摘要

哺乳動物的腎上腺皮質和髓質具有複雜的解剖和功能關係。解剖上:皮質和髓質通過腎上腺門靜脈係統連接，髓質由富含皮質醇的血液衝洗;皮質細胞和髓質細胞混雜在正常腎上腺內。功能:苯乙醇胺n -甲基轉移酶合成腎上腺素需要較高的皮質醇濃度。據報道，皮質類固醇是由腎上腺外嗜鉻細胞瘤組織中皮質醇的前體產生的在體外．

皮質和髓質的相互作用可能有助於解釋腎上腺功能不全(AI)患者的一些症狀，這些症狀不能僅用皮質或髓質的衰竭來解釋。以下例子從作者的臨床檔案和文獻中檢索:少數AI患者持續疲勞，盡管適當補充氫化可的鬆;AI患者在低血糖發作時無自主神經係統症狀;新生兒期失鹽21-羥化酶缺乏症患者醛固酮水平升高盡管下丘腦-垂體係統受到抑製，但敗血症綜合征危重患者的皮質醇水平正常或升高。這些觀察結果可能是由於向髓質提供的皮質醇不足或腎上腺內皮質和髓質細胞的相互作用導致腎上腺素產生受損。

在腎上腺完好的人身上，皮質和髓質之間的功能關係可能沒有被注意到。在積累了更多腎上腺功能障礙的臨床病例後，對腎上腺髓質協同作用在即時和持續適應改變的人體內穩態方麵的認識將進一步深入。

關鍵字

腎上腺素;腎上腺門戶係統;phenylethanolamine N-methyltransferase;持續的疲勞

縮寫

TH-Tyrosine羥化酶;芳香l -氨基酸脫羧酶;DBH-Dopamineβ羥化酶;PNMT-Phenylethanolamine N-Methyltransferase

背景

腎上腺皮質與腎上腺髓質的解剖關係已為人所熟知。皮質和髓質都位於腎髒上方的共囊內。髓質被皮質包圍並與皮質並列。皮質醇通過並位作用在髓質中起營養作用，即富含皮質醇的血液從皮層通過腎上腺門靜脈係統供應到髓質(參看第2節)，這是維持腎上腺合成酶苯乙醇胺n -甲基轉移酶(PNMT)[1]的量所必需的。因此，腎上腺素(AD)的產生緊密依賴於供應到髓質的皮質醇。

相反，有一些證據表明髓質對腎上腺皮質類固醇生成的影響:在嗜鉻細胞瘤組織中觀察到孕烯醇酮向皮質醇合成中的後續中間體轉化在體外[2];免疫組化染色和電鏡[3]證實，髓質細胞通過腎上腺內皮層細胞和髓質細胞的混合，以旁分泌方式影響皮層細胞的活性。

Carballeira和Fishman在1964[2]的綜述中提出了皮質-髓質相互作用的“腎上腺功能單元”。在2011年的綜述中，bernstein和同事概述了皮質-髓質相互作用，即腎上腺內皮質和髓質細胞的接觸，這些細胞在激素合成和應激反應中的依賴性，以及體外研究、動物模型和臨床研究的發現[4]。

在隨後的章節中，皮質和髓質的結構和功能關係被回顧。本文介紹了腎上腺皮質-髓質相互作用改變的臨床表現，這在少數潛伏性腎上腺功能不全(AI)患者和文獻病例中被觀察到。在這裏，潛伏型AI的定義為缺乏艾迪森病的一些體征和症狀，如色素沉著過多、體重減輕、低血壓等，對刺激試驗的皮質醇反應受損，以及補充皮質類固醇[5]後症狀的改善。

腎上腺與血管的解剖學

腎上腺在病理檢查中由內至外分為頭、體、尾三部分[圖1]。髓質不均勻地包含在腎上腺中，即皮層/髓質的比例為4:1。15:1，尾[6]無髓組織。皮層分為三層，即腎小球帶、片狀帶和網狀帶。三條動脈供應腎上腺通過次級分支:膈動脈，主動脈和腎動脈，而沒有動脈直接供應髓質。動脈通過Gerota的筋膜進入腎上腺形成第一叢(囊叢)。囊叢的分支平行穿過腎小球帶、片形帶和網狀帶，在皮質髓質邊界形成第二叢(網狀叢)。第二神經叢的分支進入髓質。皮層和髓質的血管構成門脈係統，使髓質[7]提供富含皮質醇的血液[圖1]。該係統有助於從髓質中的去甲腎上腺素(NA)生物合成AD，詳見下一節。

圖1:腎上腺和脈管三部。
左邊，腎上腺的三個部分。頭部、身體和尾巴的切片顯示了頭部和身體切片中的髓質(陰影區域)。
右側，頭部和身體的脈管係統，由Dobbie JM和Symington T[7]修改。

