摘要

背景與目的:甲基鈷胺鼻噴霧劑(NasoB12^®)已經被開發出來，以克服目前可用的治療方案的缺點，如吸收不良的口服途徑和疼痛的肌肉注射途徑。本研究旨在評價NasoB12的安全性和有效性^®血清維生素B12 (svB12) <200 pg/mL (148 pmol/L)。

方法:這項前瞻性、多中心、開放標簽的臨床研究在103例維生素b12缺乏患者中進行(男性58例，女性45例;18-55年)。在幹預治療階段，7劑NasoB12^®500 McG /劑，隔日給藥，連續2周。維生素B12 >200 pg/mL (148 pmol/L)的患者在治療兩周後接受每周NasoB12的維持治療^®500微克/劑，持續4周。主要轉歸是svB12水平為>200 pg/ml的患者比例^nd和6^th周。次要結局包括svB12水平和血紅蛋白。

結果:後2^nd和6^th治療周後，100%(81/81)和95.06%(77/81)的患者svB12水平分別達到>200 pg/mL (148 pmol/L)。svB12平均水平從123.10 pg/mL(基線)顯著增加到530.07、718.69、627.76和676.70 pg/mL^聖， 2^nd4^th和6^th周分別。

血紅蛋白從11.94 g/dL(基線)顯著增加到12.39、12.76、13.25和13.58 g/dL^聖， 2^nd4^th和6^th周分別。網織紅細胞計數，表現出與紅細胞活性一致的趨勢:在第1周和第2周出現較高的值;當血紅蛋白接近12.76 g/dL時，網織細胞計數開始恢複正常;但血紅蛋白一直在上升，直到恢複正常。

無嚴重/嚴重的治療緊急不良事件報道。

結論:NasoB12^®耐受性好，能通過血紅蛋白的升高迅速糾正維生素B12缺乏。NasoB12^®是口服/肌肉注射B12配方的良好替代品。

臨床試驗注冊中心:CTRI沒有。: CTRI/2015/06/005952 at www.ctri.nic.in。

關鍵字

Methylcobalamin;噴鼻劑;維生素B12缺乏症;新型給藥係統血紅蛋白的研究貧血

簡介

維生素B12 (B12，又稱鈷胺素)是一種B族維生素，在細胞代謝中具有重要作用，特別是在DNA合成、甲基化和線粒體代謝[1]中。血清維生素B12 (svB12)水平低(<150 pg/mL)或低正常水平(150-399 pg/mL)[2]可導致血液、神經、胃腸道和血管的後果[3]。

維生素B12缺乏症在全球的發病率為5%-60%。弗雷明漢子代研究的2999名普通人群的血漿維生素B12濃度橫斷麵評估:39%的血清維生素B12水平<258 Pmol/L (<350 pg/mL)[5,6]。一項大型(n=176,702)新生兒和產婦研究證明了識別和糾正B12缺乏[7]的優點。

通過鼻腔給藥B12已有70年的曆史，從用於治療惡性貧血[8]患者的滴鼻劑到近幾十年的氰鈷胺鼻噴霧劑。考慮到鼻噴霧劑相對於口服/注射途徑和甲基鈷胺素相對於其他形式的潛在優勢，最近研製了一種新型甲基鈷胺素鼻噴霧劑並獲得了監管機構的批準(Troikaa製藥有限公司)。在CRO進行的首次人體隨機、單劑量、雙向交叉比較生物利用度研究中，發現NasoB12的相對生物利用度^®為肌肉注射甲基鈷胺的20%(臨床試驗注冊:CTRI/2015/04/005687)。在本研究中，我們評估了NasoB12的安全性和有效性^®維生素B12缺乏(svB12 <200 pg/mL (148 pmol/L))的患者。

