摘要

目的:調查與中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒相關的危險因素的流行情況，並量化世界衛生組織(WHO)報告的確診患者中某些選定的危險因素導致的死亡相對危險。通過回顧文獻，我們確定了四個風險因素(飲用未經高溫消毒的駱駝奶、參觀駱駝養殖場、在衛生保健機構工作和或有共同疾病的情況)。這些風險因素與中東呼吸綜合征冠狀病毒病例的死亡率有關。主要目的是用生存分析模型量化死亡風險與這些危險因素之間的關係。

方法:我們收集了世衛組織網站上報告病例的數據，這些病例具有以下完整信息:進入衛生保健機構的日期、最後一次見到的數據、當日的狀況(死亡或活著)、性別、年齡、報告國，以及報告病例是否食用未經高溫消毒的乳製品、參觀駱駝場、在衛生保健機構工作並可能接觸感染者以及或有共病情況的完整信息。已有841例冠狀病毒患者和274例相關死亡病例的完整數據。采用趨勢卡方檢驗、獨立樣本t檢驗和使用Cox回歸模型的生存分析，在調整了年齡和性別的潛在混雜效應後，確定歸因於這些可疑危險因素的死亡相對危險性。

結果:從2012年6月至2016年7月，我們納入了841例中東呼吸綜合征冠狀病毒患者，包括年齡(54.36±0.697)、性別(男女比例2.58:1)、入住醫療機構日期、最後一次就診日期，中位生存時間5天(範圍從0天到63天)。共患病(0.26±0.017)例，去過駱駝養殖場(0.32±0.018)例，食用駱駝養殖場未消毒乳製品(0.32±0.018)例，在衛生保健機構工作(0.11±0.012)例。隻有年齡、合並疾病和是否為衛生保健機構工作人員與死亡顯著相關。有趣的是，在衛生保健機構工作與死亡危險顯著相關，但由於大多數衛生保健工作者是年輕的，它有一個節約效應。感染新冠病毒的醫護人員的平均年齡為40.17±13歲，感染但沒有在醫療機構工作的醫護人員的平均年齡為56.22±18歲。

結論:我們表明，年齡較大(66歲以上)、存在共同疾病、參觀駱駝農場和食用未經巴氏消毒的乳製品顯著增加了MERS-CoV患者的死亡危險。除了年齡之外，所有導致死亡的風險因素都是可以改變的，如果個別患者堅持采取感染控製措施，它們對死亡率的影響可能會顯著降低。

關鍵字

MERS-CoV;流行病學;風險因素;Cochran-Armitage趨勢測試;kaplan meier生存曲線;Cox回歸。

簡介

中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)被認為是一種新興的全球公共衛生威脅。該疾病於2012年首次在沙特阿拉伯發現，[1]。截至2016年7月16日，世衛組織已收到1638例經實驗室確認的人間病例的通知，其中包括587例死亡病例(http://www.who.int/csr/don/archive/disease/coronavirus_infections/ en/)。中東呼吸綜合征冠狀病毒還從近東和東非的幾個國家的單峰駱駝中分離出來，在非洲之角、北非和近東的一些國家的駱駝中也發現了非常高比例的中東呼吸綜合征冠狀病毒抗體。證據表明，人類原發性病例可能是通過與動物宿主接觸而接觸病毒的，幾項研究表明，單峰駱駝是人類[2]感染的一個來源。盡管確切的傳播方式尚不清楚，但仍有許多危險因素與向人類傳播有關。雖然大多數中東呼吸綜合征病例發生在沙特阿拉伯王國(KSA)和阿拉伯聯合酋長國(UAE)，但其他國家也報告了病例。盡管這種病毒似乎起源於蝙蝠，但上個世紀的幾項研究發現，冠狀病毒可以影響許多不同的物種，如老鼠、狗、貓、火雞、馬、豬和牛。該病毒在2010年早期從駱駝傳播給人類。在人類中，它可引起肺炎或直接病毒性肺炎或繼發性細菌性肺炎。 In addition, it can also cause bronchitis, either as a direct viral bronchitis or a secondary bacterial bronchitis. Reports indicated that there are three areas of transmission which should be focused on for active surveillance and screening [3]. The first pattern is the occurrence of sporadic cases in communities. The true incidence of the disease in the community is not well known. The asymptomatic cases, in the community, or those with minimal symptoms are difficult to identify and are usually missed. The low infectivity of asymptomatic and mildly symptomatic cases is the finding of a low transmission rate within family contacts [4]. However, studies showed that family contacts had a higher positive rate of infectivity (3.6%) than healthcare worker contacts (1.12%) [5]. The second pattern of transmission is transmission within families. The rate of intra-familial transmission is not known. The third one is nosocomial transmission to health care workers. Handling of human biologic material such as sputum, respiratory secretion, faces, urine, and blood samples of MERS-CoV patients by healthcare workers make the risk of the transmission of viral infection quite significant. The transmission of MERS-CoV within healthcare facilities was noted in the Al-Hasa outbreak [5,6]. It was observed that almost all patients who died or who had been hospitalized had severe disease or other co-morbidities, and they were elder people. The majority of the MERS cases continue to be reported from the Middle East [7].