哺乳動物的髓質被皮層包圍著。髓質組織約占腎上腺重量的10%。腎上腺髓質中AD的含量是NA[9]的4.3倍。軟骨魚類，如角鯊，皮質和髓質是分離的，髓質[10]中不含AD。

兒茶酚胺在髓質的生物合成

l -酪氨酸在髓質和副神經節中依次羥化、脫羧、羥化至NA。AD是由NA在髓質的PNMT甲基化合成的[圖2]。合成的AD與NA以及許多神經肽一起儲存在骨髓細胞的染色質顆粒中，直到通過內髒神經刺激釋放到血液中。PNMT主要存在於髓質中，少量存在於大腦和心髒中。因此，血漿AD主要來源於髓質[11]。AI患者不能充分產生AD，因為即使他們補充了生理劑量的氫化可的鬆，也沒有足夠的皮質醇供應到髓質。另一方麵，在庫欣綜合征[12]患者中，過量的皮質醇並沒有增加AD的產生。

圖2:腎上腺素在腎上腺髓質的生物合成。
內方框表示延髓和副神經節的合成過程，外方框表示延髓的合成過程。

皮質細胞和髓質細胞之間的相互作用

常規組織學檢查將皮質和髓質分離。bernstein等通過免疫組化染色和電鏡觀察實驗動物[13,14]和人[15]的腎上腺皮質和髓質細胞，發現腎上腺內皮質和髓質細胞混雜。即，通過抗17 α-羥化酶抗體免疫染色，在髓質中觀察到皮層細胞以簇狀、胰島狀或單細胞的形式存在;用嗜鉻粒素- a抗血清免疫染色顯示皮質內嗜鉻素組織的射線;通過各自內分泌器官的內質細胞器探測髓質中皮層細胞和皮層中嗜鉻細胞的存在;皮質-髓質交界處主要由網狀帶的髓質細胞和皮層細胞組成。bernstein團隊繼續研究皮層和髓質細胞的功能相互作用，並假設皮層和髓質之間存在相互作用:當髓質細胞被內神經刺激激活時，髓質細胞通過嗜鉻粒蛋白顆粒中含有的NA和神經肽以旁分泌方式激活皮層細胞;這種相互作用參與了對嚴重身體應激的適應，如敗血症綜合征[16]。Carbelleira和同事報告了髓質的類固醇生成能力如下:嗜鉻細胞瘤組織切片和勻漿不能分裂膽固醇側鏈並將膽固醇轉化為孕烯醇酮;在碳21、17和11(C21、C17、C11)上製備具有25 ~ 40%皮質細胞容量的羥化酶孕烯醇酮; the steroid hydroxylating enzyme activity is detected in the same intra-cellular locations (mitochondria and microsomes) in pheochromocytoma cells; 11-hydroxylation is blocked by metyrapone [2]. Subsequently, they reported synthesis of androstenedione and testosterone from corticosteroid precursors except for cholesterol by homogenates of pheochromocytoma tissue [17].

AI患者AD產生的研究

一些研究小組已經報道了腎上腺功能不全時AD產生的減少。也就是說，AD的尿排泄在特發性或結核性艾迪森病[18]、腎上腺切除術[19]和繼發性腎上腺功能不全[20]的患者中減少。Addison病患者血漿AD水平低於健康對照組[21]。在補充皮質激素的21OHD兒童以及因家族性嗜鉻細胞瘤或庫欣綜合征[22]而進行雙側腎上腺切除的成人中，血漿AD水平降低。在糖皮質激素補充患者中，由於對ACTH無反應而導致糖皮質激素缺乏，在靜息狀態、直立姿勢、冷壓或測試或運動後，AD水平低於對照受試者對這些刺激的水平，這部分由NA[23]的增加補償。對21OHD患者切除的腎上腺進行病理檢查，發現腎上腺髓質形成紊亂，即髓質發育不完全，皮層和髓質細胞[22]廣泛混合。在這些報告中沒有提及AD產生減少的臨床表現。

AD產生障礙的臨床意義

在皮質類固醇治療前的治療AD的早期醫學試驗中，患者先用幹燥的整個腎上腺腺口服[24]治療，然後再用AD，通過皮下注射或直腸灌注[25]給藥。隻有少數患者接受了這些藥物的治療。隨後嚐試口服麻黃堿，一種ad -模擬藥[26]。麻黃素試驗結果描述如下:“明顯的幸福感，力量顯著增加，——感覺在幾個小時內有些增強——虛弱和疲憊的感覺消失，患者感到輕鬆、強壯和精神煥發”[26]。最後一段話暗示了缺乏力量與AD缺乏的關聯。然而，麻黃堿緩解力量缺乏的功效，從那時起就沒有被研究過。