材料和方法

這項前瞻性、多中心、開放標簽的臨床研究是根據赫爾辛基宣言進行的(59^thWMA大會，首爾，2008年10月);印度CDSCO附表Y(2005年修訂版);《人體生物醫學研究倫理準則》，ICMR(2006年);ICH, E6- GCP指南。該臨床試驗的注冊始於2015年底，於2018年底結束。該試驗在7個城市三級保健中心進行。采用電化學發光免疫分析法(ECLIA)和分光光度法分別測定血清維生素B12和血紅蛋白。

試驗方案和知情同意書由每個地點適當成立的獨立倫理委員會(IEC)審查、批準、監測和監督。獲得每位患者的知情同意。合同研究機構QED臨床服務私人有限公司負責數據管理、統計分析、臨床研究報告的撰寫。試驗設計、實施、監督和分析的全部細節可在方案和統計分析計劃中找到。

病人

193名18-72歲的無症狀成年人在7家三級醫院接受了維生素B12缺乏症篩查，並給予書麵知情同意。在這103名svB12篩查時<200 pg/mL (148 pmol/L)的患者中(58名男性，45名女性)納入研究。排除了已知過敏或鈷過敏或任何背景疾病的個體。(更多關於INMEC CT/31/01/12協議的詳細信息可在臨床試驗注冊:CTRI/2015/06/005952)。

治療

NasoB12^®(甲基鈷胺250mcg /0.05 mL/刺激)以每個鼻孔1次刺激的方式給藥，即2次/500 mcg劑量。在治療階段，患者使用500 mcg鼻內甲基鈷胺素共2次，每天交替進行，持續2周(7次);在維持階段，患者使用500 mcg鼻內甲基鈷胺素，每周1次，持續4周(4次)。在研究期間，患者總共服用了11劑研究藥物。由於所有形式的維生素B12都被光破壞，為了防止光降解，我們采取了預防措施，包括使用琥珀色USP I型玻璃瓶作為主要包裝，並使用特殊塗層的外紙箱作為次要包裝，以保護配方免受光的傷害。

樣本大小

假設治療期的總成功率為75%，維持期為85%，而原假設的成功率為60%，至少需要32名療效評估受試者完成研究。假設40%的受試者在治療期退出，25%的受試者在維持期退出，需要72名受試者達到90%的顯著性水平。[軟件:PASS(功率分析和樣本容量)版本11]。然而，根據當地法規建議，100名患者被納入本研究。

療效分析

對於療效評估，主要療效終點評估為患者的比例達到svB12水平>200 pg/mL (148 pmol/L)後^nd和6^th的一周。次要終點包括svB12和1^聖， 2^nd4^th6^th周的治療。此外，將醫師的整體療效評估作為次要終點進行評估。按方案人群(PP)進行療效評估，PP由遵守方案完成研究且無影響療效評估的重大方案違反的受試者組成。

安全分析

安全性評估包括治療-緊急不良事件(teae)的發生率/嚴重程度、生命體征/體檢異常和整體耐受性。對安全人群進行安全性分析，包括所有接受至少一劑研究藥物的受試者。總結統計數據以發生治療緊急不良事件的患者數量和百分比表示。

統計分析

一般情況下，連續數據用描述性統計表示，即n、均值、標準差、中位數、最小值和最大值。分類數據以頻率(n)和百分比表示。來訪1(第7天至0天)被視為基線來訪。

根據ICH-E9指南“臨床試驗統計原則”和CDSCO指南、USFDA指南和適用的監管指南進行統計分析。所有報告輸出均使用SAS®9.4版本在安全有效的環境中生成。(統計分析計劃，版本1.0:27NOV2017)。

