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產前接觸;EE2;DES;環境化學;致癌作用;不育

促紅細胞生成素和雌二醇促進惡性腫瘤的生長

促紅細胞生成素(Epo)通過與其受體(EpoR)結合，保護紅係祖細胞免遭凋亡死亡，並刺激其增殖和分化為含血紅蛋白的紅細胞。在人體內，腎髒中促紅細胞生成素的產生取決於循環血液中的氧濃度，即促紅細胞生成素是由缺氧引起的。然而，我們發現在小鼠子宮[1]中，Epo的產生是由雌二醇(E2)誘導的，而不是由缺氧誘導的，並且人類卵巢、子宮和宮頸可以通過表達Epo- epor信號[2]的Epo mRNA來產生Epo。Epo信號的缺失通過抗Epo抗體和可與裸鼠體內癌細胞分泌的Epo結合的EpoR可溶性形式破壞手術切除的卵巢癌、子宮癌和宮頸癌標本[3]和在體外[4]。24個惡性人類細胞係(包括白血病細胞係)檢測了與各自蛋白質表達的Epo和EpoR mrna，無論其來源、類型、遺傳特征和生物學特性如何。此外，在使用EpoR拮抗劑EMP9的胃絨毛膜癌和黑色素瘤細胞株的異種移植中，Epo信號的剝奪導致了這些異種移植[5]的破壞。在乳腺癌[6,7]、前列腺癌[8]和許多其他癌症[9]中發現了Epo-EpoR信號。

暴露於合成雌激素可能導致惡性腫瘤

1971年，Herbst et al.[10]報道，合成雌激素己烯雌酚作為胎盤轉移致癌物，在懷孕期間服用該藥物的母親所生的女性中引起陰道腺癌。從那時起，我們一直在研究產前接觸乙炔雌二醇(EE2)的影響，它是最有效的合成雌激素，現在被用作口服避孕藥的組成部分。

我們在成熟雌性小鼠中發現了EE2的各種影響，如子宮內膜囊性腺增生和卵巢[11]中原始卵泡的丟失;我們還檢測到子宮內膜[12]的異位改變。在成熟雄性小鼠的睾丸中，發現EE2導致睾酮向雌二醇的劇烈轉化，這與附睾[13]腺癌病變的產生同時發生。

在足月檢測到EE2對胎兒發育的經胎盤影響，包括雌性[14]的乳頭肥大，性腺發育不良，如卵睾丸，腹內睾丸，卵巢發育不良[15]，睾丸中Leydig細胞增生[16]。最近，我們通過qT-RT-PCR方法分析了產前暴露於EE2引起的這些形態學變化，發現芳香化酶mRNA在小鼠[17]的子宮和卵巢上調。

芳香化酶mRNA在子宮癌和卵巢癌中的高表達率

由於已知子宮癌和卵巢癌表達Epo、EpoR、芳香化酶和VEGF轉錄本，我們通過實時定量RT-PCR分析，在手術切除的正常和惡性患者樣本中測定了這些mRNA的水平。這些轉錄本的平均表達在惡性樣本和正常樣本之間無顯著差異。然而，芳香化酶mRNA水平與Epo、EpoR和VEGF的比值在惡性來源與正常來源的比值較高，特別是在子宮癌中(表1)。

		平均轉錄水平*
		促紅細胞生成素mRNA		EpoR mRNA		芳香化酶mRNA		VEGF mRNA
子宮	正常的	0.39±0.07 (12)		1.78±0.16 (12)		0.41±0.14 (12)		15.55±2.35 (12)
	惡性	0.10±0.02 (21)		1.48±0.16 (21)		0.81±0.30 (21)		7.74±1.27 (21)
卵巢	正常的	3.22±1.76 (5)		1.66±0.50 (5)		3.21±0.94 (5)		20.84±8.02 (5)
	惡性	0.12±0.03 (10)		0.82±0.10 (10)		0.52±0.12 (10)		5.58±0.86 (10)
		芳香化酶/ Epo mRNA		芳香化酶/ EpoR mRNA		-		芳香化酶/ VEGF mRNA
		各自的比例	惡性正常	各自的比例	惡性正常			各自的比例	惡性正常
子宮	正常的	1.10 (12)	7.30	0.23 (10)	2.40			0.03 (10)	3.30
	惡性	8.10 (21)		0.55 (21)				0.101 (21)
卵巢	正常的	1.00 (5)	4.73	1.96 (5)	0.32			0.15 (5)	0.06
	惡性	4.73 (10)		0.63 (10)				0.01 (10)

表1:正常和惡性子宮和卵巢的平均mRNA水平及其表達比
括號中的數字表示所檢查的樣本數量。
*每個mRNA與18S rRNA mRNA的相對含量。

另一種無法識別的暴露會導致激素失衡，導致人類不育

據報道，環境化學品是影響在產前和/或新生兒期間接觸這些化學品的男女生育能力的重要因素。

據報道，接觸p,p ' -二氯二苯三氯乙烷(DDT)可誘發青春期早熟[18];煙草煙霧中的多囊芳香烴(PAHs)與卵巢中的芳香烴受體(Ah受體)結合，導致胎兒生殖細胞因Bax蛋白的積累而凋亡死亡[19,20];多氯二苯並對二惡英(PCDD, PCDF, TCDD)通過與Ah受體結合誘導成人[21]精子數量減少;多氯聯苯(PBS)和多鹵代烴(PHAs)抑製雌激素硫轉移酶(SULTIEI)的活性，導致雌激素[22]的高活性。

結論

考慮到產前暴露於EE2的數據，胎兒和成年小鼠的睾丸以及成熟小鼠的子宮和卵巢中芳香化酶的表達顯著升高，不可識別的暴露和/或口服避孕藥(EE2)的處方可能導致雌性的子宮癌和卵巢癌和雄性的不孕症。此外，另一種無法識別的環境化學物質，如滴滴涕、多環芳烴、二惡英、多氯聯苯和PHA，據報道，在產前期間，由於分化為男性和女性生殖器官的激素平衡被破壞，會導致男性和女性不育。

參考文獻

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文章類型:簡短的溝通

引用:Yasuda Y(2017)促紅細胞生成素和炔雌醇可導致子宮癌和卵巢癌。《流行病學公共衛生雜誌》第2期(4):doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-8211.149

版權:©2017 Yasuda Y.這是一篇基於創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、發布和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2017年7月22日

接受日期:07年9月2017年

發表日期:2017年9月14日