摘要

背景:荷蘭有超過100萬人患有2型糖尿病;80%的人超重或肥胖。通過飲食減肥很重要;低碳水化合物飲食在糖尿病管理中越來越受歡迎。

摘要目的:初步結果表明，6 × 6日糧^®(一種極低碳水化合物生酮飲食)對2型糖尿病和超重或肥胖的患者比其他飲食更有效。為了證明其有效性，我們對6 × 6日糧進行了比較^®(6 × 6)到中等低碳水化合物飲食(LCD)和能量限製型糖尿病飲食(ERD)。

設計:一項關於營養師減肥實踐的回顧性三臂研究;糖化血紅蛋白;超重/肥胖成人2型糖尿病患者6 × 6的藥物使用情況(VLCKD);50-100克/天液晶顯示;3個月，6個月和12個月的能量限製糖尿病飲食。

結果:數據344 (n=110;123;分析了來自16個診所的111例患者。隨訪3個月、6個月和12個月時，患者的體重減輕比LCD或ERD患者更多(所有p值均<0.05)。6 × 6組患者中，共有34.5%的患者在12個月隨訪後HbA1c水平降到<43 mmol/mol，這一比例高於LCD組(p=0.14)和ERD組(p<0.01)。6 × 6研究組患者停止或減少使用二甲雙胍、SU衍生物或胰島素的比例大於LCD和ERD研究組，在6 × 6與ERD比較時達到統計學意義。

結論:在超重或肥胖的2型糖尿病患者中，6 × 6在減輕體重、緩解2型糖尿病、hba1c水平和減少糖尿病藥物方麵比LCD或ERD更有效。

關鍵字

體重指數;低碳水化合物飲食;DMT2 2;糖化血紅蛋白;VLCKD;6 × 6;胰島素;二甲雙胍;Sulfoneum衍生品;減肥; Diet; Dietitian; Duration of treatment; Primary care

簡介

荷蘭共有1700萬人，其中超過100萬人患有2型糖尿病[1,2]。由於心血管疾病和早死[3]等並發症，患有這種疾病的人數仍在增加，對社會和個人都是一個日益沉重的負擔。2型糖尿病的主要危險因素是超重和肥胖:80%的DMT2[3]患者存在超重和肥胖。減肥是控製2型糖尿病的主要策略，這可以通過飲食治療來實現，最好結合體育鍛煉[4-7]。食療和健康促進是減肥、改善HbA1c、減少CVD危險因素和糖尿病藥物治療以及提高生活質量的有效策略[4-8]。2型糖尿病患者也有胰島素抵抗。減肥是降低胰島素抵抗的最好方法[9,10]。低碳水化合物飲食對減肥和HbA1c的影響證實了碳水化合物對減肥和胰島素生成的影響。有證據表明，極低碳水化合物飲食對胰島素抵抗的治療效果最好[9,10]。

實施極低碳水化合物飲食的基本原理是，腹部脂肪大量積累的患者幾乎都是胰島素抵抗(IR)，導致胰島素水平高，即使是在兩餐之間[8,11]。高胰島素水平促進碳水化合物的儲存，如甘油三酯(脂肪生成)，導致體重增加。這就是為什麼患者很難通過正常量的碳水化合物飲食來減肥，並保持他們已經達到的減肥效果。低碳水化合物生酮飲食，比如6 × 6飲食^®，使胰腺釋放的內源性胰島素減少到最低限度，從而使脂肪組織釋放甘油三酯(脂解);促進肝髒的糖異生;並進一步促進生長激素的釋放，從而提高能量消耗。形成的酮可能與胃饑餓素和瘦素相互作用，導致食欲[12]降低。這些機製共同導致體重大幅度下降，有時還能緩解2型糖尿病。蛋白質需求量是每天每公斤體重1克，這意味著這是一種高蛋白飲食。高蛋白攝入可使肌肉減少到最低程度;與增加脂肪攝入相結合，它會產生快速和持久的飽腹感[9,13]，減少對食物的渴望和饑餓感，這可能有助於更好的依從性。

近年來，低碳水化合物飲食越來越受歡迎，因為其在減肥、改善糖化血紅蛋白(HbA1c)和減少或停止用藥方麵的效果[9,10,14,15]。低碳水化合物飲食可以從≤10能量%(20-50克)極低碳水化合物生酮飲食到≤26能量%(70-120克)低碳水化合物飲食(LCD)每天[16]。每天少於50克的限製是短期有效的[16,11]。目前已有研究比較了低碳水化合物和中等碳水化合物飲食對減重和HbA1c[13]的影響，但極低碳水化合物生酮飲食與LCD的區別尚未完全確定。