結果

病人登記表

共篩查了193例患者，入選103例(圖1)。

圖1:篩選、選擇並納入研究的患者流程圖。

合格的標準是維生素B12<200 pg/mL (148 pmol/L)和葉酸水平> 3 ng/mL。

81例患者(78.6%)完成研究並納入療效分析(每方案人群)。共103例患者進行安全性分析。

人口統計和其他基線特征和結果

患者平均年齡38.45歲，BMI為23.83 kg/m²．男性患者占56.3%，女性患者占43.7%(表1A)。

特征
年齡(年)
的意思是	38.45
最小、最大	18日,72年
男性:的意思是	39.44
男性:最小,最大	18日,72年
女性:的意思是	37.15
女性:最小,最大	18日,55
性別、n (%)
男性	58 (56.3)
女	45 (43.7)
BMI(公斤/米2）
的意思是	23.83
最小、最大	13.5, 37.8
男性:的意思是	24.04
男性:最小,最大	14.5, 32.3
女性:的意思是	23.54
女性:最小,最大	13.5, 37.8
血清維生素B12水平pg/ml:基線
的意思是	123.1
最小、最大	13.75,570
男性:的意思是	124.13
男性:最小,最大	48.3, 570
女性:的意思是	123.76
女性:最小,最大	13.75, 197
Hb水平g/dL:基線
的意思是	11.94
最小、最大	6.2, 16.5
男性:的意思是	12.62
男性:最小,最大	6.2, 16.5
女性:的意思是	11.03
女性:最小,最大	7.7, 13.6

表1:研究參與者的人口統計學特征和基線數據(N=103)。

主要療效終點

100%(81/81)和95.06%(77/81)患者在2^nd和6^th(p<0.0001)(表1B，圖2)。

圖2:甲鈷胺鼻噴霧劑治療和維持期間平均血清B12水平(pg/mL) vs血紅蛋白(g/dL):按方案分析。n = 81。次要療效端點。

2 .血清維生素B12水平>200 pg/mL (148 pmol/L)患者的比例nd周;% (n =)	100% (n = 81)	血紅蛋白水平g/dL:第1周結束
總比例%和(n)	100% (n = 81/81	的意思是	12.39
男性比例%和(n)	100% (n = 46/46)	最小、最大	8.2, 16.5
比例%和(n)	100% (n = 35/35)	男性:的意思是	13.03
6 .血清維生素B12水平>200 pg/mL (148 pmol/L)患者的比例th周;% (n =)	95.06% (n = 77/81)	男性:最小,最大	8.2, 16.5
總比例%和(n)	95.06% (n = 77/81)	女性:的意思是	11.54
男性比例%和(n)	95.6% (n = 44/46)	女性:最小,最大	8.3, 13.9
比例%和(n)	94.28% (n = 33/35)	血紅蛋白水平g/dL:第2周結束
血清維生素B12水平pg/ml:第1周結束		的意思是	12.76
的意思是	530.07	最小、最大	8.7, 16.8
最小、最大	133.9, > 2000	男性:的意思是	13.36
男性:的意思是	589.5	男性:最小,最大	8.7, 16.8
男性:最小,最大	154.9, 2000	女性:的意思是	11.97
女性:的意思是	451.9	女性:最小,最大	8.9, 13.6
女性:最小,最大	133.9, > 2000	血紅蛋白水平g/dL:第4周末
血清維生素B12水平pg/ml:第2周結束		的意思是	13.25
的意思是	718.69	最小、最大	10、16.5
最小、最大	206.8, 2106	男性:的意思是	13.81
男性:的意思是	720.4	男性:最小,最大	10、16.5
男性:最小,最大	206.8, 2000	女性:的意思是	12.49
女性:的意思是	716.4	女性:最小,最大	10.2, 14.6
女性:最小,最大	208年,2106年	血紅蛋白水平g/dL:第6周結束
血清維生素B12水平pg/ml:第4周結束		的意思是	13.58
的意思是	627.76	最小、最大	8.7, 17.2
最小、最大	219.5, 2000	男性:的意思是	14.16
男性:的意思是	603.4	男性:最小,最大	11.3, 17.2
男性:最小,最大	219.5, 2000	女性:的意思是	12.81
女性:的意思是	659.7	女性:最小,最大	8.7, 15.2
女性:最小,最大	257.5, 1871
血清維生素B12水平pg/ml:第6周結束
的意思是	676.7
最小、最大	100.5, 7200
男性:的意思是	781
男性:最小,最大	169年,7200年
女性:的意思是	539.5
女性:最小,最大	100.5, 1380

