摘要

該研究旨在評估第一征兆的臨床表現特征^®SARS-CoV-2抗原檢測，一種視覺閱讀橫向流動免疫分析(w.h.p.m.， Inc.)。在研究地點出現的個體由醫療保健提供者評估COVID-19症狀，並按順序登記。首先采集護理標準鼻咽拭子樣本進行RT-PCR檢測。然後獲得參與者自行收集的鼻拭子樣本用於抗原檢測。通過比較護理點記錄的參與者研究設備測試結果與合格的CLIA高複雜度實驗室提供的參與者匹配的RT-PCR結果，計算研究設備的臨床性能特征。研究共納入128名有症狀的成年參與者，其中46.8%(60/128)的SARS-CoV-2 RT-PCR陽性。RT-PCR陽性參與者的平均比較周期閾值(Ct)為Ct 25(範圍為Ct 18-Ct 39)。第一個跡象^®與EUA RT-PCR比較器在出現症狀5天內檢測SARS-CoV-2的結果相比，SARS-CoV-2抗原檢測的總體臨床敏感性為96.7%(58/60)，臨床特異性為98.5%(67/68)。RT-PCR Ct<30的臨床敏感性為100% (48/48)，RT-PCR Ct≥30的臨床敏感性為90% (10/12)，RT-PCR Ct≤34的臨床敏感性為98.2%(55/56)。研究結果表明，在感染的初始階段，當上呼吸道病毒載量和病毒脫落水平通常最高時，觀察到患者自行收集前鼻拭子並應用於第一征兆^®SARS-CoV-2抗原檢測在檢測有症狀個體中是否存在SARS-CoV-2時可能與EUA RT-PCR檢測一樣有效。此外，能夠在15分鍾內獲得低成本的定性結果，再加上前鼻自取樣程序的簡單性，可以極大地提高檢測效率，同時通過最大限度地減少或消除與患者密切接觸的需要，大大降低衛生保健提供者的風險。

關鍵字

COVID-19;SARS-CoV-2;抗原測試;臨床表現

簡介

由嚴重急性呼吸綜合征2型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的COVID-19大流行，迄今已在全球範圍內感染了約1億人，造成200多萬人死亡。目前診斷這種RNA病毒感染的方法依賴於核酸擴增試驗(NAATs)。逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分子檢測被認為是SARSCoV-2診斷的金標準。事實上，在急性呼吸道感染中，RT-PCR通常用於從呼吸道分泌物[2]中檢測致病病毒。然而，隨著COVID-19大流行的迅速發展，僅使用RT-PCR的檢測方法顯示出一些局限性，阻礙了對這一毀滅性大流行的控製。RTPCR耗時且相對昂貴，需要足夠的設施和資金才能跟上SARS-CoV-2的快速傳播。最重要的是，需要在控製良好的實驗室環境中進行測試，並考慮到測試[3]的長周轉時間。事實證明，即使是資金充足的衛生保健係統也很難做到這一點，並導致在大流行開始時反應遲緩。

最近，幾種基於SARS-CoV-2抗原的測試，其中有效通過一種橫向流動免疫分析機製，已開發並獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的緊急使用授權(EUA)[4-6]。與血清學檢測在人體免疫反應的後期階段產生的目標抗體的存在不同，基於抗原的檢測能夠檢測SARS-CoV-2感染的早期發作。抗原檢測的短周轉時間和一步程序可能為快速篩查、患者分診和病例識別提供附加價值。與RT-PCR相比，更便宜的基於抗原的檢測可能有助於大規模生產，使中低收入國家更容易獲得快速檢測。抗原檢測還可用於高風險聚集環境，在這種環境中，重複檢測可快速識別SARSCoV-2感染者，從而為感染預防和控製措施提供信息，從而防止傳播。

