摘要

背景:一些危險因素被認為是先天性心髒病(CHD)的可能原因，一些是遺傳的，另一些是環境的。先前的研究表明存在與血緣關係的關聯，但大多數研究人員沒有涉及與特定診斷類型的冠心病(如動脈導管未閉和法洛四聯症)的關聯，也沒有量化同時歸因於性別、母親年齡和母親糖尿病的效應量的大小。

方法:使用沙特阿拉伯冠心病登記數據，我們比較了近親婚姻家庭和父母無血緣關係家庭患動脈導管未閉(PDA)和法洛四聯症(TOF)的幾率。由於母親年齡是一個可能的混雜因素，比較首先是通過構建母親年齡層，然後彙集估計的優勢比跨年齡層。數據包括(n=429)母親有(n近親婚姻。

結果:近親婚姻的男孩冠心病患病率明顯較高(OR=3.7, 95% CI: 1.05-12.78)。女童冠心病患病率在近親婚姻中也較高，但與非近親婚姻差異不顯著(OR=1.84, 95% CI: 0.758-4.490)。采用logistic回歸模型評估各危險因素對冠心病的聯合作用。

結論:冠心病和血緣關係之間的聯係可能是由於潛在的遺傳因素和/或同一家族的兄弟姐妹之間共同的環境因素。

關鍵字

先天性心髒病;血緣關係;風險因素;優勢比;由於風險。

簡介

大多數冠心病有一個多因素的病因，包括遺傳和非遺傳因素之間的相互作用，可能的風險升高的原因。大約15%到20%的冠心病病例與已知的遺傳疾病有關，如唐氏綜合征、特納綜合征和22q11.2缺失。糖尿病、肥胖、苯丙酮尿症和風疹感染等母體疾病是既定的chd危險因素[1,2]。其他涉及的危險因素包括血緣關係、性別、母親年齡和性別[3]。

簡單地說，chd的定義是心髒結構和或心髒大血管的畸形，發生在子宮內，從出生就存在。[4]將冠心病定義為心髒或胸內大血管的嚴重結構異常，實際或潛在具有功能意義。大多數先天性異常是由冠心病引起的，是一個主要的全球性健康問題。28%的主要先天性畸形由心髒缺陷組成。出生時先天性心髒病的發病率(有時稱為出生患病率)取決於如何研究人口。冠心病發生的最實用測量方法是每千名活產嬰兒的出生患病率[7]。導致疾病發病率估計值變化的因素包括:研究人群的年齡分布、納入和排除標準、檢測輕微缺陷的專業知識和培訓水平以及過去20-30年在治療方式上的進步[8,9]。

流行病學上，早產增加了PDA的發生率，主要是由於生理因素，而不是先天的導管異常[10,11]。據報道，PDA的發病率約為每2000個新生兒中有1例，占所有先天性心髒病的5%至10%，男女比例幾乎為2:1。在一些遺傳綜合征中發現PDA的發生頻率增加，但導致持續PDA的確切機製尚不清楚[12-14]。TOF是一種非常常見的青色先天性心髒缺陷，估計占先天性心髒缺陷總數的4%至9%，或每1000例活產嬰兒中有0.262至0.392例。

了解遺傳性疾病的遺傳病因學的初步步驟是進行精心計劃的家庭研究。先心病家族性聚類的早期研究提示多基因或多因子遺傳[16]。研究了一個或多個受影響的一級親屬的先天性心髒病複發模式，結果顯示，在37%的病例中看到確切的一致性率。在兄弟姐妹和雙胞胎中檢測冠心病不同模式的其他研究得出結論，遺傳模式由單基因或寡基因模式[17]支持。據報道，在一個家庭中有一個兄弟姐妹患有PDA，在隨後的後代[18]中有近3%的機會發生PDA。也有報道稱，PDA在女性中比男性更常見[19,20]。

本文有兩個目標。首先;我們確定PDA和TOF的聯合發生為感興趣的冠心病，並調查潛在危險因素對其共同發生的影響。目前還沒有在沙特人群中調查血緣關係和其他危險因素對這兩種情況共同發生的共同影響。其次;我們在單變量和多變量水平上使用了一些統計分析，通過適當的分層來調整母親年齡可能的混雜。為了量化缺乏血緣關係作為主要風險因素對疾病程度的影響，我們將歸因風險(AR)作為疾病數量的衡量標準，與常用的由優勢比測量的效應量進行了比較。