表1 b:按性別分列的結果(N=103)。

次要療效端點

維生素B12水平:B12水平(pg/mL)從基線時的123.98變化到1^聖和2^nd6.周(“治療期”)(p均<0.0001)和後676.70 pg/mL^th一周(“維護階段”)(p <0.001[學生測試])(圖2)。

與第2周相比，第4周後觀察到B12水平有短暫的統計學顯著變化^nd考慮到給藥頻率從隔日給藥減少到每周給藥一次，這在臨床上是可以接受的。(在4^th和6^th-90.93 pg/mL;(p= 0.027)和-41.99 pg/mL (p=0.683)。因此，到6^th與2周相比，維生素B12水平下降不顯著^nd的一周。每周治療的重要方麵是平均B12水平保持在400 pg/mL以上。

血紅蛋白水平:血紅蛋白在1^聖， 2^nd4^th、6^th周:分別從基線11.94到12.39、12.76、13.25和13.58 g/dL (p與基線<0.0001[來自二項精確檢驗])。血紅蛋白與基線相比的變化^聖， 2^nd4^th、6^th分別為:0.45、0.82、1.31和1.64 g/dL(第1周時p= 0.0002;第2、4和6周時p <0.0001)(圖2)。

一項關於“先前和伴隨用藥”的綜述證實，隻有3.7%(3/81)的患者因缺鐵而服用鐵(硫酸亞鐵)200 mg/天(n=2/81)或400 mg/天(n=1/81)，所有患者都完成了研究。對96.3%(78/81)未接受鐵元素的受試者的分析顯示，結果與總體(“複合”人群相似(附錄:補充圖SF1)。

附錄補充圖1:所有患者(“複合組”，n=81)與未補充鐵的患者(“亞組”，n=78)的血紅蛋白(g/dL)。

血紅蛋白水平從基線的11.92逐漸增加到12.39、12.79、13.28和13.63 g/dL^聖， 2^nd4^th、6^th周分別。換句話說，血紅蛋白的升高與補充鐵無關。網織細胞計數，顯示出與紅細胞活性一致的趨勢:在1^聖和2^nd周;當血紅蛋白接近12.76 g/dL時，網織細胞計數開始恢複正常;但血紅蛋白持續升高直至正常(附錄:補充圖SF2)。

附錄補充圖2:血紅蛋白與網織紅細胞計數。

醫師對療效的整體評價:98.7%的患者(分別為58%和40.7%)將治療效果評價為“優秀”或“良好”(圖3)。

圖3:醫師對療效的整體評估。

安全分析

NasoB12^®是良好的。最常見的不良事件為胃腸道、代謝和營養障礙(各3.9% [n=4]例)。無死亡/嚴重/嚴重teae報告。總體而言，14%的患者報告了26起事件，其中11起被認為與治療相關。一名患者出現了輕微的非嚴重的TEAE(鼻塞)症狀，該症狀在不需要任何治療的情況下消失(表2和3)。

病人類別	n (%)
的事件數量	26
治療相關事件的數量	11/26 (42.3%)
數量的病人(s):
至少有一個事件	14/103 (13.6%)
至少有一次嚴重的事件	0
至少有一個嚴重的事件	0
至少有一次與治療相關的事件	5/103 (4.9%)
注意:與治療相關的不良事件是指其關係指示為:“確定”或“可能”或“可能”或“未確定”的事件。．