鑒於中東地區持續發生中東呼吸綜合征病例，以及該地區與歐盟、北美和亞洲國家之間往來的人數可觀，可以預期會出現零星輸入的中東呼吸綜合征病例。歐洲上一次報告的中東呼吸綜合征病例是在2015年3月的德國。大多數報告的病例都有接觸史，涉及有入院的MERS確診病例的醫院。最近在約旦爆發的疫情主要集中在安曼的醫院。在我們的研究中，我們調查了一些被認為與冠狀病毒患者死亡率潛在相關的風險因素的影響。

方法

研究設計

這是一項橫斷麵研究，重點關注四個風險因素和兩個可能的混雜因素的分布;冠狀病毒患者的性別和年齡，以及他們潛在的死亡危險。本研究報告的所有數據均為世衛組織網站:http://www.who.int/csr/don/archive/disease/coronavirus_infections/en/上的中東呼吸綜合征冠狀病毒報告病例

與死亡相關的事件曆史和危險因素

事件的曆史:自2012年4月以來，中東呼吸綜合征冠狀病毒(中東呼吸綜合征冠狀病毒)病例已在中東的以下國家確認:約旦[8]、沙特阿拉伯(KSA)、卡塔爾、阿拉伯聯合酋長國[9]、阿曼、科威特、也門、黎巴嫩、伊朗和巴林。報告的所有病例主要來自沙特阿拉伯

http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/MERS_CoV。

其他幾個國家也報告了在去過中東的個人中出現病例:阿爾及利亞、奧地利、中國、埃及、法國、德國、希臘、香港、意大利、馬來西亞、荷蘭、菲律賓、韓國、泰國、土耳其、突尼斯、聯合王國和美國

風險因素:自2012年首次報告病例以來，一直在積極考慮動物宿主在中東呼吸綜合征冠狀病毒向人類傳播中的作用。自中東呼吸綜合征冠狀病毒早期出現以來，動物一直被懷疑為原發性感染源，特別是考慮到其與嚴重急性呼吸綜合征(SARS)冠狀病毒的相似性。觀察到有中東呼吸綜合征冠狀病毒感染早期病例的人曾接觸過單峰駱駝(即單峰駱駝)，隨後來自阿拉伯半島的血清學研究證實，單峰駱駝中中東呼吸綜合征冠狀病毒中和抗體的血清陽性率很高[11,12]。

此外，與報告在飼養單峰駱駝的農場工作或參觀農場的人生活在同一戶人家也是患病的風險因素;盡管人數不多，但患病風險最高的是其他親屬和家庭幫傭[6,13和14]。

有大量證據表明，控製疾病傳播的主要危險因素是(一)通過呼吸道飛沫分泌物在人與人之間傳播;(III)接觸受感染的體液、食用生的或未煮熟的駱駝肉和未經巴氏消毒的駱駝乳製品可能是人類的其他傳播源[1]。(六)衛生保健工作者或mers感染者的接觸者麵臨風險[15]。與醫院相關的中東呼吸綜合征冠狀病毒疫情在沙特阿拉伯多次發生。

http://www.moh.gov.sa/en/CoronaNew/Regulations/ MoHCaseDefinitionMERSCoVVersion

由於我們的主要興趣是評估死亡危險，這是使用時間-事件模型估計的，因此本研究的納入標準是報告的中東呼吸綜合征冠狀病毒病例從診斷到死亡時間的可用性。這兩點之間的差異提供了隨訪的時間長度。因此，我們的終點是時間到事件，這裏的事件定義為冠狀病毒患者中的死亡。此外，我們記錄了患者的性別、年齡、確診為MERS-CoV的國家等信息。第一個風險因素(RF1)是患者是否食用駱駝乳製品。第二個危險因素(RF2)是患者是否去過駱駝養殖場。第三個風險因素(RF3)是患者是否在醫療保健機構工作過。第四個危險因素(RF4)是合並疾病的存在。收集的信息輸入Excel表格，使用IBM-SPSSv.20計算機程序進行分析。