作者觀察了疲勞與低AD水平的關係:3名潛伏AI患者(Cf.背景部分)在補充氫化可的鬆(HC) 2 - 3個月後仍有持續疲勞;其他7例患者在相同時期補充HC後，所有症狀、疲勞及其他症狀均得到改善;AD含量前者< 0.01 ng/ml，後者< 0.02 ~ 0.06 ng/ml。高效液相色譜分離後，用化學發光法測定AD水平。對照組AD水平為0.01 ~ 0.08 ng/ml，中位數為0.03 ng/ml (N=20)。然後，這些患者繼續補充HC 3個多月，他們的疲勞感減輕，AD水平上升到0.02 ~ 0.04 ng/ml(作者，未發表的觀察)。這三例患者可能是由於長期服用HC而重新產生AD。疲勞和AD的另一個例子是慢性疲勞綜合征(CFS)，即慢性疲勞綜合征患者在靜息狀態下AD水平較低，對運動[27]的反應減弱。他們的皮質功能在報告中沒有提及。

低血糖意識不清被認為是兒茶酚胺缺乏[28]的症狀。低血糖通常通過ACTH的分泌和自主神經係統(ANS)的刺激引起對抗調節激素的分泌，即胰高血糖素、腎上腺素、生長激素和皮質醇。當出現低血糖時，患者會意識到身體上的警告症狀，如出汗、心悸、震顫，這是由ANS刺激和AD放電引起的。如果胰島素治療的糖尿病患者同時有髓質功能不全，由於缺乏生理警告症狀和ad介導的肝糖酵解，他可能不會意識到低血糖。作者的一名AI患者因合並糖尿病而接受胰島素治療。患者反複出現小腿肌肉疼痛，無炎症症狀。AI的診斷是基於1- μg促腎上腺皮質激素靜脈注射後30分鍾皮質醇峰值水平18.4 μg/dl(40名對照受試者30分鍾峰值水平的95%置信區間為21.5-23.3 μg/dl)和補充HC後症狀的改善。有一段時間，盡管他的血糖為25毫克/分升，但他完全沒有症狀。如果接受胰島素治療的患者同時有AI，他們必須被警告有神經低血糖，而沒有警告ANS症狀。

髓質對皮質影響的臨床觀察

21OHD是一種遺傳性的皮質醇生物合成酶缺陷疾病，其特征是糖皮質激素的生成受損，ACTH的代償性過度生成和皮質醇前體的過度生成。成人21OHD患者有肥胖、高血壓和骨質疏鬆，因為高劑量HC抑製ACTH。雖然失鹽21OHD患者在兒童早期需要補充氟化可的鬆，但如果提供足夠的鹽，成年患者可以不使用氟化可的鬆。筆者曾在新生兒期治療失鹽型21-羥化酶缺乏症的成年患者，患者因體重過重而使用高劑量糖皮質激素抑製ACTH水平，不喜歡糖皮質激素治療。在未使用糖皮質激素維持治療時，患者的皮質醇和醛固酮水平分別為5-10.6 /dl(參考範圍4.5-21.1)和32.1-106(3.6-24.0)，[29]。患者的髓質細胞可能通過豐富的孕酮和17 α -羥孕酮(皮質醇的前體)在C21、C17、C11位點的羥化作用產生皮質醇和醛固酮，即使髓質細胞不能分裂膽固醇側鏈(Cf，第4節)。

敗血症綜合征危重患者的皮質醇水平正常或升高，盡管ACTH水平受到抑製[30-32]。觀察結果解釋為，皮質細胞通過兒茶酚胺和嗜色粒蛋白顆粒衍生蛋白的刺激，應激介導的內髒神經刺激從皮質內混雜的髓質組織中釋放[23]，升高了自由皮質醇水平和降低了皮質醇結合蛋白[32]，抑製了皮質醇分解[31]，或內皮素和/或利鈉激素[30]的參與。

Carballeira和Fishman寫道:“皮質和髓質的親密解剖耦合很可能具有重要的功能和適應性相關。”然而，在皮質-髓質功能完整的人的日常生活中，皮質-髓質的協同作用還未被注意到。給出了幾個提示皮質-髓質協同改變的例子。這些觀察結果必須在更多的案例中得到證實。在腎上腺功能障礙的臨床病例積累後，對皮質-髓質協同作用在即時和持續適應改變的內穩態方麵的認識將進一步提高。

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文章類型:評論文章

引用:Yamamoto T(2020)的觀點:從臨床角度看腎上腺皮質和髓質的協同作用。內分泌代謝紊亂雜誌6(1):dx.doi.org/10.16966/2380-548X.166

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收到日期:2020年3月25日

接受日期:2020年4月20日,

發表日期:2020年4月27日,