摘要

目的:探討抗甲狀腺藥物(ATD)治療期間抗tsh受體自身抗體(TRAb)的時間療程(tc)與Graves病(GD)轉歸之間的關係。

方法:在一年內，有61例GD患者在滴定方案中接受ATD治療。他們的TRAb水平被測量為2^nd定期進行世代試驗(稱為hTRAb)。選擇49例ATD治療前有牙科檢查和內分泌數據的患者。他們被分為四組，根據金屬牙冠的數量(以下簡稱wMC);無牙wMC (A組)、一顆或兩顆牙wMC (B組)、三顆或四顆牙wMC (C組)、五顆及以上wMC (D組)。研究牙wMC數量與甲狀腺腫大小、遊離甲狀腺素、hTRAb(50例)、tc(36例)的關係。

結果:甲狀腺的大小隨著牙齒數量的增加而增加。≤2顆牙wMC的患者(A、B組)ATD前hTRAb水平低於≥5顆牙wMC的患者(D組)。A、B組tc大多位於較低區域，18個月後已無法檢測或處於灰色地帶，而C、D組tc則分散在較高區域，下降較慢。

結論:未經根管治療的wMC可能伴有根根膿腫，這似乎與持續產生TRAb有關。

關鍵字

甲狀腺機能亢進;抗甲狀腺藥物;牙周病;Anti-TSH受體抗體

背景

抗甲狀腺藥物(ATDs)已被廣泛應用於Graves病(GD)的治療。然而，通過ATD治療GD的緩解仍然不能令人滿意。在最近的兩項meta分析中，ATD停藥後的緩解率分別為48.7%[1]和57%[2]。TSH受體特異性治療仍處於[3]研究階段。目前可用的ATD提高緩解率的方法值得探索。Graves病是一種由tsh受體刺激免疫球蛋白引起的自身免疫性疾病[4,5]。如果tsh受體刺激免疫球蛋白抗體的產生受共病疾病的影響，通過治療或消除共病疾病，藥物治療GD的結局可能會得到改善。

GD患者接受ATD治療，同時定期檢測血清抗tsh受體自身抗體(TRAb)水平。繪製TRAb的時間路線(TC)，並研究TC模式與GD預後之間的關係。研究發現GD的緩解與兩種模式相關，一種是平穩下降模式，另一種是平穩下降模式，在甲亢發作期間TRAb水平有一到兩個峰值。因此，提出了一種可能性，即這些峰值可以作為研究與GD[6]的天賦增強相關的共病疾病的線索。

在對2例因TRAb水平持續偏高而接受ATD治療多年的GD患者進行臨床檢查時，觀察到他們有許多牙齒有金屬冠(以下簡稱金屬冠)，以及少量斷牙殘根(以下簡稱殘根)。炎症性疾病、季節性變應性鼻炎[7]和幽門螺杆菌感染[8]。慢性牙根炎症可能影響GD的免疫調節失調。

本研究以1-5顆及以上牙齒接受金屬冠治療或無齲(或無牙)的GD患者為研究對象，評估金屬冠植入後的牙齒與治療前TRAb水平的關係以及ATD治療過程中TRAb水平的變化。

GD的患者和治療

2019年7月至2020年6月，61例GD患者在姚德塾開總醫院內分泌門診接受ATD治療。所有患者均由作者進行評估和治療。50例患者在此之前開始接受ATD治療，11例患者在此期間開始接受ATD治療。在61例患者中，有12例患者因以下原因被排除;醫療記錄中沒有對牙齒狀況的描述(3名患者)，沒有TRAb治療前的內分泌數據，因為ATD在別處開始(8名患者)，拒絕發表數據的書麵知情同意(1名患者)。

GD的診斷依據臨床表現、血清甲狀腺及甲狀腺激素、TRAb。用雙手從患者身後觸診甲狀腺。甲狀腺大小分級如下:I級，感覺甲狀腺在作者食指和中指以下(約4厘米)或以下，II級，感覺甲狀腺大於兩指寬度，III級，無頸部過伸可見。患者在滴定方案中使用硫馬唑或丙基硫脲嘧啶治療。49名知情同意的患者被分為四組:A組(15名)，無齲齒，少量牙齒植入小金屬嵌體，無牙;B組11例，1 ~ 2顆牙帶金屬冠;C組12例，3顆或4顆牙帶金屬冠;D組(11例)，5顆及以上牙行金屬冠治療。C組和D組也有少數患者有殘根。ATD治療開始時的人口統計數據和甲狀腺腫大小彙總於表1。