基於碳水化合物對減肥效果差和HbA1c水平升高的影響，我們假設，在碳水化合物攝入量最低的情況下，飲食對減肥和HbA1c水平最有效。這裏有一個限製。研究表明，人類需要36克碳水化合物作為最低攝入量，以避免大腦缺乏葡萄糖。大腦和紅細胞平均每天需要36克碳水化合物，但人與人之間有相當大的差異。6 × 6日糧^®是一種VLCKD，每天攝入36克碳水化合物，按照嚴格的方案進行管理，這意味著患者每天吃6次6克碳水化合物，防止胰腺釋放胰島素[10,17]。荷蘭患者接受6 × 6飲食的初步研究^®與更傳統的以更高碳水化合物攝入量為目標的低碳水化合物飲食相比，他們的體重減輕得更多，糖化血紅蛋白降低，減少或停止用藥。受這些初步結果的啟發，我們決定對6 × 6日糧進行比較^®在過去的幾十年裏，在DMT2患者中，不那麼嚴格的低碳水化合物飲食和限製能量的飲食已經成為普遍做法，從而影響了DMT2患者對體重減輕和HbA1c的影響。我們的研究問題是:“6 × 6飲食的有效性有什麼區別^®和其他低碳水化合物飲食和能量限製飲食對超重或肥胖的2型糖尿病成人(18歲以上)在3、6和12個月隨訪中體重減輕、改善HbA1c水平、使用二甲雙胍、su衍生物和胰島素的影響?”

方法

研究設計

我們從接受6 × 6飲食的患者中收集現有數據^®並從接受低碳水化合物飲食(LCD)或能量限製飲食(ERD)的患者中進行回顧性研究，研究6 × 6飲食是否^®在減肥和HbA1c方麵比LCD和ERD更有效。荷蘭約300名營養師使用低碳水化合物飲食管理糖尿病[18]。

參與者

來自同一中心(Dieetzorg Friesland)的兩位營養師(WB和AL)開發並注冊了6 × 6飲食^®．從2013年12月到2016年9月，他們一直在為患者提供這種飲食。他們的全部數據來自於接受6 × 6飲食的2型糖尿病患者，用於研究6 × 6飲食的有效性。

為了本研究的目的，我們邀請荷蘭的2型糖尿病患者接受低碳水化合物飲食(LCD)和/或能量限製飲食(ERD)的營養師提供他們的數據。超重和肥胖營養師知識中心(KDOO)的成員是通過KDOO通訊(https://www.kdoo.nl)招募的，我們在荷蘭營養師協會網站(https://www.nvdietist.nl/NieuwsvoorDietisten)的數字通訊上發表了呼籲。荷蘭營養師協會(Dutch Association of dietians)對“參與研究活動”的人頒發“認證積分”。申請的營養師會通過電子郵件收到研究方案。來自荷蘭格羅寧根應用科學大學Hanzehoge學院營養與飲食學係的兩名學生通過訪問全國各地的飲食實踐來進行數據收集。從2016年9月到2016年1月，參與研究的營養師每名營養師至少收集了15名後續患者^聖2017年3月，他們接受了2型糖尿病治療，並符合納入標準。AO和BS根據患者第一次會診後商定的碳水化合物攝入量，決定是否將納入患者標記為給予LCD或ERD:極低碳水化合物生酮研究組碳水化合物攝入量低於50克，低碳水化合物研究組碳水化合物攝入量低於100克(≤26en %);超過100克的碳水化合物在能量限製研究中，這在實踐中也是單糖和雙糖和SAFA限製。能量限製飲食每天攝入超過100克碳水化合物。90%的初級保健營養師使用相同的軟件(Evry)。營養師被要求在這個項目中收集數據。收集基線、3個月、6個月和12個月時的性別、年齡、體重和身高、糖化血紅蛋白(HbA1c)、藥物使用、會診次數和治療時長(以分鍾為單位)的數據。還記錄了關於谘詢次數和治療時間的數據。AO和BS收集了這些數據原位並上傳到了Excel中。

納入和排除標準

納入標準:18歲以上，BMI≥25 kg/m的成年人²被全科醫生診斷為2型糖尿病，定義為空腹血糖≥7.1 mmol/l (127.8 mg/dl) 2次或以上，且/或糖化血紅蛋白≥43 mmol/l，空腹血糖實驗室值不一定確認;於2016年1月9日至2017年3月1日期間入學。排除標準為強的鬆龍或其他皮質類固醇、任何腫瘤治療、其他激素治療、懷孕、其他疾病導致的計劃外體重減輕，因為它們對體重變化有潛在影響。