然而，盡管快速抗原檢測通常具有令人滿意的特異性(在90%到100%之間)，但與分子檢測相比，其診斷敏感性較低，特別是對含有低病毒載量的標本[7]。抗原檢測的實施和廣泛使用應在明確的情況下進行驗證。第一個信號^®SARS-CoV-2抗原檢測是由w.h.p.m.公司最近開發和製造的。這種獨特的測試使用單克隆抗體對的混合組合，用於核衣殼蛋白的多表位靶向，以提高診斷敏感性並保持特異性。我們進行了一項前瞻性研究，以調查該測試在COVID-19症狀人群中檢測SARS-CoV-2感染的臨床表現。研究裝置結果與FDA緊急使用授權(EUA)兩種不同的護理標準RT-PCR試驗進行比較，以確定陰性百分比一致(NPA)，陽性百分比一致(PPA)，相對於RT-PCR比較器周期閾值(Ct)的陽性百分比一致，以及相對於症狀發作時間軸的陽性百分比一致。

方法

研究設計和受試者入組

這是一項前瞻性研究，旨在評估第一體征的臨床表現特征^®SARS-CoV-2抗原檢測。該研究在洛杉磯的兩個不同地點進行:Genx實驗室(護理點流行病響應站點，站點A)和天使之翼醫療協會緊急護理(站點B)。在2020年12月至2021年1月期間在研究地點出現的合格參與者被持續篩選並納入研究。符合條件的參與者被定義為表現出與COVID-19通常相關的症狀，在檢測前6天報告症狀出現，能夠自行進行鼻拭子標本采集，願意並能夠提供知情同意，並進行RT-PCR樣本采集的個體。我們排除了無症狀個體和RT-PCR結果“無效”或“不確定”的參與者。收集患者年齡、性別、發病時間、暴露史等信息。在沒有知情同意程序或簽署同意書的情況下，不進行任何研究程序。本研究是根據良好臨床實踐指南和赫爾辛基宣言進行的。本研究已獲得Advarra研究所審查委員會(編號:Pro00048222)的批準。

標本采集及抗原檢測

從研究參與者中連續收集兩個參與者樣本。護理標準樣本首先由衛生保健提供者收集通過根據比較器使用說明(IFU)，用病毒傳輸介質(VTM)洗脫鼻咽拭子。在標準護理樣本收集後約3 - 5分鍾，向參與者提供一份研究設備專用的患者快速指南，一份未打開的鼻拭子和一根含有350 μ L病毒提取緩衝液的研究設備樣本收集管。參與者被指示按照患者快速指南逐步指導，並在衛生保健提供者的觀察下自行收集鼻拭子樣本。作為分步步驟的一部分，受試者在完成自鼻拭子取樣後立即將拭子洗脫、混合並密封在患者樣本管中。然後將密封的患者樣本送回操作員進行測試。抗原檢測裝置及結果測定如圖1所示。

圖1:SARS-CoV-2抗原檢測裝置及代表性結果。

rt - pcr檢測

這兩個研究地點使用了兩種不同的RT-PCR係統。比較器設備A(站點A):應用生物係統公司^™定量的工作室^™7 Pro Real-Time PCR/ Quidel Lyra^®SARS-CoV-2化驗。根據IFU和實驗室SOP對用VTM (Viraport Direct VTM 1.5 mL)洗脫的鼻咽患者拭子進行檢測。用NucliSens提取病毒核酸^®簡單的雜誌^™提取係統，並轉移到96孔板上進行測試。檢測呈陽性的患者樣本一式兩份重複進行確認。比較器設備B(站點B):應用生物係統公司^™7500 Real-Time PCR/ Quest SARS-CoV-2 RT-PCR檢測。在Hamilton Microlab STAR autooad自動化平台上，使用Mag-Bind病毒RNA Xpress Kit (Omega Bio-Tek)從VTM中存儲的患者標本中提取核酸。提取後，將核酸轉移到標準96孔板上，按照Quest實驗室標準操作程序(SOP)進行檢測。

統計分析

用Excel進行數據錄入和整理。以RTPCR試驗為金標準，計算臨床表現分析，包括臨床特異性(陰性一致性百分比，或NPA)、臨床敏感性(陽性一致性百分比，PPA)、PPA相對於RT-PCR比較器周期閾值(Ct)、PPA相對於症狀發生時間。