表2:治療-緊急不良事件的總體總結(安全人群;總n = 103)。

係統器官類 首選項	n (%)
胃腸道功能紊亂	4 (3.9)
腹瀉	2 (1.9)
消化不良	1 (1.0)
惡心想吐	1 (1.0)
嘔吐	1 (1.0)
一般紊亂和給藥現場情況	2 (1.9)
外圍腫脹	1 (1.0)
發熱	1 (1.0)
感染和感染	1 (1.0)
細菌感染	1 (1.0)
受傷，中毒和程序並發症	2 (1.9)
靜脈炎	2 (1.9)
代謝和營養障礙	4 (3.9)
食欲下降	1 (1.0)
缺鐵性貧血	3 (2.9)
肌肉骨骼和結締組織疾病	1 (1.0)
下頜關節綜合症	1 (1.0)
神經係統紊亂	2 (1.9)
頭疼	2 (1.9)
觸覺減退	1 (1.0)
感覺異常	1 (1.0)
生殖係統和乳房疾病	1 (1.0)
乳房疼痛	1 (1.0)
盆腔痛	1 (1.0)
陰道分泌物	1 (1.0)
呼吸、胸部和縱隔疾病	3 (2.9)
咳嗽	1 (1.0)
鼻塞	1 (1.0)
Rhinorrhoea	1 (1.0)
皮膚和皮下組織紊亂	1 (1.0)
瘙癢	1 (1.0)
注意:不良事件使用MedDRA字典(版本:20.0)進行編碼。在同一係統器官分類中發生多個事件的患者，在任何事件下在各自係統器官分類中隻計算一次。有多個事件且首選術語相同的患者在各自的PT中隻計算一次。係統器官分類按字母順序排序，首選術語在每個係統器官分類中按字母順序排序。

表3:不良事件發生的發生率(安全人群)(N=103)。

醫生對耐受性的整體評估:除1例患者外，研究人員將整體耐受性評為“極好”(無不良事件報告)或“良好”(輕微不良事件;解決自發;研究中所有患者(86.4% [n=76]和12.5% [n=11])均未停止治療)。

討論

這是第一個前瞻性、多中心、臨床研究的結果，以評估NasoB12的安全性和有效性^®維生素B12缺乏的治療和維持治療美國家庭醫生學會(2017)[2]將患者分為以下幾組:

“低”(svB12 <150 pg/mL，即經典缺乏症)，

“低正常”(svB12 150-399 pg/mL，即亞臨床鈷胺缺乏症(SCCD1))和

“正常”(即svB12 400 pg/mL及以上)[9]。

在設計本研究時，SCCD的概念還沒有很好地確立，因此方案采用了svB12<200 pg/ mL (148 pmol/L)的下限，這在當時(2015年)很流行。目前的科學共識(如AAFP)將svB12 >296 pmol/l (400 pg/ml及以上)作為正常水平;[10]因此，我們希望在討論我們的結果時利用這個視角。

我們的研究對象不是有症狀的成年人，而是包括所有類型的B12水平低的個體，因為今天的研究人員相信存在著廣泛的患者譜係，沒有症狀，從輕微到嚴重的表現，可能是神經精神疾病(例如神經性疼痛;認知障礙)，血液病(巨幼細胞性貧血;全血細胞減少症)，產科(神經管缺陷;發育遲緩)和兒童(認知;貧血)[2,11 - 14]。

在研究過程中取得了積極的結果，100%和95%的患者在2^nd和6^th周分別。

NasoB12的第一周^®治療後，svB12水平遠遠超過400 pg/mL，進入“正常範圍”[2]。隨後在所有時間點均維持正常svB12水平，包括每周500微克的維持治療。這使得NasoB12^®對兩者都有吸引力的替代方案:治療和B12缺乏患者的維持治療。

在研究結束時，B12缺乏患者的平均血紅蛋白每周持續增加，從基線血紅蛋白11.94 g/dL增加到13.58 g/dL(圖2)，隻有3.7%的患者同時補充鐵。我們的研究證實了B12水平快速上升與血紅蛋白水平上升有關的概念。Andrès E等人[13]此前在10例治療超過3個月的B12吸收不良和鈷胺素缺乏症患者的血液學結果中證實了這一趨勢。相比之下，給藥NasoB12^®在目前的工作中，血紅蛋白(0.45 g/dL, p=0.0002)早在1^聖這一趨勢一直持續到6月份^th一周，血紅蛋白達到正常水平(對應上升1.64 g/dL, p <0.0001)。