飲食描述:表1顯示了三種飲食的差異。6 × 6日糧^®(在這項名為6 × 6的研究中)最初是由荷蘭超重和肥胖專業營養師知識中心在2013年開發的[10]。該飲食包括三個階段:第一個極低碳水化合物生酮飲食階段，每天攝入6 × 6克碳水化合物;第二階段，每天碳水化合物攝入量增加至6 × 12克(最多75克);還有一個維持階段碳水化合物含量較高達到減肥停止的水平。Dieetzorg Friesland進一步開發了現有的患者材料，並對飲食中的蛋白質含量非常嚴格:每公斤體重至少1克。第一階段沒有熱量和脂肪的攝入限製，也沒有SAFA的規定。這種飲食是按照嚴格的規程進行的，並且花了很多時間教病人在日常生活中如何處理它。低碳水化合物飲食(LCD)提供每天50-100克的碳水化合物攝入量(等於≤26能量%);蛋白質攝入量為1克/公斤體重和30- 35%能量百分比的脂肪。能量限製飲食(ERD)意味著碳水化合物的攝入適度，單糖和雙糖的限製，蛋白質的攝入量為0.8克/公斤理想體重，脂肪的攝入量減少30- 35%的能量。

飲食	卡路裏	蛋白質	碳水化合物	脂肪	纖維
6×6 dieet®(6×6)，一個VLCKD	無熱量限製	每公斤體重≥1克	一期:6 ×每天6克;第二階段:最大75克;第三階段:個別評估	沒有脂肪限製。第一和第二階段:沒有關於脂肪種類的規定(SAFA;MUFA或PUFA)	沒有嚴格的數量。根據攝入量
低碳水化合物(LCD)	無熱量限製	每公斤體重1克，每天最多100克	每天50-100克	30-35%的能量%強調MUFA和PUFA	沒有嚴格的數量。根據攝入量
能源受限(ER)	限製-通常攝入600千卡	0.8克每公斤理想體重或BMI 27公斤-米2	每天≥100克	30-35%的能量%強調MUFA和PUFA	30克/天

表1:6 × 6日糧標準^®、低碳水化合物飲食和能量限製飲食。

糖化血紅蛋白及用藥:283例(82.3%)患者在基線時有HbA1c數據，186例(81.9%)患者在12個月時有HbA1c數據。HbA1c數據缺失的患者被納入我們的所有分析中，Hb1Ac除外。記錄糖尿病藥物使用3、6、12個月時二甲雙胍、su衍生物和胰島素的劑量。

道德

我們通知營養師，參加研究是自願的，他們參加或不參加的決定不會影響他們與超重和肥胖營養師知識中心或荷蘭營養師協會的關係。他們還被告知，數據將被匿名分析和展示，這意味著參與研究的營養師和兩名分析數據的學生將無法展示或透露患者或營養中心層麵的結果。研究負責人(TLSV)重新編碼了所有的中心，並將不再共享這些代碼的密鑰。研究負責人不是營養師，與營養師中心沒有任何關係，也不知道參與者號碼背後的名字。不需要獲得醫療倫理委員會的倫理批準，因為數據在過去已被記錄為正常幹預程序的一部分，患者的個人數據對研究人員仍然是未知的，數據的分析和提交是匿名的。營養師可以自由決定是否告知患者他們的數據已被使用。我們建議，沒有必要告知患者，以避免患者之間不必要的擔憂，因為我們假設中心缺乏患者當前地址或是否還活著的100%信息。所有患者的治療已經完成，因此不影響結果。

統計分析

比較各研究組之間的基線特征。比較研究組之間在基線和3、6、12個月時的時間點之間的平均體重下降和HbA1c下降。在HbA1c≥43 mmol/mol的患者中，我們計算了HbA1c降至<43 mmol/mol的受試者的百分比，並將這些百分比在各研究組進行了比較。此外，我們計算了患者停止或減少藥物劑量的百分比，以及患者在1年後減少>5%和>10%的百分比，分別與基線時的體重有關。我們比較了各個研究部門的這些百分比。並且，我們計算了在BMI (BMI 25- 29.9, 30-34.9，≥35 kg/m)類別內，各研究組的相對體重減輕(體重減輕占初始體重的百分比)是否不同²．采用Fisher精確檢驗(二元變量)、Pearson卡方檢驗(分類變量)和獨立樣本t檢驗(假設方差相等(連續變量)對各研究單元的比較進行檢驗。所有比較均采用6 × 6研究臂作為參考研究臂。