結果

研究人群及RT-PCR檢測結果

共有128名有症狀的成年人被納入研究。整體研究流程如圖2所示。由於不確定的比較結果，兩個參與者的樣本被排除，一個樣本由於程序錯誤被排除。RT-PCR檢測SARS-CoV-2陽性的參與者占研究隊列的46.8%(60/128)。研究參與者在來到臨床研究地點時被登記。這些參與者代表了不同的社會經濟背景、種族和教育水平。女性在研究人群中占68.2%(77/128)，在RT-PCR檢測SARS-CoV-2陽性的人群中占56.7%(34/60)。女性參與者年齡中位數為48歲，年齡範圍為19至77歲。男性參與者占研究人群的39.8%(51/128)，在RT-PCR檢測SARS-CoV-2陽性的人群中占44.3%(26/60)。男性參與者年齡中位數為50歲，年齡範圍為19歲至81歲。 In total, 44.1% (34/77) of all female participants included in the study tested RT-PCR positive for SARS-CoV-2, while 50.9% (26/51) of male participants included in the study tested RT-PCR positive for SARSCoV-2 (Table 1).

圖2:學習工作流程概述。

研究人群		rt - pcr比較器		研究設備
		POS(總)	患病率	真POS[假NEG]	真NEG[假POS]	敏感度(95% CI)	特異性(95%置信區間)
年齡段	21頁	2 [7]	28.5%	2 [0]	5 [0]	100% (15.8% - -100%)	100% (47.8% - -100%)
	比如22 - 30	11 [30]	33.7%	11 [0]	19 [0]	100% (71.5% - -100%)	100% (82.35% - -100%)
	31-59	36 [74]	47.7%	34 [2]	37 [1]	94.4% (81.3% - -99.3%)	97.5% (86.2% - -99.9%)
	60 +	11 [17]	64.7%	11 [0]	6 [0]	100% (71.5% - -100%)	100% (54.1% - -100%)
性別	女	34 [77]	44.2%	32 [2]	43 [0]	94.1% (80.3% - -99.3%)	100% (91.8% - -100%)
	男性	26 [51]	50.9%	26 [0]	24 [1]	100% (86.8% - -100%)	96.0% (79.6% - -99.9%)

表1:參與者特征概述。
POS:積極;否定:消極;CI:置信區間

在60例RT-PCR陽性結果中，80%(48/60)報告Ct<30, 20%(12/60)報告Ct≥30，其中6.6%(4/60)報告Ct≥35。研究中納入的RTPCR陽性參與者的平均Ct值為Ct 25(範圍為Ct 18-Ct 39)(表2)。相對於Ct 30, RT-PCR Ct值的分布與FDA對序列納入研究人群中SARS-CoV-2病毒載量自然分布的觀察結果一致。Ct值與患者症狀發作時間無相關性(表3)。

研究網站	rt - pcr比較器
	Ct < 30		Ct≥30		總POS	rt - pcr底片	總樣本
	結果	占總數的%	結果	占總數的%
網站一	35	77.80%	10	22.20%	45	50	95
Site B	13	86.70%	2	13.30%	15	18	33
結合	48	80.00%	12	20.00%	60	68	128

表2:比較器周期閾值分布。
Ct:周期閾值

症狀發生時間			RT-PCR比較儀POS結果[研究裝置POS結果]					研究設備性能
	Ct < 30	30≤Ct<35	Ct≥35	Ct值分布%			平均Ct值[範圍]	Ppa (95% ci)
				Ct < 30	30≤Ct<35	Ct≥35
第一天	6 [6]	2 [1]	0 [0]	75％	25％	0％	25 (18 - 30)	87.5% (47.4% - -99.7%)
第二天	14 [14]	5 [5]	0 [0]	74％	26%	0％	25 [19-34]	100% (71.5% - -100%)
第三天	11 [11]	1 [1]	2 [2]	79%	7%	14%	26日(20 - 35)	100% (76.8% - -100%)
第四天	12 [12]	0 [0]	0 [0]	100％	0％	0％	23日(頁)	100% (73.5% - -100%)
第五天	5 [5]	0 [0]	2 [1]	71％	0％	29%	29 (22-39)	85.7% (42.1% - -99.6%)
Ct < 30總	48 [48]			80％			23 [29]	100% (92.6% - -100%)
30≤Ct<35		8 [7]			13%		32 [34]	87.5% (47.4% - -99.7%)
Ct≥35			4 [3]			7%	36 [35-39]	75.0% (19.4% - -99.4%)
Ct總數		60 [58]			100％		25 [18-39]	96.7% (88.5% - -99.6%)