	性別	數量	年齡,距離,值	甲狀腺腫大小*
				我	2	3
A組(無金屬冠或無牙)	女性	14	10 - 65, 44.5	8	5	2
	男人	1	22
B組(金屬冠，一顆或兩顆牙)	女性	7	29-53, 45歲	2	8	1
	男人	4	30 53, 39.5
C組(金屬冠，三顆或四顆牙)	女性	10	25 - 66, 44.5	3.	6	3.
	男人	2	38歲的45
D組(金屬冠，5顆或以上牙齒)	女性	8	37 - 62, 49.5	3.	2	6
	男人	3.	45、61、64

表1:人口和臨床數據。
*I，食指和中指下可觸摸，II，大於兩指寬度，III，無頸部超伸可見。在給藥開始時，甲狀腺腫的大小隨著金屬冠置入的牙齒數量的增加而增加(p<0.05, 3 × 4列聯表)。

采用第二代競爭結合試驗與DYNO試驗TRAK測定TRAb血清水平^TMhumankit[9](由柏林BRAHMS AG公司製造)。該實驗由生物醫學實驗室(BML, Matoba，琦玉)進行。DYNO試驗測得的TRAb簡稱為hTRAb。hTRAb水平<1.0 IU/L為陰性(GD拒絕)，1.0 ~ 1.5 IU/L為灰色地帶水平[9]。遊離甲狀腺素(T4)水平測定采用競爭性結合試驗試劑盒(FT4 Abbott TM, Abbott Japan, Ciba, Japan)。

在滴度下降的患者中，每3或4個月測量一次hTRAb水平，而在hTRAb水平較高或緩慢下降的患者中，頻率較低。在兩種情況下停止ATD:第一，繼續ATD直到TRAb水平連續兩次檢測不到，間隔3個月或更長時間;第二，甲狀腺功能測試在參考範圍內，hTRAb水平保持在灰色地帶(1.0 ~ 1.5 IU/L)，同時保持最小劑量(隔天一片)ATD 6個月或更長時間。如果ATD的劑量可以減少到最小劑量，即使hTRAb水平持續處於灰色地帶，ATD也會繼續。36例患者有4個或4個以上的hTRAb水平序列數據，足以繪製出hTRAb的時間曆程，橫坐標以時間(月)為單位，縱坐標以hTRAb水平(對數)為單位。

結果

49例患者的人口學資料和甲狀腺大小彙總於表1。甲狀腺尺寸隨金屬冠齒數增加而增大(p<0.05, 3 × 4列聯表)。

ATD初期遊離甲狀腺素和hTRAb水平如圖1所示。兩組遊離T4水平無差異(Mann-Whitney U檢驗，P>0.05)(圖1,A組)。A、B組hTRAb水平均低於D組，即A組力D組P <0.01, B組P <0.01力D組，p <0.05 (Mann-Whitney U檢驗)(圖1,B組)。其他兩組間hTRAb水平無差異。

圖1:四組患者給藥前遊離甲狀腺素和抗tsh受體抗體比較。
A圖顯示四組遊離甲狀腺素水平。圖B顯示四組抗tsh受體抗體水平。抗人型甲狀腺受體抗體被命名為hTRAb。

36例患者的tc顯示在圖2的四個圖中(A組tc在A圖中，等等)。其他13例患者的TC未被提取，因為他們的連續hTRAb水平測定的時間不足以評估TC模式。A、B組tc與C、D組tc分布不一樣，A、B組tc多分布在較低的區域(圖2,A、B麵板)，C、D組tc分布在較高的區域(圖2，C、d組8例患者hTRAb水平在6個月內連續2次(4例)逐漸降低至無法檢測的水平，在12個月內收斂於灰色地帶(4例);6例B組患者血清水平下降較A組慢，18個月內趨於灰色地帶。C組和D組患者hTRAb水平下降較慢，C組2例和D組1例患者hTRAb水平在18個月內趨於灰色地帶。A組和b組6例患者在服用ATD 6個月後hTRAb水平仍處於灰色地帶。其中3例患者在服用最小劑量ATD 6個月以上後停止服用ATD。