意圖治療分析通過計算病人失去5%或更多的數量從最初的體重超過一年隨訪除以所有344名患者的基線從飲食開始,包括那些失訪,加上那些最初被排除在分析由於在一個月內停止飲食(n = 1, 6×6飲食),激素治療從一開始(n = 1, 6×6),接受激素治療預防移植排斥反應(n = 1,(n=15，其中2例為6 × 6飲食組，4例為LCD飲食組，9例為ERD飲食組)或在6 ~ 12月開始使用潑尼鬆龍(n=2，均為6 × 6飲食組)。此外，總治療時間和谘詢次數平均在6 × 6之間;比較LC和ER飼糧。數據采用SPSS第25版進行分析。p<0,05時認為有統計學意義。

結果

數據收集自16個遍布全國的實踐。圖1顯示了納入患者和退出率的研究流程圖。最初，我們收集了380例患者的數據。共有36例患者被排除在分析之外。110例患者采用6 × 6飲食;123例患者液晶顯示;111例ERD患者納入分析。排除原因為年齡<18歲(n=1)、飲食不明(n=2)、體重或身高資料不足(n=4)、BMI <30 kg/m²(n=9)，一個月內停止飲食(n=1)，從一開始就開始激素治療(n=1)，藥物預防移植排斥(n=1)，並在研究期間開始使用潑尼鬆龍(n=17)。12個月後，227名患者(66%)仍在接受治療。6 × 6研究組(31%)和LCD研究組(30%)的退出率低於ERD研究組(42%)。

圖1:三個研究組的患者數量流程圖。
#注意:一個月內停止的受試者是6 × 6飲食。在開始到第3個月期間開始使用潑尼鬆龍的受試者中，2人采用6 × 6飲食，4人采用低碳水化合物飲食，9人采用能量限製飲食。在第6至12個月期間開始使用潑尼鬆龍的2名受試者采用6 × 6飲食。1名從一開始就開始激素治療的受試者和1名開始藥物治療以防止移植排斥的受試者采用6 × 6飲食。

研究人群見表2。在三個研究部門中，女性的比例和年齡是相似的。接受6 × 6飲食的患者有較長的2型糖尿病病史:在6 × 6研究組中，70.0%的患者有3年或更長時間的2型糖尿病，而在LCD研究組中為56.4%，在ERD研究組中為44.9%。6 × 6組和LCD組超重患者均較少。6 × 6組平均體重較高(p=0.05)。BMI高於35 kg/m的百分比²和平均BMI在6 × 6研究組中最高，盡管隻有在比較6 × 6研究組和LCD研究組之間的平均BMI時才達到統計學意義(p=0.02)。在6 × 6研究組中，更多的患者使用二甲雙胍或胰島素。su衍生物在各研究部門的處方相同。6 × 6研究組基線時平均HbA1c最低，與LCD研究組的平均HbA1c相比，差異有統計學意義:57.6和63.6 (p=0.01);但在ECD 59.7中沒有(p=0.32)。

	可用數據，n	6 × 6	液晶顯示器	ERD	總計	P	P
		N = 110	N = 123	N = 111	N = 344	6 × 6vs液晶顯示器	6 × 6vsERD
		百分比
男性/女性	343	39/61	42/58	51/49	44/56	0.69	0.11
二甲雙胍	333	64.5	58.8	51.9	58.6	0.42	0.07
SU-derivates	344	27.3	28.5	25.2	27	0.88	0.76
胰島素	344	31.8	16.3	15.3	20.9	< 0.01	< 0.01
使用DM2的年份	336					0.03	< 0.01
＜1		15.5	29.9	30.3	25.3
< 3 > 1 t / m		14.5	13.7	24.8	17.6
>3 t/m <10		48.2	45.3	27.5	40.5
≥1		21.8	11.1	17.4	16.7
BMI (kg / m2)	344					0.48	0.09
25.0 - -29.9		21.8	22.8	35.1	26.5
30.0 - -34.9		40	46.3	33.3	40.1
≥0.53		38.2	30.9	31.5	33.4
		平均值(標準差)
年齡(年)	344	60.8 (10.9)	62.1 (10.8)	62.1 (11.1)	61.7 (10.9)	0.38	0.41
BMI(公斤/米2）	344	34.5 (5.6)	32.9 (4.5)	33.1 (5.6)	33.5 (5.3)	0.02	0.06
體重(公斤)	344	102.2 (17.9)	97.5 (18.0)	98.6 (18.6)	99.4 (18.0)	0.05	0.15
糖化血紅蛋白(更易與摩爾)	283	57.6 (13.5)	63.6 (18.6)	59.7 (15.1)	60.4 (16.1)	0.01	0.32

