摘要

背景及目的

功能性消化不良(FD)的主要病理生理原因是運動障礙和內髒超敏反應。APUD係統在調節胃動力和胃酸分泌中起作用。但我們沒有很方便的方法來研究腸道功能。這就是為什麼我們不能根據消化不良的表現來解釋實驗室和儀器檢查。本研究旨在探討胃饑餓素、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)與FD臨床特征的關係。

方法

本橫斷麵研究共納入125例符合Rome III標準的FD患者和30名健康誌願者作為對照組。FD組采用臨床、實驗室和儀器檢查。通過胃pH監測觀察胃酸分泌情況。測量胃底平均橫截麵積，觀察飲水期間和飲水後胃的調節和排空情況。在測試過程中，使用李克特4點量表評估腹部症狀。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清酰基胃饑餓素和GLP-1。

結果

飲水超聲聯合試驗(w導管)顯示FD組胃調節功能受損，排空延遲，感覺異常，與健康對照組比較有統計學意義(p<0.05)。PDS和重疊FD與腸道運動障礙獨立相關，而不是EBS (p<0.01)。Ghrelin和GLP-1水平與w導管結果有較好的相關性。FD患者血漿ghrelin水平明顯低於對照組，PDS患者尤其明顯(p<0.05)。FD患者血漿GLP-1水平較高(p<0.01)。Ghrelin水平與GLP-1水平相關(R=0,492, p<0,001)。

結論

PDS和重疊FD與空腹ghrelin濃度降低相關。這些數據提示酰基胃饑餓素在胃動力障礙發病機製中的可能作用。研究結果揭示了FD未來臨床試驗的潛在終點。

關鍵字

住宿;胃排空;內髒過敏;不喝酒的測試;早期的滿足;胃促生長素;Glucagon-like peptid-1

簡介

功能性胃腸(GI)疾病是現代胃腸病學的實際問題。被稱為消化不良的綜合征發生在相同的結構和功能病理。根據鈴木等人的研究，大約75%的消化不良患者上消化道內窺鏡檢查結果顯示正常，其中大多數人被診斷為功能性消化不良(FD)[1]。FD極為常見，影響總人口的15-20%，並與生活質量顯著下降和大量醫療費用有關。了解FD患者的特殊品質為影響谘詢選擇的各種因素提供了重要信息，進而導致明確FD患者的病因[3]。

功能性消化不良是指在沒有任何器質性原因的情況下出現消化不良症狀。羅馬III共識將FD分為餐後窘迫綜合征(PDS)和胃脘痛綜合征(EPS)。美國和歐洲的流行病學研究證實了這兩個亞群的存在

EPS和PDS之間的重疊[4]。FD的現有治療方案的有效性有限，這反映了其發病機製尚不清楚。研究表明FD是一種異質性疾病，不同的病理生理機製構成了特定的症狀模式[5]。傳統上，胃異常(如調節功能受損、排空延遲和超敏反應)被認為與FD[2]的病理生理有關。衛生服務部門可對胃運動和感覺功能進行檢測，但沒有"黃金標準"。胃壓力調節器沒有廣泛應用，因為該手術具有極大的侵入性。胃電圖的結果取決於電極的位置、胃酸分泌或十二指腸反流。使用99Tc或111In的x射線和閃爍成像等成像方法因輻射暴露和檢查時間長而不能廣泛使用。視頻膠囊內窺鏡檢查是一種非常昂貴的方法，在日常實踐中並不適用。評價胃排空的13c -尿素呼氣試驗僅在專門診所可用。 On the other hand, ultrasonography does not require radiation, special chemical substances or unusual diagnostic equipment. In terms of money and timesaving, Water-Drinking Ultrasonography Combined Test (WDUCT) is useful for examination of FD patients.