無論基線鐵儲量如何，基線血紅蛋白值是相似的，患者的血紅蛋白每周都持續上升，無論是在治療階段(隔日NasoB12)還是在維持階段(每周NasoB12一次)。

在我們的試驗中，4.9% (n=4)的患者沒有經曆B12水平的上升。與33% (n=17/51)無反應的患者相比，在患者接受羥鈷胺滴鼻液3個月[14]後，這似乎是適度的。作者認為，沒有反應的患者要麼是B12蛋白飽和度低，要麼是排尿速度非常快。在這項研究中，作者在每個鼻孔中使用5000微克每滴鼻液，每周兩次，[14]，而目前的工作采用的是較小劑量的給藥方案，即500微克每隔一天給藥7次，然後每周給藥。眾所周知，與大劑量但罕見的劑量相比，小劑量但頻繁的B12更有效地將B12上載到組織中，因為低劑量不會使B12的特定運輸係統超負荷(在腸道和血液中)。循環中過量的維生素B12，例如注射後，通常超過特定蛋白質(反鈷胺素)的結合能力，通過尿液排出。NasoB12^®被發現是安全的，耐受性好，沒有嚴重的不良事件報告。

其他方法的局限性

目前已知，維生素B12(鈷胺素)至少有四種形式，即氰鈷胺素、羥鈷胺素和兩種具有生物化學活性的輔酶形式，即甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素[1,15-17]。

使用氰鈷胺/羥鈷胺的鼻腔製劑:氰鈷胺鼻噴霧劑(Nascobal, USA)隻被批準用於每周維持治療，在接受100 mcg肌肉注射B12一個月後。目前氰基鈷胺的使用模式是，當開始使用氰基鈷胺鼻噴霧劑[18]治療時，所有血液學參數都應正常。

科學數據表明，氰基鈷胺素和羥鈷胺素鼻腔製劑的相對生物利用度(與肌肉注射相比)分別為2%[19]至6.1%[18]和2%至5%[20]。有趣的是，作者已經得出結論，是時候放棄氰鈷胺[30]了。

口服劑型:口服維生素B12補充劑被認為不太可靠。例如，由Castelli等人進行的一項藥代動力學研究表明，“傳統”商業口服配方的絕對生物利用度僅為2.16%[21]。

口服療法的局限性:(22、23)

1.吸收不良(被動輸送)

2.不可預測和不可靠的吸收模式

3.對惡性貧血的治療不可靠

4.不適用於惡心、嘔吐或不能耐受口服藥物的患者

5.吞咽困難的擔憂

6.長期每日給藥導致不依從性

7.由於吸收不良，成本效益比不利於口服治療

舌下配方:然而，口服療法可能不適合那些吞咽困難的人，維生素B12缺乏的另一種治療途徑是通過舌下黏膜[24]。關於維生素B12舌下製劑的臨床資料較少。然而，由於維生素B12是親水性的大分子，需要確認其吸收。從舌下製劑中吸收維生素B12可能實際上是從胃腸道發生的，在唾液從口腔中清除了劑量。因此，口服或舌下補充需要較高劑量的維生素B12，並且不能提供可預測的維生素B12在體內的增加。

注射用藥物的管理;肌注(IM)或靜脈注射(IV):臨床醫生通常首選IM/IV來可靠地治療維生素B12缺乏。既往切除過胃和回腸末端的患者通常采用IM或靜脈注射維生素B12治療。通常情況下，病人一生都要接受每月一次的維持注射。從臨床角度來看，維生素B12注射給殘疾或老年患者是痛苦和困難的。此外，患者需要反複去看衛生專業人員，造成不便，從而影響依從性。

腸外治療的局限性:(25日- 27日)

1.由於肌肉減少(肌少症)，老年人補充維生素B12不是理想的途徑，他們經常服用抗凝劑

2.經常需要衛生專業人員的幫助，使病人依賴。

3.由於經常去診所就診，非常不方便，因此導致不遵守規定。

4.疼痛和長期注射導致不方便和不依從性

5.注射部位相關不良反應。

6.過敏反應和嚴重的過敏反應報告。

7.整體治療費用很高。

與口服維生素B12治療相比，鼻腔維生素B12^®與快速、一致、可預測和可靠的吸收有關。鼻B12^®可以自我管理，依從性高，甚至是患者的吞咽問題，惡心或嘔吐，或吸收問題，包括惡性貧血，減肥手術後和吸收不良。