表2:研究人群的基線特征。

減肥

6 × 6研究組的患者在3、6和12個月後分別比LCD研究組的患者多減2.3公斤(95% CI: 1.1-3.5)、3.0公斤(95% CI: 1.2-4.7)和2.7公斤(95% CI: 0.5-4.8)。與ERD研究組相比，6 × 6研究組患者在3個月、6個月和12個月後分別減少了3.9公斤(95% CI: 2.8-5.1)、3.7公斤(95% CI: 2.0-5.4)和3.5公斤(95% CI: 1.0-6.0)。這些結果如圖2所示。

圖2:3個月、6個月和12個月後，每次飲食的平均體重減輕公斤。
6 × 6日糧與低碳水化合物日糧、6 × 6日糧與能量限製日糧在3、6、12個月時的減重差異有統計學意義。

6 × 6研究組的平均相對體重減輕(體重減輕除以基線體重)為8.7%，高於LCD研究組(6,4%，p=0.02)，高於ERD研究組(5.8%，p=0.01)。此外，在每個BMI類別內，6 × 6研究組的相對體重減輕高於LCD和ERD研究組，但在BMI類別內比較各研究組的相對體重減輕時，未達到統計顯著性(表3)。

體重指數(kg/m)2）
	25 - 29.9	30 - 34.9	≥35	所有
飲食
n	51	90	86		227
6×6飲食	5.8 (4.5)	8.1 (7.1)	10.6 (7.0)		8.7 (6.8)
低碳水化合物(LCD)	4.4 (5.1)	5.6 (5.3)	8.4 (5.4)		6.4 (5.5)
能量限製飲食法	5.3 (6.9)	4.7 (5.5)	7.4 (6.9)		5.8 (6.4)
P值6×6vs液晶* *	0.43	0.09	0.17		0.02
P值6×6vsERD * *	0.8	0.07	0．1		0.01

表3:12個月後的平均相對體重減輕*(標準偏差)，按飲食劃分的體重指數類別。
*相對減重計算為減重除以基線體重
*100(%) **獨立樣本t檢驗計算的p值

表4顯示，6 × 6研究組患者體重下降5%及以上的百分比和患者體重下降10%的百分比均高於LCD和ERD研究組，但僅當6 × 6與ERD比較時差異有統計學意義，而與LCD比較時差異無統計學意義。治療意圖分析表明，在6 × 6研究組中，至少43.2%的患者在基線時體重下降了5%或更多;相比之下，LCD組為41.7% (p=0.90)， ERD組為23.3% (p<0.01)。在6 × 6研究組中，至少22.9%的患者在基線時體重下降了10%或更多，而在LCD研究組中為17.3% (p=0.34)，在ERD研究組中為10.0% (p=0.01)。

		的百分比 病人			患者百分比
		減肥*			減肥
					有意治療**
	n	≥% 5	≥% 01	N	≥% 5	≥% 01
6 × 6	76	67.1	35.5	118	43.2	22.9
低碳水化合物(LCD)	87	60.9	25.3	127	41.7	17.3
Energy-restricted (ERD)	64	43.8	18.2	120	23.3	10
P by Fisher’s Exact 6 × 6 vs LCD		0.42	0.17		0.9	0.34
P除以費雪精確公式6 × 6vsERD		0.01	0.04		< 0.01	0.01

表4:在整個研究組中，體重減輕5%或以上的患者的百分比和體重比初始體重減輕10%或以上的患者的百分比。
*有基線體重和12個月體重完整數據的患者。
隨著病人數量的計算* *失去≥5或10%重量除以所有344名患者在基線的數量從飲食開始,包括那些失訪,加上那些最初被排除在分析由於一個月內停止飲食(n = 1, 6×6飲食),激素治療從一開始(n = 1, 6×6),接受激素治療預防移植排斥反應(n = 1, 6×6),與在前三個月開始強的鬆(n = 15,其中6 × 6日糧組2例，LCD組4例，ERD組9例)或在6 ~ 12月齡開始使用潑尼鬆龍(n=2，均為6 × 6日糧)。

糖化血紅蛋白

圖3顯示，6 × 6組和LCD研究組在3、6和12個月時HbA1c的改善相似。12個月時，LCD研究組的下降幅度比6 × 6研究組大2.6 mmol/mol (95% CI: -2.5-7.7)，盡管6 × 6研究組的平均水平較低(分別為63.6/49.7 LCD和57.6/47.1 6 × 6)。6 × 6研究組的HbA1c下降在統計學上明顯大於ERD在3和6個月時的下降，而不是在12個月時的下降。在12個月的時間點，6 × 6研究組的HbA1c下降比ERD研究組大1.6 mmol/mol (95% CI: -3.9-7.0)。