胃腸激素如膽囊收縮素、胃抑製肽、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、胃動素和胃促生長素等調節胃功能。先前的出版物報道，胃動素和胃饑餓素刺激腸道運動和酸分泌，而glp -1抑製它。但研究結果存在爭議，胃饑餓素和GLP-1分泌的調控有待進一步闡明。由於ghrelin和GLP-1對胃功能有影響，這些肽可能在FD中起病理生理作用。因此，我們進行這項研究的目的是比較FD患者和健康對照組的腸道運動和感覺功能，並探討不同APUD-肽在這種運動作用中的作用。

材料與方法

協議

這是2013年11月至2014年11月在烏克蘭頓涅茨克第三中央臨床醫院內科進行的一項橫斷麵研究。該研究方案於2013年11月11日(№169)由第三中央臨床醫院倫理委員會批準，並根據《赫爾辛基宣言》進行。

主題

這項研究包括125例診斷為FD的患者。根據Rome III標準將患者分為三組。我們使用俄語驗證問卷。符合以下所有條件的受試者才有資格參加研究:年齡在18-75歲之間的男性或女性受試者;在知情同意前3個月必須滿足Rome III標準，且在知情同意前至少6個月出現症狀;6個月內內鏡檢查結果正常;有生育能力的女性受試者必須提供陰性妊娠測試。排除標準包括:受試者服用影響腸道蠕動、腸道敏感性和/或酸分泌的藥物;非甾體類抗炎藥;器質性胃腸疾病; history of surgery that can affect gastrointestinal motility including endoscopic surgery for Gastro-Esophageal Reflux Disease (GERD) and obesity; irritable bowel syndrome; chronic idiopathic nausea; Type I or Type II diabetes; active uncontrolled psychiatric and/or psychosomatic disorders; BMI over 30 kg/m²；有臨床意義的腎、肝、心血管、肺、內分泌、代謝或血液學疾病。健康受試者無消化不良症狀或藥物過敏。所有參與研究的受試者都接受了上消化道內窺鏡檢查、生物化學分析和腹部超聲檢查，以排除有機消化道疾病。所有研究參與者均獲得書麵知情同意。

程序

飲水期間，受試者每隔3分鍾用吸管飲水5次(共1000毫升)，每次飲水200毫升。如果他們感到不舒服，試驗就會中止。在喝完1000ml(或停飲)後5、10min檢查胃排空。測量飲水期間和飲水後胃底的平均橫截麵積，研究胃底調節和胃排空情況。所有超聲檢查均使用Ultima PA (1-5 MHz凸型探頭)進行。患者被要求對強度進行分級(0，缺席;1、溫和;2、相關;第三，嚴重的)喝水時的疼痛。穹窿橫截麵積的正常範圍是根據30名健康誌願者的數據設定的。 Cases outside the normal range were diagnosed with a motor or sensory disorder.

上午8點至10點采集靜脈血，測定血漿多肽。假定所有人在12小時後禁食。血漿分離，樣品保存於-70°C，後續使用ELISA法分析GLP-1和ghrelin濃度。胃饑餓素采用商業ELISA試劑盒(RayBio Human, USA)檢測;分析內和分析間變異係數(CV)分別<10%和<15%;Ghrelin的最低檢測濃度為161 pg/ml或12.46 pM。檢測範圍:0.1- 1000 pg/ml。GLP-1也用商業ELISA試劑盒(YK160，日本)檢測;試驗內和試驗間變異係數(CV)分別為4、69 ~ 10、67%和9、63 ~ 17、57%。檢測範圍:0,206-50 ng / ml。

統計分析

使用商業統計軟件包Medstat (MS 000020，烏克蘭)和NCSS (PASS 11) (SN 2645878484)對數據進行評估。所有數值均以均數±標準差表示。對連續變量進行Student 's檢驗和Wilcoxon 's檢驗，對頻率變量進行卡方檢驗。P值< 0.05為有統計學意義。計算95%可信區間(CI)的相對危險度(RR)。生化結果呈正態分布。

結果

人口統計資料

第一組為60例(48.0%)PDS，第二組為-44例(35.2%)EPS與PDS重疊，第三組為- 21例(16.8%)EPS。年齡限製為18 ~ 67歲(平均年齡44,07±15,54歲)。研究組由37名男性(29.8%)和88名女性(70.2%)組成。對照組平均體重指數(BMI)為22.8±4.3 kg/m²．健康對照組30例(男7例，女23例)，平均年齡39.2±14.8(18-59歲)歲，平均體重指數23.3±5.37 kg/m²．兩組患者性別、年齡、BMI、身高、體重分布差異無統計學意義。

