(2016)在標準幽門螺杆菌治療方案中添加利福昔明和n -乙酰半胱氨酸:是否有可能改善結果?J Gastric Disord Ther 2 (2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2381-8689.117

版權:©2016 Sezgin O, et al。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年1月25日

接受日期:2016年3月26日

發表日期:3月31日