表3:症狀發作時間和Ct值。
POS:積極;Ct:周期閾值;PPA:正百分比協議;CI:置信區間

抗原試驗的臨床表現

與EUA RT-PCR比較器檢測有症狀人群SARS-CoV-2的總體臨床敏感性為96.7%(58/60)，臨床特異性為98.5%(67/68)(表4)。RT-PCR Ct<30的樣本臨床敏感性為100% (48/48)，RT-PCR Ct≥30的樣本臨床敏感性為90% (10/12)，RT-PCR Ct≤34的樣本臨床敏感性為98.2%(55/56)。當疾病流行率為2%時，計算出的PPV為57.29% (95% CI為16.08% ~ 90.38%)，NPV為99.93% (95% CI為99.73% ~ 99.98%)。

研究設備結果		比較結果(RT-PCR)		Ppa (95% ci)	Npa (95% ci)
		積極的	負
網站一	積極的	43	1	95.6% 84.9% -99.5%	98.0% 89.4% -99.9%
	負	2	49
Site B	積極的	15	0	100% 78.2% -100%	100% 81.5% -100%
	負	0	18
臨床敏感性		58/60		96.7% (88.5% - -99.6%)
臨床特異性			67/68	98.5% (92.1% - -99.9%)

表4:與RT-PCR相比，研究裝置的臨床表現特征。
CI:置信區間

討論

在進行這項快速抗原檢測臨床性能驗證研究時，包括兩個研究地點在內的洛杉磯地區在4周時間內急劇增加了約427,800例COVID-19新病例。在同一時期，該地區的疾病患病率估計在洛杉磯縣高達10%-20%。提高測試效率和及時生成結果是至關重要的。低靈敏度是阻礙抗原檢測廣泛應用的主要障礙。此前，Cochrane診斷測試準確性小組在2020年8月總結了所有報道的快速抗原檢測研究的不同敏感性。平均敏感性為56.2% (95% CI 29.5 ~ 79.8%)，平均特異性為99.5% (95% CI 98.1% ~ 99.9%;基於5項研究對943個樣本的8項評價)。單個抗原試驗的數據有限，任何試驗[8]的研究不超過兩項。

對快速準確的診斷測試的需求日益增長。近年來，越來越多的抗原檢測方法被開發和報道[9-11]。羅氏SARS-CoV-2快速抗原檢測臨床驗證研究連續納入321例患者，其中149/321例(46.4%)SARS-CoV-2陽性。與分子檢測相比，總體準確率為86.9%，敏感性為72.5%，特異性為99.4%[12]。最近的一項快速熒光免疫分析(FIAs)評估研究檢測了32個陽性和32個陰性的RT-PCR特征臨床樣本。RT-PCR陽性[13]組分別檢測到30個(93.8%)和29個(90.6%)樣本。對47例SARS-CoV-2感染者的100份鼻咽樣本進行了另一項檢測SARS-CoV-2抗原的定量分析。敏感性為75.7%，特異性為96.0%。雖然這些新一代抗原檢測在檢測SARS-CoV-2方麵的敏感性似乎略有提高，但總體敏感性仍低於80%，這意味著該檢測可能會漏檢20%以上的感染。克服抗原檢測低敏感性的一種潛在方法是利用多種抗體靶點進行檢測。 This is the basis for WHPM’s First Sign^®SARS-CoV-2抗原檢測。WHPM的檢測是一種橫向流動免疫層析膜法，應用單克隆抗體的混合配方從前鼻拭子標本中檢測SARS-CoV-2核衣殼蛋白，這可能會提高診斷敏感性並保留特異性。在本研究中，在有症狀的個體中檢測SARS-CoV-2的總臨床敏感性為96.7%，臨床特異性為98.5%。在症狀出現的前5天內檢測個體時，這與EUA RT-PCR比較器相當。