腸道運動功能

我們開發了一種新的w導管來評估FD患者與健康對照組相比的胃動力和感覺功能(表1)。首先我們研究了胃調節(圖1)、排空和感覺。對照組飲水前穹窿平均截麵積為9.67±1.72 cm²FD組- 11.49±1.61 cm², p = 0.61。200毫升後-14.12±2.95厘米²Vs. 15.11±2.72 cm², p = 0.729。400毫升後18.87±4.12厘米²Vs. 19.64±2.03 cm², p = 0.088。600ml後- 24.05±5.02 cm²Vs. 25.29±3.2 cm², p = 0.067。800毫升後- 30.71±7.19厘米²Vs. 29.59±4.11 cm², p = 0.07。FD組飲水1000 ml後，穹窿平均截麵積明顯降低(33.93±4.03 cm)²與對照組比較:37.02±6.22 cm²， p=0.022，提示FD胃調節功能受損。

FD組也出現了延遲排空(圖2)。FD組飲水後5分鍾穹窿截麵積百分比為94,81±11.11%，對照組為80,43±7.14%，p =0.011。10 min後穹窿橫截麵積百分比為69、42±8,83%，對照組為76、21±12,72%，p=0.073。這意味著由於統計差異顯著，調查隻能在未來5分鍾後進行減少和評估。FD組穹窿截麵積平均值高於對照組，提示FD排空延遲。

內髒過敏

在FD組，開始喝水後立即出現腹脹和胃脘痛等症狀，Likert量表與對照組相比結束時較高(圖3)。對照組和FD組在400 ml後的VAS評分有顯著差異(200 ml水後0.18±0.13 vs. 0.01±0.41,p=0.39;400 ml後0.41±0.23 vs. 0.13±0.31,p=0.047;600 ml後0.83±1.02 vs. 0.2±0.32,p = 0.03;800 ml後1.01±1.02比0.25±0.32,p=0.002; 1000 ml後1.35±1.04比0.3±0.48,p<0.001)，提示FD組感覺異常。

表1:w導管消化不良症狀和結果(RR, 95% CI)

圖1:FD患者飲水1000 ml後胃調節功能受損，*p=0.022

圖2:FD患者飲水結束後5分鍾後排空延遲，* p= 0.011

w導管症狀與結果的關係

表1總結了消化不良症狀與調節功能正常和減少、胃排空正常和延遲、正常和過敏患者的個別症狀患病率的比較。本研究揭示了消化不良症狀與腸道運動功能之間的聯係。在50.0%的FD患者中發現調節功能受損，在餐後症狀患者中是典型的，p< 0.001(圖4)。37.5%的FD患者和52.2%的胃脘痛患者的胃排空延遲是典型的。該型常呈高酸性ph值。據推測，十二指腸酸化促進胃調節功能受損、胃排空延遲和超敏反應等機製。一半的FD組出現內髒超敏反應，並在早期飽腹(p=0,045)、腹脹(p=0,010)和疼痛(p<0,001)患者中普遍存在。胃運動排空功能的紊亂與FD的臨床亞型有關。PDS組和重疊組比EBS組更易出現調節功能和/或排空功能障礙，p< 0.05。重疊組內髒超敏反應占優勢，p< 0.001。

胃腸激素功能障礙

FD患者血漿酰基胃饑餓素水平明顯低於對照組(圖5):461±283,4 pg / ml和528,1±152,4 pg / ml (p=0.033)。當根據消化不良的亞型進行分層時，PDS組的酰基胃饑餓素血漿水平明顯低於對照組(p= 0.041)。EPS組血漿酰基ghrelin水平顯著高於PDS組和重疊組(p< 0.01)。FD患者血漿GLP-1水平明顯高於對照組(圖6):3,5±2,3 ng/ ml vs. 2,5±0,3 pg/ml (p< 0.01)。不同亞型FD組血漿GLP-1水平差異無統計學意義。血漿GLP-1水平與血漿酰基胃饑餓素水平之間也存在顯著的線性相關(圖7)(R=0,492, P<0.001)。FD患者ghrelin和GLP-1分泌的影響因素包括性別、年齡、BMI、病程、w導管和pH監測結果、FD亞型和幽門螺旋杆菌感染(表2)。