風險因素

在本節中，我們將回顧有關冠心病和四個感興趣的危險因素之間關係的文獻，即;血緣關係，母親年齡，母親糖尿病和性別。

血緣關係

阿拉伯國家的近親婚姻臭名昭著，表親類型的婚姻最為常見。例如，Khoury等人報道約旦的近親患病率為51.3%，也門為40%，Jurdi等人報道[22]，El-Hazmi等人報道沙特阿拉伯近57%。[23]。在沙特阿拉伯的一項比較研究中，研究人員發現，表親血緣關係與某些先天性心髒缺陷顯著相關。他們得出結論，在近親繁殖程度高的人群中，近親關係可能會加劇某些類型先天性心髒病的潛在遺傳風險因素[24]。最近，El Mouzan et al.[25]對沙特家庭進行的一項調查估計，近親的患病率高達56%。

母親的糖尿病

雖然胎兒監護和圍產期管理的改善導致了糖尿病相關並發症(包括圍產期死亡率)的減少，但相對於一般人群，相關先天性異常的發生率仍然很高。在糖尿病母親的活產嬰兒中，先天性心髒缺陷發生率高達8.5 / 100，其中心髒缺陷居多[26,27]。Carrigan etal .[28]研究表明，胎兒心髒缺陷與母體糖化血紅蛋白水平升高有關，患有妊娠前糖尿病的母親所生嬰兒的胎兒心髒缺陷的可能性比未患糖尿病的母親高5倍。其他研究強調糖尿病並發症妊娠的後代患複雜形式的先天性心髒病[29]的頻率。早些時候，Towner等人[30]發現，懷孕早期口服降糖藥與母親患有非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的嬰兒先天性畸形風險增加之間存在相關性，與母親的代謝控製無關。Schaefer et al.[31]估計了妊娠期和2型糖尿病婦女的後代先天性異常的患病率，並發現在特定器官係統的受累方麵沒有優先增加，這與先前在合並1型糖尿病的妊娠中描述的情況相似。在沙特阿拉伯，衛生指標和評估研究所於2013年發布的數據(http://www.healthdata.org)表明，女性糖尿病患病率約為14.8%。然而，目前還缺乏針對沙特人群的研究，以確定孕婦糖尿病與冠心病之間的關係。

母親的年齡

盡管有幾份報告證明，在不同的人群中，母親年齡與一些出生缺陷有關，但關於這一危險因素與孤立的先天性心髒缺陷chd表型之間關係的文獻是一個值得獨立調查的有趣問題。在過去的幾十年裏，不同的研究設計被用於測試母親年齡作為導致冠心病患病率增加的主要危險因素的重要性。其中許多研究報告了35-40歲產婦與冠心病病例增加之間的顯著相關性。但chd的個體分布模式存在差異[32,33,19]。一項橫斷麵研究[34]也報道了類似的結果，該研究涉及在國立兒童醫院(HNN)診斷的冠心病兒童。Miller等人[35]進行了一項基於人群的監測研究，他們的研究結果表明，特定孤立的chd表型(如主動脈縮窄、肺動脈瓣狹窄)的出生流行率可能與母親年齡大有關，尤其是母親年齡在35歲或更老的[36]。

性別

在許多以人口為基礎的家庭研究中，興趣集中在檢測患慢性疾病風險的性別差異。例如，[37]開展的一項旨在檢查心血管危險因素與2型糖尿病之間性別特異性關聯的研究表明，存在明顯參與疾病發展的性別相關差異。另一項對南澳大利亞州[38]家庭樣本進行的研究發現，男性和女性在糖尿病及其相關並發症的管理方麵麵臨不同的挑戰。對一個大型國際數據庫的探索性評估發現，有證據表明，成年先天性心髒病患者的發病率和死亡率存在性別差異。建議今後對成人先天性心髒病的研究應始終考慮性別[39]的影響。[40]報告了性別影響的進一步結果，其中確定了性別與心髒病患者死亡風險升高之間的關係。

材料與方法

沙特阿拉伯冠心病登記處成立於1998年，2003年，該登記處已演變為多機構研究合作。主要目的是建立一個登記係統，使全國主要轉診醫院的數據參與其中，並為患者提供信息。參與的醫院來自全國各地區，使該登記處成為沙特阿拉伯王國的全國性數據存儲庫[41]。該登記係統是一個持續的登記係統，持續收集、輸入患有心髒病的活產嬰兒的數據，並每年報告彙總統計數據。