圖3:6 × 6組HbA1c水平下降;LC和ER飲食。

在基線時HbA1c≥43 mmol/mol的患者中，在6 × 6研究組、LCD研究組和ERD研究組中，分別有34.5%、20.7%和9.3%的患者在12個月時將HbA1c降至< 43 mmol/mol與液晶p = 0.14;6 × 6與ERD p<0.01)(數據未顯示)。

藥物治療

表4顯示了每個研究部門藥物使用的減少情況。6 × 6組在3個月、6個月和12個月時二甲雙胍的使用減少最高，盡管與LCD組在3個月時相比沒有達到統計學意義。su衍生物的使用減少在6 × 6研究組中也是最高的，但隻有在3、6和12個月時與ERD研究組相比才達到統計學意義(表5)。12個月後，6 × 6研究組胰島素使用減少最高，但隻有在與ERD比較時才達到統計學意義。

	6 × 6	低碳水化合物	能量的限製	P *	P *
		飲食	飲食	6 × 6vs液晶顯示器	6 × 6vsERD
二甲雙胍
3個月	24.6	16.2	8	0.29	0.03
6個月	45.3	25.9	13.3	0.04	< 0.01
12個月	62	28	25.6	< 0.01	< 0.01
蘇衍生品
3個月	90	66.7	37.5	0.06	< 0.01
6個月	86.7	66.7	41.7	0.13	< 0.01
12個月	90	73.3	41.7	0.18	< 0.01
胰島素
3個月	85.7	90	88.2	1	1
6個月	85.7	85	70.6	1	0.26
12個月	88.6	75	58.8	0.26	0.03

表5:在3、6和12個月時停止或減少使用藥物的患者的百分比。
* P費雪精確檢驗

谘詢次數和治療時間:有333例患者的會診次數和治療時間數據。6 × 6組患者在隨訪期間拜訪營養師7.5次。LCD組和ERD組分別為5.7次(p<0.01)和5.4次(p<0.01)。

6 × 6治療組患者的平均總治療時間為305分鍾(5.08小時)，比LCD治療組長89分鍾(95% CI: 66-113)， ERD治療組長89分鍾(95% CI: 62-115)。

討論

這項回顧性研究表明，6 × 6飲食的患者在12個月後的體重減輕更大^®與低碳水化合物飲食(LCD)或能量限製飲食(ERD)的患者相比。6 × 6研究組的HbA1C水平下降幅度大於ERD研究組。與LCD和ERD研究組相比，6 × 6研究組中有更多患者在12個月後停止或減少攝入二甲雙胍SU衍生物和胰島素。

研究人群的分散

因為荷蘭是一個小國，低碳水化合物飲食已經擴散到大多數飲食和醫療實踐中，我們的研究人群可以被視為整個國家初級保健的代表。

以邀請方式提供數據的一個缺點是，如果營養師對自己的成功感到滿意，他們可能更願意參與。如果這一現象是正確的，我們認為我們的選擇過程導致了對6 × 6飲食的差異的低估，而不是高估。因此，我們使用了6 × 6日糧的所有可用數據，而其他兩種日糧的數據是通過邀請檢索的。

盡管我們針對的是特定的患者群體:超重的糖尿病患者，但我們的研究臂選擇程序的一個缺點是各研究臂之間的異質性。由於體重和體重指數值在不同的研究單元中有所不同，我們也給出了每個bmi類別的結果。值得注意的是，這些針對bmi的分析並沒有得出關於飲食有效性的其他見解。

對減肥的影響

體重減輕的積極結果與一項係統綜述一致，該綜述發現在[17]患者3-6個月後，極低碳水化合物飲食和中等碳水化合物飲食的DMT2患者體重減輕的差異為2.5公斤。在我們的研究中，6 × 6組患者在12個月後比LCD組多減了2.7公斤，比ERD組多減了3.5公斤。在我們的研究中，6 × 6的減肥差異在那個時間點仍然存在，而在大多數試驗中，這種差異在一年後就消失了[17,19,20]。觀察與飲食和BMI相關的平均相對體重減輕，很明顯，在BMI≥30/kg/ m的患者中，6 × 6的效果最好²．BMI為24.9-29.9/kg/m的患者²體重減輕的差異較小。治療意向分析顯示，6 × 6組43.2%的患者體重減輕≥5%，22.9%的患者體重減輕≥10%，明顯高於LCD組(41.7和17.3%)，顯著高於ERD組(23.3和10.0%)。