結果

該數據庫包括n=841例符合納入標準的MERS-CoV患者的完整信息，其中274例確診死亡，總死亡率為32.6%。表1給出了2013-2016年各季度中東呼吸綜合征冠狀病毒病例數分布情況。2016年後兩個季度沒有數據，因為不在研究期間(表1)。

一年	季度
	Jan-March	4 - 6月	July-Sept	10 - 12月	總計數
2013	5	32	33	29	99
2014	30.	50	30.	54	164
2015	151	33	218	30.	432
2016	One hundred.	46	-		146

表1:研究期間冠狀病毒病例數的年/季度分布。

世衛組織網站提供了關於中東呼吸綜合征冠狀病毒病例在世界範圍內分布的信息，但對一些國家來說，發病率非常零星，我們決定將這些國家歸類為“其他”國家(荷蘭、英國、德國和美國)。表2列出了研究期間按國家分列的病例和死亡率分布情況。可以看到，冠狀病毒病例聚集性最大的地區是沙特阿拉伯(86.1%)，死亡率為(31.1%)。盡管約旦的病例百分比第二低，但該國報告的死亡率最高(55.6%)。最近在約旦爆發的中東呼吸綜合征並不出人意料。顯然，這一疾病在世界範圍內不斷發生，中東報告的病例群最多。雖然沙特阿拉伯報告的病例最多，但其死亡率在所列國家中最低(表2)。

國家國家	約旦	哪些國家	阿曼	阿聯酋	其他	總計數
%的簡曆情況	2.1	86.1	1．2	6.1	4．5	841
%的死亡	55.6	31.2	50	37.3	38.8	274

表2:按國家分列的病例和死亡率分布。

為了檢測某些國家的死亡率是否比其他國家更高，我們繼續分析數據，以探索國家之間的差異是否高於國家內部的差異。因此，我們使用單向隨機效應方差分析(ANOVA)的二元響應，如[16]給出。這些國家之間的死亡率沒有顯著差異。然而，為了構建更準確的總體死亡率置信區間，我們對從二元響應的方差分析(ANOVA)計算出的約1.4%的簇內相關效應進行了校正[17-19]。因此，我們修正了這種聚類的適度效應，並構建了總體死亡率的95%置信區間為(27.3%-35.5%)。表3總結了包括年齡和性別在內的危險因素的分布情況。彙總統計數據以平均數、百分比和標準差的形式給出。

參數	均值±SE
年齡	54.36±0.697
女性性別(%)	28%±1.5%
男女比例為2.58:1
RF1(食用農場動物產品)	0.26±0.017
RF2(參觀駱駝養殖場):	0.32±.018
RF3(前往高風險地區)	0.96±0.008
RF4(保健設施工作人員)	0.11±0.012
RF5(伴隨疾病)	0.60±0.017

表3:危險因素的彙總統計。

我們注意到，RF4(冠狀病毒病例中存在共發病)是最常見的風險因素，而RF3(在衛生保健機構工作)的患病率最低。要建立一個將風險因素與死亡風險聯係起來的預測模型，第一步是對這些分類變量進行編碼。出於流行病學和臨床原因，需要對一個連續變量(如年齡)進行分類，以確定最佳分界點，以區分隨訪期結束時死亡的患者和仍在世的患者。我們使用“受試者工作特征”(ROC)曲線來達到這一目的(圖1)。我們發現，在隨訪期結束時，區分死亡和存活患者的最佳年齡是66歲。這是與其他研究達成的協議，他們聲稱60年為臨界值[7]。

圖1:年齡ROC曲線。在年齡=66歲時，敏感性和特異性(準確性)之和達到最大值。

我們進一步調查了死亡率隨年齡的變化趨勢。從圖2可以看出，死亡人數隨著年齡的增加而增加，因此我們決定使用[16]趨勢的單自由度科克倫-阿米蒂奇檢驗來檢驗年齡與死亡人數之間的線性關係的假設。檢驗的卡方值=89.5,p值=0.00001表明死亡率隨年齡增長而顯著增加。

圖2:年齡組別:1 = 10歲以下，2= 10-20歲，3= 20-40歲，4= 40-60歲，5= 60歲以上。
還請注意，綠條表示各年齡組的死亡人數，藍條表示存活人數。

Cox回歸

為了評估被測協變量對死亡危險的影響，我們首先使用單變量Cox回歸分別評估每個協變量的影響。表4、5顯示了估計的風險比(HR)，以及由p值和種群HR參數的95%置信區間總結的它們的意義。