本研究的主要目的是評估PDA和TOF聯合發生與四個潛在危險因素的關係，即;血緣關係，母親年齡，母親糖尿病和性別。

所有登記的活產冠心病患者，無論男女，隻要有一個或多個兄弟姐妹有冠心病陽性家族史。主要的風險因素是父母血緣關係。在注冊期間，通過與父母麵對麵的訪談記錄該風險因素參數的暴露情況。此外，在對孩子登記的母親進行麵對麵訪談時，確定了有關母親糖尿病的信息。父母血緣關係被歸為一級表親(60.4%)。

研究設計

這是一個嵌套的病例對照研究。目標人群是1998年至2013年間在沙特多機構冠心病登記處登記的所有活產冠心病患者。

樣本的選擇

本研究納入了擁有完整母親年齡、母親糖尿病、血緣關係和孩子性別信息的注冊家庭。共有429戶家庭，其中有259戶有表親婚姻，170戶沒有表親婚姻。在這些家庭中，我們將病例定義為同時患有PDA和TOF的注冊患者。非病例(對照組)是屬於以下任何一個亞組的注冊患者:

1. 有PDA但無TOF的患者。
2. TOF但無PDA的患者。
3. 既沒有PDA也沒有TOF的患者。

我們將血緣關係的定義限製在近親婚姻。在醫學、流行病學和臨床研究中，通常使用優勢比等疾病暴露相關性的測量方法。這種效應量的測量是對稱的，當樣本量中等到較大時，具有良好的統計特性。較少使用的概念是“歸因風險”(AR)。我們將遵循[42]提出的方法來計算該度量的彙總估計，並將其與優勢比估計進行比較。使用SPSS，版本21 [SPSS, Inc.，芝加哥，伊利諾伊州]和[SAS版本9.4，凱裏，北卡羅來納州]進行分析。采用logistic回歸模型對數據進行分析。一個廣義估計方程用於分析病例和對照之間的比較，使用一個可交換的相關結構，具有穩健的經驗標準誤差。計算95%置信區間的優勢比。我們使用ROC曲線來確定母親年齡的分界點(母親年齡> 40歲，或母親年齡≤40歲)，在這個分界點上我們可以區分兩種類型的婚姻。 In addition to the well-known odds ratio as a measure of disease risk association, we used the attributable risk (AR) to quantify the amount of disease that can be attributed to consanguinity. This measure combines relative risk and the prevalence of consanguinity to measure the population burden of this risk factor by estimating the proportion of PDA and TOF that would have not simultaneously occurred in the absence of consanguinity. Walter et al. [43] derived the asymptotic distribution of the attributable risk from single stratum. We followed an approach due to [42] to find an over-all estimate of AR, pooled over the maternal age strata, for boys (AR_男孩)為女孩(AR_女孩)．這項研究得到了費薩爾國王專科醫院和研究中心研究事務辦公室倫理委員會的批準。

結果

在整個登記期間(1998-2013年)，冠心病登記處有12602名男性，其中3124名有PDA, 606名有TOF。在同一時期，登記有12135名女性，其中3454名PDA和472名TOF。一般來說，男女比例是1:1 .04。在我們的研究中，同時伴有PDA和TOF的患者總數(滿足病例定義)為45例(4.1%)。表親婚姻占所有婚姻的60%。在近親婚姻中，26%的人有PDA，隻有5.4%的人有TOF。男性TOF的平均診斷年齡為2.7歲(95% CI: 2.3-3.2)，女性為3.6歲(95% CI: 3.1-4.1)。男性PDA的平均診斷年齡為0.8歲(95% CI: 0.6-0.9)，女性為1.4歲(95% CI: 1.2-1.7)。符合納入標準的病例和對照覆蓋429個家庭，其中親屬婚姻259個(60%)(第1組)，非親屬婚姻170個(40%)(第2組)。在除去產婦年齡(12歲和88歲)兩個離群觀察值後，第1組和第2組的平均產婦年齡分別為26.2±6歲(16-42歲)和26.4±6歲(16-54歲)(p值=0.767)。將40歲的母親年齡進行二分，年齡≤40歲的女性中有230/259人(89%)屬於第1組，139/170人(82%)屬於第2組(p值=0.040)(表1)。16/19=84%的患病男孩中存在血緣關係(OR=3.7, 95% CI: 1.05- 12.78)。 On the other hand, consanguinity was present among 19/26=73% of the affected girls (OR=1.84, 95% CI: 0.758-4.49) (Table 1).