為了解釋為什麼6 × 6的減肥效果最好，可以考慮多種因素。首先，對碳水化合物的6 × 6的嚴格限製，允許患者每天6次，每餐6克碳水化合物，在第一階段可以持續6個月，降低血液中的葡萄糖水平和胰腺分泌的胰島素，從而改變能量代謝，使甘油三酯作為主要能量來源，導致體重減輕。減肥可以通過改變脂肪組織[21]的功能來提高胰島素敏感性。其次，極低碳水化合物的飲食可以讓患者吃更多的脂肪和蛋白質，這些比碳水化合物更有飽腹感，部分原因是它們因消化時間較長而減緩了胃的釋放;部分原因是產生了更多的酮，這也會降低食欲[12,22,23]。據患者報告，這些效果令人愉快:患者有控製食欲的感覺，這對他們來說通常是新的。第三，高蛋白攝入還能更好地保持肌肉質量，從而刺激能量消耗，也能更好地減肥。

因為減肥，更確切地說是內髒和腹部脂肪的減少，在2型糖尿病的治療中是如此重要，所以不應該忽視這三種飲食方式在治療結果上的差異。最近有人建議將2型糖尿病患者的減重標準提高到10公斤，以預防共病[24]。此外，體重減輕和血糖[24]之間有很強的關係。體重減輕10公斤可能意味著患有慢性疾病和病情緩解之間的區別;或者減少藥物的使用，推遲或停止胰島素治療。因此，應該鼓勵患者把他們的減肥目標定得盡可能高。

糖化血紅蛋白降低

糖化血紅蛋白水平降低是2型糖尿病改善的標誌。6 × 6飲食誘導的HbA1c降低幅度較大^®與ERD的結果一致，Avenell A等人在3個月[25]後得出結論，在2型糖尿病患者中，每天攝入少於50克碳水化合物的飲食比超過50克的低碳水化合物飲食或能量限製飲食更有效地降低HbA1c。這些結果得到了Elhayany A等人的支持，他們發現低碳水化合物地中海飲食[26]顯著降低了體重和HbA1c, Sainsbury E等人的係統綜述認為，低碳水化合物飲食比中度限製或高碳水化合物飲食[17]更有利於降低HbA1c。與高碳水化合物飲食[27]相比，低碳水化合物飲食中DMT2≤26 en%，即每天<100克，HbA1c降低是眾所周知的現象，這證實了我們的發現，即飲食中的碳水化合物含量與HbA1c之間存在直接關係。相反，一項比較低碳水化合物飲食和高碳水化合物飲食的係統綜述表明，與高脂肪低碳水化合物飲食相比，低脂肪高碳水化合物飲食顯著增加空腹胰島素，並降低高密度脂蛋白膽固醇，從而增加胰島素抵抗的風險[28]。

減少二甲雙胍，磺酰脲衍生物(SU)和胰島素

我們的研究結果顯示，在12個月後DMT2用藥的顯著減少，這在6 × 6研究組比LCD和ERD研究組更大，盡管與ERD相比僅具有統計學意義。減少或停止用藥的決定取決於HbA1c水平的降低。我們甚至發現DMT2的緩解是可能的，因為HbA1C <43 mmol/mol:在6 × 6研究組中，34.5%的患者將他們的HbA1C降低到<43 mmol/mol。在荷蘭，當二甲雙胍的[29]不夠有效時，su衍生物是DMT2管理的第二步，導致額外增加1-3公斤的體重，因為它促進了胰島素從胰腺的釋放。事實上，SUs的工作與減肥的目的背道而馳。低碳水化合物飲食應該始終伴隨著完全停止SUs，以促進減肥。胰島素在SUs沒有足夠有效的工作時，會導致更多的體重增加。6 × 6日糧的效益^®胰島素的使用，即使是在患DMT2超過10年的患者中，也可以減少甚至停止使用，因為飲食中很少的碳水化合物都用於大腦和紅細胞。