值得注意的是，大多數抗原檢測研究表明，敏感性與分子檢測的PCR周期閾值高度相關。研究了Panbio COVID-19 Ag快速檢測(Abbott)在社區居住的輕度症狀受試者中的診斷價值。在有輕微呼吸道症狀的社區居住受試者中，當使用ct值<32個周期作為RT-qPCR檢測陽性[15]的截止點時，Panbio COVID-19抗原快速檢測對鼻咽樣本的敏感性高於95%。另一項羅氏SARS-CoV-2快速抗原研究回顧性檢測了75支來自此前SARS-CoV-2 PCR檢測陽性患者的棉簽和75支來自此前SARS-CoV-2 PCR檢測陰性患者的棉簽。該方法對周期閾值<25和25-<30的樣品的靈敏度分別為100%和95%。然而，對於周期閾值為30- <35和>35的樣本，敏感度分別急劇下降至44.8%和22.2%，[16]。在我們的研究中也觀察到了類似的趨勢。在我們的研究人群中，80%具有COVID-19症狀的RT-PCR陽性患者的周期閾值<30。目前，周期閾值的臨床價值以及周期閾值與患者疾病嚴重程度或死亡率的相關性仍存在爭議[17,18]。高敏感性對大規模人群篩查至關重要。 Further studies are needed to investigate the detection of patients with low viral load. Interestingly, when using viral culture in determining the risk for potential transmissibility, in comparison to culture-positive results, the antigen test demonstrated a higher positive predictive value (90%) than RT-PCR (70%) [19]. Another viral infectivity study investigated antigen test for detecting infectious patients. Antigen tests demonstrated a more significant correlation with cell culture infectivity (61.8-82.4%) compared to RT-PCR. These results indicated that rapid antigen test might be an alternative for screening potentially infective patients and reducing viral spread [20]. It should also be noted that both RT-PCR and antigen tests carry the risk of generating false-negative and false-positive results. Negative results may not exclude the possibility of SARS-CoV-2 infection. Patient clinical features need to be carefully reviewed for the management of COVID-19 pandemic.

自COVID-19大流行爆發以來，在英國、南非和巴西發現了SARS-CoV-2的幾種變體[21,22]。一項最新研究在美國加利福尼亞州發現了SARSCoV-2的另一種新型變體CAL.20C。該菌株由已知受體結合域內的刺突蛋白的三個突變所定義，該受體結合域已被發現對某些刺突蛋白單克隆抗體具有耐藥性[23,24]。研究人員正在研究這些突變對人體免疫反應的影響以及疫苗的有效性。一個合理的擔憂是快速抗原檢測能否覆蓋這些突變。該研究裝置具有多個單克隆抗體對，每個單克隆抗體對針對核衣殼蛋白的不同表位，可能能夠檢測這些潛在危險的突變菌株。此前對SARS-CoV的全基因組分析報告稱，核衣殼基因更穩定，隨著時間的推移突變更少[25]。在疫苗設計的背景下，SARSCoV-2的免疫信息學分析也證實了核衣殼蛋白中的免疫基因區[26,27]。多表位靶向一種保守的病毒蛋白可能是一種有效的方法，以減輕因病毒突變引起的敏感性喪失或假陰性結果的風險。然而，還需要更多的研究來驗證這一假設。

結論

綜上所述，第一征的臨床表現特點^®SARS-CoV-2抗原檢測在症狀出現的前5天內對個體進行檢測時，觀察到其與EUA RT-PCR比較器相當。研究結果表明，在感染的初始階段，當上呼吸道病毒載量和病毒脫落水平通常最高[28]時，觀察到患者自行收集的前鼻拭子並應用於第一體征^®SARSCoV-2抗原檢測在有症狀個體中檢測SARS-CoV-2可能與EUA RT-PCR檢測一樣有效。此外，能夠在15分鍾內獲得低成本的定性結果，結合簡單的前鼻自取樣程序，可以顯著提高檢測效率，同時通過最大限度地減少或消除與患者密切接觸的需要，大大降低衛生保健提供者的風險。

道德聲明

本研究是根據良好臨床實踐指南和赫爾辛基宣言進行的。本研究已獲得Advarra研究所審查委員會(編號:Pro00048222)的批準。

作者的貢獻

JR和JW:研究整體概念和設計。WY和ER:研究實施、數據分析和手稿準備。CP、DaW、DyW:研究設計及抗原檢測。AP:受試者入組和抗原檢測。

資金

這項研究得到了w.h.p.m.， Inc.的行業資助。

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條信息

文章類型:研究文章

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出版的曆史:

收到日期:2021年3月17日

接受日期:2021年4月5日

發表日期:2021年4月16日