血緣關係
	是的(n = 259）	沒有(n = 170)	假定值
平均產婦年齡	26.2±6 (14-42)	326.4±6 (14-54)	0.767 (NS)
母親年齡≤40歲	230例(89%)	139例(82%)
> 40	29 (11%)	31 (18%)	0.040 *
受影響的男孩
是的	16 (6.2%)	3 (1.8%)
沒有	243例(93.8%)	167例(98.2%)
或= 3.7			0.030 *
95% ci (1.05, 12.78)
受影響的女孩
是的	19 (7.3%)	7 (4.1%)
沒有	240例(92.7%)	163例(95.9%)
或= 1.84			0.172 (NS)
95% ci (0.758, 4.490)

表1:血緣關係對母體年齡分層冠心病的影響
*在5%的I型錯誤率顯著。非標準(NS =)

我們還調查了母親年齡對受影響兒童的影響。對於患病的男孩，17/19=(89%)出生於年輕母親(OR=1.401, 95% CI: 0.315- 6.1)，患病的女孩24/26=(92%)出生於年輕母親(OR=2.02, 95% CI: 0.46-8.8)(表2)。

	≤40	> 40
	（n= 370)	（n= 59)	假定值
受影響的男孩
是的	17 (4.6%)	2 (3%)
沒有	352例(95.4%)	58 (97%)
或= 1.401			0.676 (NS)
(0.315, 6.1)
受影響的女孩
是的	24 (6.5%)	2 (3%)
沒有	345例(93.5%)	58 (97%)
或= 2.02			0.340 (NS)
(0.46, 8.8)

表2:產婦年齡對冠心病性別分層的影響

在患病的男孩中，1/19=5%來自糖尿病母親(OR= 0.382, 95% CI: 0.05-2.9)，而在患病的女孩中，糖尿病母親的比例為3/26=11.5% (OR= 0.921, 95% CI: 0.27-3.18)(表3)。

糖尿病			假定值
	是的(n = 53)	沒有(n = 376)
受影響的男孩
是的	1 (2%)	18 (4.8%)
沒有	52 (98%)	358例(95.2%)
或= 0.382			0.337 (NS)
(0.05, 2.9)
受影響的女孩
是的	3 (5.7%)	23 (6.1%)
沒有	50 (94.3%)	353例(93.9%)
或= 0.921			0.369 (NS)
(0.267, 3.18)

表3:產婦糖尿病對冠心病的影響按性別分層

此外，我們根據母親年齡和性別對數據進行分層，以消除性別和母親年齡對血緣關係的混淆效應。近親結婚的年輕母親所生男孩的發病率為6/87=6.9% (OR=8.21, 95% CI: 0.45-148)。間隔如此之寬的原因是該層細胞(疾病，非近親)為零。對於年輕產婦，女孩的發病率為5/87=5.7% (OR=0.975, 95% CI: 0.22 ~ 4.27)。男孩born to older mothers had a disease incidence in the consanguineous group as 10/162=6.2% (OR=2.38, 95% CI: 0.64-8.87).For girls this incidence was 14/172=8% (OR=2.55, 95% CI: 0.82-7.98).

表(1-4)總結了數據的單變量和分層分析的結果。為了研究所考慮的三個危險因素的聯合作用，我們分別為男孩和女孩擬合了一個多變量邏輯回歸模型(表5)。有趣的是，結果與單變量分析沒有太大差異。這意味著協變量對主要危險因素(血緣關係)沒有影響修正(沒有相互作用)。

母親的年齡		血緣關係
年齡≤40歲		是的(n= 259)	沒有(n= 170)
受影響的男孩	是的	15	2
	沒有	215	137
		或= 4.78	假定值= 0.024
母親的年齡
年齡> 40歲
受影響的男孩	是的	1	1
	沒有	28	30.
		或= 1.071	假定值= 0.962
母親的年齡
年齡≤40歲
受影響的女孩	是的	6	18
	沒有	133	212
		或= 1.88	假定值= 0.185
母親的年齡
年齡> 40歲
受影響的女孩	是的	1	1
	沒有	28	30.
		或= 1.071	假定值= 0.962

表4:血緣和疾病按性別和母親年齡分層

參數	男孩		女孩
	或	假定值	或	假定值
血緣關係	3.6	0.045 *	1．8	0.203 (NS)
	(1.03, 12.6)		(0.73, 5.0)
母親的年齡	1	0.850 (NS)	0.532	0.0513 (NS)
	0.98, 1.02		(0.121, 2.33)
糖尿病	0.38	0.999 (NS)	1.15	0.893 (NS)
	(0.05, 3.13)		(0.144, 9.222)