專業指導和堅持飲食

如果執行不當，極低碳水化合物生酮飲食會導致微量營養素和纖維的缺乏。因此，患者需要營養師的適當指導[31-34]。6 × 6組的患者有額外的谘詢，以幫助他們適應飲食;特別是要適應高蛋白、嚴格的低碳水化合物飲食法需要時間，導致治療時間更長。LC和ER研究組的隨訪損失大於6 × 6研究組。成功的減肥可能會積極地影響依從性，特別是對那些有長期減肥史但很少成功的患者。血糖值的良好結果和減少用藥也是患者報告的積極點。輟學的原因可能是減肥結果令人失望、缺乏動力、個人問題或休假。患者有許多減肥周期，經常複發，直到他們達到一個點，他們可以保持穩定，健康的體重[35]。在一項關於堅持飲食的調查中，2型糖尿病患者和他們的健康專業人員對飲食障礙的看法不同。[36]患者表示不喜歡飲食計劃中的食物，而hp則認為社會環境是一個更重要的障礙。 We think therefore, that a longer treatment time and a flexible attitude of the health professional/ dietitian is needed to keep the patient in care and motivated. In 6 × 6 patients had to go by a strict structure, but were free in their choice of foods, under the condition that they were low in carbohydrates. They did not feel the diet as a restriction. Meat, cheese, butter, and several high protein snacks, e.g. fish and sausage were allowed, giving patients a lot of freedom in their social life. This may have led in combination with rather rapid weight loss to better adherence. The fact that medication could be reduced, creating a feeling that someone’s health is improving, is also a possible motivator.

測量胰島素

胰島素抵抗是處方低碳水化合物飲食的主要原因，但在初級保健實踐中不能通過測量空腹胰島素來診斷，而是通過測量其他值間接診斷，如:BMI;腰圍;減肥史;報告對碳水化合物的渴望;還有高血壓的存在;血脂異常;或是葡萄糖耐量受損。為了找到合適的VLCKD和LCD飲食患者，我們需要測量空腹胰島素。Ter Horst KW等人的一項研究顯示，78%的肥胖男性空腹胰島素高於110與63 pmol/l (15.8 mIU/ l與9.0 mIU/L)， >74 pmol/ L (10.6 mIU/L)是胰島素抵抗的臨界值，在研究和臨床情況下[37]具有良好的敏感性和特異性。根據空腹胰島素值，我們可以為IR患者製定具體的飲食碳水化合物含量建議;DMT2;以及其他共病。

給從業員的建議

減少胰島素釋放的飲食，即低碳水化合物生酮飲食，會導致2型糖尿病患者體重減輕，胰島素敏感性恢複。因此，我們主張對2型糖尿病患者首先采用低碳水化合物減肥飲食，最好每天低於50克，以觀察到什麼程度可以恢複正常的體內葡萄糖代謝;隻有當這種方法不能改善血糖值時，才可以開始用藥。

優點和缺點

這項研究的優點是研究的長度，全國性的分散和數據收集的嚴格協議。事實上，我們的研究並不是一個精心設計的隨機對照試驗，而是一項來自日常飲食實踐的觀察性研究，這使得研究結果有可能在其他患者環境中實施，特別是在初級保健中。研究的重複性和日常實踐中的飲食原則較高。

缺點是我們沒有係統地測量每位患者的能量攝入和能量消耗。我們從醫生辦公室收集了血糖值和糖化血紅蛋白水平，並沒有自己測量。部分患者基線時HbA1c水平低於43 mmol/ mol: 6 × 6 (n=10, 9.9%);LCD (n=6, 6.0%);在基線ERD (n=4, 4.9%)中，這可能影響了6 × 6研究組HbA1C達到≤43的患者數量的陽性結果。

結論

本回顧性研究結果表明，6 × 6日糧^®與溫和的低碳水化合物飲食或限製能量的糖尿病飲食相比，持續執行極低碳水化合物生酮飲食，可使超重或肥胖的2型糖尿病患者體重減輕、HbA1c降低、糖尿病藥物減少。

確認

作者希望感謝所有營養師在數據收集方麵的意願和合作。他們要感謝漢澤hogesschool的M. Sealy對手稿早期版本的反饋。

利益衝突

作者聲明沒有利益衝突。沒有人得到報酬或讚助來收集數據、處理數據或撰寫文章。

作者

EG設計初始6 × 6日糧(2013)，進行研究設計並撰寫文章。AO和BS收集了所有數據。AO、BS和TLSV進行了分析。WB和AL采用6 × 6日糧^®並撰寫了研究方案。所有作者閱讀、更正並認可了這篇文章。

數據共享

在手稿、碼本和分析代碼中描述的數據將根據要求提供。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Govers E, Otten A, Schuiling B, Bouwman W, Lourens A等(2019)在超重/肥胖2型糖尿病患者中，極低碳水化合物生酮飲食與低碳水化合物和能量限製飲食的有效性比較。國際內分泌代謝紊亂雜誌5(2):dx.doi.org/10.16966/2380-548X.158

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出版的曆史:

收到日期:2019年8月1日

接受日期:2019年8月30日

發表日期:2019年9月6日