圖2:抗甲狀腺藥物治療過程中抗tsh受體抗體的時間變化。
hTRAb數據進行日誌轉換。圖A顯示了無齲齒患者的時間曆程(用粗體圈標記)和無牙患者的時間曆程(用X標記)。圖B顯示了在一顆或兩顆牙齒上放置金屬冠的患者的時間曆程。C圖顯示在三顆或四顆牙齒上放置金屬冠的患者的tc。D圖顯示在5顆或5顆以上牙齒上放置金屬冠的患者的tc。hTRAb的灰色區(1.0-1.5 IU/L)用虛線圍成的矩形帶表示(圖A、B、C、D)。圖A、B中，3例因hTRAb停留在灰色區而終止ATD的患者tc在tc右端用星號表示。

C組和D組患者在接受ATD治療時，偶爾需要進行牙科治療。A組3例，B組1例，停藥後1年內無複發。

討論

在目前的觀察中，ATD的給藥是根據hTRAb水平進行的，似乎該水平是免疫失調的替代生物標誌物。對於這個假設有一些注意事項:所采用的分析方法是2^nd產生不能區分刺激抗體和阻斷抗體的競爭性結合試驗;據報道，盡管hTRAb[10]呈陰性，但一些GD患者在停用ATD後出現甲狀腺功能亢進。由於A組和B組患者的hTRAb水平與臨床病程相關性較好，故認為其hTRAb水平主要由TSH受體刺激抗體構成。甲狀腺功能不能不主要由灰色區hTRAb水平決定，即A組和B組3例患者在接受最小劑量ATD治療時，由於hTRAb水平停留在灰色區而停止ATD治療。其他3例患者不能停止ATD，盡管hTRAb水平仍處於灰色地帶，未能將ATD減少到最小劑量。

目前的結果總結如下:D組患者III級甲狀腺腫發生率高，D組患者治療前hTRAb水平較高，B組患者TC斜率下降緩慢，C組和D組患者TC斜率下降較慢。這些結果表明金屬冠牙與TRAb持續產生有因果關係。非牙醫內分泌學家無法對金屬蓋牙的牙槽進行準確的評估。然而，有金屬冠的牙齒是被識別和計數的。

在日本，幾乎每個病人都根據國民健康保險接受牙科保健。由於國民保險不覆蓋根管治療的費用，大多數患者選擇不進行根管治療的髓切開術*。不進行根管治療的髓切開術常導致慢性根尖膿腫[11]。當髓體切開術後放置金屬冠時，一些金屬冠的牙齒可能存在慢性根根膿腫。無症狀神經根性膿腫的長期全身性危害在醫學界尚不清楚。

非牙醫內分泌學家無法對金屬蓋牙的牙槽進行準確的評估。在本研究中，采用了一種易於識別和計數的方法來計算金屬冠放置的牙齒數量。雖然本研究中並沒有對所有患者的金屬冠牙槽進行x線檢查，但我們認為B、C、d組患者的部分金屬冠牙存在根根膿腫。有3顆以上金屬冠牙的患者，部分去髓牙的牙周組織可能存在慢性炎症。盡管這些患者的牙齒狀況不影響咀嚼，除了偶爾牙痛外，仍然沒有症狀，但據推測，去髓牙根周圍的慢性炎症影響GD的免疫調節失調。這一發現還需要在更多的患者中得到證實，以便通過認真處理牙周炎症來提高GD的緩解率。

結論

大多數患者，無論是無齲齒還是無牙，在接受ATD治療的18個月內GD得到緩解，而有三顆或更多牙齒接受金屬冠和殘根治療的患者，TRAb水平持續較高，需要延長ATD治療。一些去髓牙齒可能並發慢性根根膿腫，這可能影響GD的自身免疫。

*不進行根管治療的髓體切開術的國民保險費用約為每根6000日元(幾乎相當於57美元)。病人必須根據他們的應稅收入支付這筆費用的10%到30%。由於在保險以外的根管治療費用約為10萬日元(約943美元)，很少有患者喜歡根管治療。

確認

作者感謝Haruhiko Kanoh D.D.S.的建議。作者在沒有任何實驗幹預的情況下治療了醫療保險下的Graves病患者。該觀察研究的發表於2020年9月由姚德塾開總醫院醫學倫理委員會批準(主席石原博士，2020-03號文件)。

的利益衝突

作者沒有需要聲明的利益衝突。

參考文獻

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條信息

文章類型:病例報告

引用:Yamamoto T(2021)口腔治療對抗甲狀腺藥物治療Graves病預後的影響。內分泌代謝紊亂雜誌7(1):dx.doi.org/10.16966/2380-548X.173

版權:©2021 Yamamoto T.這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可條款發布，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2021年2月18日(

接受日期:08年3月2021

發表日期:2021年3月12