表5:多因素Logistic回歸分析包括血緣關係、產婦年齡和產婦糖尿病為潛在危險因素

兩個年齡層的估計歸因風險彙集如下:

\ [{R_{男孩}}= 32 \ % \ \,一個{R_{女孩}}= 33 \ %。\]

表6顯示了優勢比和AR的各階層估計。

地層	男孩	女孩
	基於“增大化現實”技術	基於“增大化現實”技術
母親的年齡	54%	35%
≤40	或= 8.21	或= 0.975
母親的年齡	5%	5%
> 40	或= 2.38	或= 2.55

表6:可歸因風險測量CDH與血緣關係之間的關係，按母親年齡分層

討論

使用嵌套病例-對照研究設計有幾個優點。首先，它是有效的——並非所有的父母群體成員都需要診斷測試。其次，它是靈活的——允許測試在抽取隊列時沒有預料到的假設。第三，我們可以減少選擇偏差，因為病例和對照樣本來自同一人群。然而，嵌套病例-對照研究的一個主要缺點是由於樣本量的減少而降低了功率。

基於這一嵌套病例對照研究，我們從單變量和多變量數據分析中得出的結果顯示，與非親屬婚姻相比，近親家庭的男孩患病率幾乎增加了4倍(OR=3.7, 95% CI: 1.05-12.78)。另一方麵，近親家庭的女孩患病率比非近親婚姻的女孩高2倍(OR=1.84, 95% CI: 0.758-4.49)(表1)。由於樣本量不夠大，差異無統計學意義。雖然樣本量很小，但該研究包括了潛在混雜變量(母親年齡和母親糖尿病)的信息。疾病組在年輕女性中患病率較高，我們已經證明血緣關係在年輕女性中更普遍。這些發現並沒有提供冠心病和危險因素之間遺傳成分的結論性證據。在各個研究人群中，風險因素和定義的冠心病存在差異。一個明顯的變異來源是我們對本研究中使用的亞型的關注。這強調有必要利用沙特人口冠心病數據庫中更多的累積數據進行進一步調查。我們研究中的一個重要發現是，當使用AR來量化暴露變量(血緣關係)之間的關聯時，彙總的性別差異消失了(男孩AR=32%，女孩AR=33%)。根據一般觀察，男性患者的確診年齡似乎比女性患者要小。 Moreover, regardless of consanguinity, the mothers of cases are more likely to be young. All our findings were based on the use of the OR as an effect size, which is known to be a versatile measure of association under many study designs.

這項研究有幾個局限性。首先;冠心病登記處是唯一的數據來源。該登記處收集參與中心報告的病例信息、患者地理分布信息以及患者生命狀況的完整隨訪信息。因此，登記處應被視為一個積極的監督係統。然而，由於缺乏收集數據的國家授權，無法保證實現對冠心病病例的完全確定。因此，使用這些數據估計疾病病因的措施(如優勢比)將是有偏見的，需要來自隊列研究的補充信息。其次;樣本量沒有應有的那麼大。第三，我們將血緣關係的定義限製在一級表兄妹之間。 We may relax the inclusion criteria and extend the definition of consanguinity to include second and third degree cousins.

作為最後的評論;我們應該注意到，冠心病的流行病學是相當複雜的，事實上是不斷變化的。通過早期幹預，死亡率下降，患者壽命延長。與此同時，我們觀察到發病率下降，這可能歸因於沙特兒童的早期篩查。登記應成為積極監測的工具，以確保完全確定疾病，並確保準確的數據覆蓋全國。因此，通過使用發病率數據以及在母親和父親層麵測量的重要危險因素，我們應該能夠構建統計模型，用於預測疾病負擔，改善患者的護理和控製幹預措施的成本。

利益衝突

作者宣稱他們沒有利益衝突

倫理批準

本文不包含任何作者對人類參與者或動物進行的任何研究。

確認

作者對兩位匿名審稿人提出的許多建設性意見表示感謝。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:肖克瑞MM, AlJufan M, Subhani S, Baig M, al - mohanna F，等。(2017)血緣、母親年齡和母親糖尿病是先天性心髒病的潛在危險因素:來自沙特阿拉伯的嵌套病例對照研究。J流行病學公共衛生Rev 2(2): doi http://dx.doi。org/10.16966/2471 - 8211.142

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出版的曆史:

收到日期:2月26日

接受日期:2017年4月04日

發表日期:2017年4月8日