參數	人力資源	假定值	95％CI
			較低的限製	上限製
年齡:66歲以上	2.23	0.000001	1.75	2.84
RF1:與駱駝養殖場動物接觸	1.03	0.756	0.77	1.42
RF2:與感染者接觸	0.60	0.001	0.44	0.80
RF3:前往高危地區	0.78	0.364	0.45	1.3
RF4:衛生保健工作者	0.69
RF5:存在共病	1.60	0.001	1.18	2.1

Table4:Cox回歸:單變量分析

參數	人力資源	假定值	95％CI
			下限	下限
年齡:66歲以上	2.42	0.000001	1.76	3.05
RF2:與感染者接觸	0.59	0.001	0.44	0.81
RF5:疾病的存在	1.01	0.966	0標識	1.40

表5:Cox回歸:多變量分析。

對風險比的解釋如下:如果估計值大於1，則意味著暴露於危險因素會增加死亡風險。因此，66歲以上患者的死亡風險約為較年輕患者的兩倍。同樣，與沒有共病的人相比，共病的存在使死亡風險增加10%。值得注意的是，作為一名可能與感染者接觸的衛生保健工作者，對這種危險的影響較小，因為HR=0.70小於1。

我們可以給出的解釋是，衛生保健工作者一般都很年輕。醫護人員平均年齡為40.17±13歲，非醫護人員平均年齡為56.22±18歲(p值<0.0001)。在圖3和圖4中，我們展示了Kaplan-Meier生存曲線，以及相應的log-rank檢驗的p值，該檢驗檢驗了暴露與未暴露的生存概率之間的差異。

雖然在Cox回歸單變量分析中，共病的存在是顯著的，但在多變量模型中不再顯著。這是因為這一風險因素與年齡高度相關。事實上，當我們計算比值比作為衡量共病和年齡之間的相關性時，結果是OR=15 (95% CI: 9.11- 27-22)。這意味著，與年輕人(66歲)相比，老年人(66歲)共發病的幾率增加了15倍。這種共線性的存在使該風險因素不能作為多變量分析中的候選協變量(圖3,4)。

圖3:Kaplan Meier生存曲線顯示66歲以上患者生存概率較低(綠色曲線)。

圖4:共病Kaplan Meier生存曲線。綠色曲線代表有共同疾病的人。它顯示合並疾病的存活概率較低。

討論

根據我們研究的數據分析以及越來越多的證據表明，駱駝與人類之間存在中東呼吸綜合征冠狀病毒的聯係，世衛組織建議避免與駱駝接觸;不喝生駱駝奶和駱駝尿，不吃未煮熟的肉。

來自阿拉伯半島和非洲的越來越多的研究將中東呼吸綜合征冠狀病毒在單峰駱駝和人類之間的傳播聯係起來。雖然中東呼吸綜合征冠狀病毒顯然是一種人畜共患疾病，但尚不完全了解駱駝向人類傳播的途徑。發現駱駝與人之間的傳播途徑對於防止中東呼吸綜合征冠狀病毒傳入人類仍然至關重要。仍然需要在人類暴露調查的同時進行規劃良好、有組織的調查[3]。

糧農組織[20]正在開展一項實地計劃，沿著非洲之角、北非和近東的動物價值鏈調查中東呼吸綜合征冠狀病毒，以更好地了解動物-人接觸麵的疾病動態。在這方麵，糧農組織召開了一次技術會議，以確定當前科學知識的程度，確定主要的研究差距，並製定切實可行的辦法，最大限度地減少傳染給人類的風險，減少這種病毒的不利影響。

根據目前的情況和現有信息，世衛組織鼓勵所有會員國繼續監測急性呼吸道感染。自發現MERSCoV近4年以來，關於其流行病學、傳播途徑、發病機製和治療的幾個重要問題仍未得到解答。許多中東呼吸綜合征病例的散發性質阻礙了對病例控製的深入研究和對二次傳播率以及影響死亡率的因素的調查。

總之，我們的研究結果是了解中東呼吸綜合征冠狀病毒感染的風險因素(包括人畜共患病傳播及其對感染者死亡風險增加的潛在影響)的重要初步步驟。

宣言

作者聲明沒有利益衝突。

參考文獻

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Shoukri M, Al-Gahtani S, Al-Mohanna F, Suhair Abozaid, Al-Ahdal M，(2016)中東呼吸道冠狀病毒患者死亡的危險因素。J流行病學公共衛生版2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-8211.136

版權:©2017 Shoukri M，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年11月15日

接受日期:2017年1月11日

發表日期:2017年1月16日