與注射維生素B12治療相比，鼻腔維生素B12^®具有較低的成本、較低的人力負擔、不需要患者陪同前往醫療機構、自我管理和無痛、很少有不良事件和高依從性。

NasoB12^®是世界上第一個甲基鈷胺鼻噴霧劑，在設計和交付時考慮到光的敏感性。

NasoB12^®耐受性良好並伴有血紅蛋白快速升高。

我們的數據為更多的研究打開了大門，這些研究將保護維生素B12免受光照的配方輸送係統和包裝如何在現實世界中導致有臨床意義的結果。

研究的局限性和未來研究的方向

我們的目的不是研究維生素B12水平低的根本原因，而是糾正它們，不管根本原因是什麼。未來的研究人員可能會很好地研究各種飲食模式和病因亞型的影響。本研究排除有神經症狀的患者、孕婦、哺乳期婦女和兒童;因此，需要進一步的研究來觀察這些患者的效果。研究對象被隨訪6周;因此，一項臨床試驗計劃進行更長的隨訪，比較NasoB12^®在“低正常/亞臨床鈷胺素缺乏症”(B12 150-399 pg/ml)患者和症狀明顯的臨床缺乏(B12 <150 pg/ml)患者中口服/注射B12。

隨著B12水平的升高，造血反應也很重要，[28,29]，我們在研究中觀察到了這種反應。其他一些出版物報道了血清B12水平，但沒有跟蹤造血反應[30,31-34]。這項工作的一個強項是監測血紅蛋白和網織細胞的變化，但需要更大的、基於人群的研究來證實這一效果。我們還沒有研究MCV, MMA和同型半胱氨酸，但在未來的研究中將包括這些參數。考慮到血紅蛋白和NasoB12的上升^®未來的研究可以針對惡性貧血，也可以關注兒童、青少年、婦女，特別是孕婦和老年人[29,30,35]。

結論

在本臨床研究中，在治療期結束時，平均血清維生素B12水平實現了統計上顯著的快速上升，並一直維持到維持期結束。NasoB12^®與良好的造血反應相關。因此,NasoB12^®可對血清維生素B12水平低的患者進行治療和維持血清維生素B12水平。因此,NasoB12^®提供了口服或舌下B12治療的快速和一致的替代方案;這是一種更簡單、更方便的B12注射替代品，沒有安全隱患。

附錄

補充圖[SF1 & SF2]。

作者的貢獻

概念化，方法論，研究行為，形式分析，獲取所有數據，數據驗證和解釋:TS, VS, DB, SM, AA, PP, PC;寫作-初稿準備，TS, VS, DB, SM, AA, PP, PC，寫作審閱和編輯，TS, VS, DB, SM, AA, PP, PC，可視化，TS, VS, DB, SM, AA, PP, PC。所有作者都已閱讀並同意出版版本的手稿。

資金

本研究由Troikaa製藥有限公司資助。格蘭特INMEC-CT數量。

臨床試驗注冊中心

CTRI號:CTRI/2015/06/005952 at www.ctri.nic.in。

致謝

我們感謝所有的病人和照顧他們的人。

的利益衝突

作者聲明沒有利益衝突。資助者在研究的設計中沒有任何作用;在數據的收集、分析或解釋中;在撰寫稿件時，或在決定發表結果時。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Seth T, Suri V, Balat D, Murthy S, Agarwal A，等(2021)使用新型甲基鈷胺鼻噴霧劑快速和安全糾正維生素B12缺乏。內分泌代謝紊亂雜誌7(1):dx.doi.org/10.16966/2380-548X.172

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出版的曆史:

收到日期:05年1月,2021年

接受日期:2021年1月22日

發表日期:2021年1月29日