表2:FD組和研究對照組血漿酰胃饑餓素和GLP-1水平
*- p< 0,01， **- p< 0,05與對照組比較
†-p< 0,05與對照組和組內的值相比
‡-p< 0,01，•-p< 0,05與組內的值相比

圖3:FD患者攝入400ml水後內髒過敏，^＊p = 0.047

圖4:胃調節功能正常和受損患者消化不良症狀和幽門螺旋杆菌的發生率(%

圖5:FD患者與對照組血漿ghrelin水平*p<0.05

圖6:FD患者和對照組血漿GLP-1水平。* * p < 0.01

圖7:FD患者血漿ghrelin水平與GLP-1之間的相關性(R=0,492, p<0,001)。

討論

FD的病理生理機製包括胃腸蠕動障礙、知覺障礙、酸過敏、心理因素和十二指腸功能障礙。FD調節功能受損的起源尚不清楚，但從概念上講，它可能是由迷走神經反射、固有抑製神經支配(肌神經叢)或胃近端平滑肌[2]的異常引起的。在34-65%的FD患者中檢測到胃膨脹的內髒超敏反應，並與消化不良症狀的嚴重程度相關。Van Oudenhove等人首次在FD[8]中發現胃敏感性和虐待史對胃感覺評分有顯著且獨立的影響。

w導管顯示FD患者與健康對照組相比胃動力和感覺異常。但大多數胃運動的診斷試驗隻反映胃排空。我們有興趣研究住宿與餐後症狀之間的關係。這項研究表明，胃調節功能受損會導致早期飽腹感、餐後飽腹感、腹脹和惡心，但不會導致胃排空延遲。w導管可以很容易地進行，患者耐受良好，並廣泛應用於常規臨床實踐。促進胃調節可能是FD患者報告早期飽腹和餐後飽腹的有效治療方法。

FD患者血清ghrelin水平的變化仍是一個有爭議的話題。雖然在一些研究中，FD患者的總血清饑餓素水平較高，但與健康對照組相比，其他研究顯示血清饑餓素水平較低。此外，這些改變的致病作用尚不清楚。這是第一個聲稱血漿胃饑餓素和GLP-1水平與胃調節、排空和感覺之間存在潛在聯係的研究。我們通過w導管和pH監測結果證實，ghrelin刺激上消化道運動和酸分泌，但GLP- 1的作用存在爭議。本研究首次揭示了血漿ghrelin水平與血漿GLP-1水平的相關性。FD患者GLP-1水平高的一個可能解釋是，FD患者的胃饑餓素代償性分泌增強，以使受損的腸道動力正常化。GLP-1的增加與胃饑餓素的增加相對應，反之亦然，這可能表明在維持胃腸道平衡狀態方麵存在爭議。已經證實據報道，在PDS和EBS中，感染與較低的血漿ghrelin水平相關。由於一些立場的不同，本研究的有效性受到了限製。由於本研究采用橫斷麵設計，無法跟蹤FD發展過程中GLP-1和ghrelin分泌的變化。研究ghrelin和GLP-1血漿水平的測定作為FD的潛在生物標誌物。但對照組樣本量小(n=30)不具有代表性，無法評價胃饑餓素和GLP-1的正常測定作為FD的診斷標準。

結論

本研究結果提示w導管可用於診斷胃運動和感覺功能障礙，尤其是PDS和EBS-PDS患者。本研究還顯示了ghrelin和GLP-1在FD發病機製中的作用，表明在腦腸軸調控中存在複雜的相互作用。基於本研究的結果，FD患者血漿ghrelin和GLP-1水平的大規模神經生理學試驗應該進行，以尋找正相關的原因，盡管兩種關鍵的胃腸道肽的作用不同。

資助:作者沒有任何財政支持，對基礎研究項目和/或文章提交的準備工作沒有任何編輯協助。

利益衝突:作者沒有與稿件相關的利益衝突。

參考文獻

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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Dorofeyev AE, Perederiy VG, Kugler TE (2015) APUD肽在功能性消化不良的發病機製中起作用嗎?J Gastric discord Ther 1 (1): doi http://dx.doi。org/10.16966/2381 - 8689.103

版權:©2015 Dorofeyev AE等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年6月16日

接受日期:8月10日

發表日期:2015年8月15