摘要
摘要目的:抗甲狀腺藥物(ATD)對格雷夫斯病(GD)的緩解率仍維持在50%左右，預計近期不會翻修ATD。由於GD是一種與抗tsh受體自身抗體(Anti-TSH receptor auto - antibody, TRAb)相關的自身免疫性疾病，血液TRAb水平可能反映了免疫調節失調，因此利用TRAb可以更好地治療ATD。
方法:101例患者采用滴定法進行ATD治療。他們的血清TRAb水平用2nd生成試驗(DYNO試驗TRAKTM人類試劑盒)，此後被指定為hTRAb水平。持續ATD，直到hTRAb水平連續兩次(目標A)無法檢測(<1.0 IU/L)或降低到灰色區(1.0-1.5 IU/L)(目標B)。在達到目標A或目標B的患者中，評估緩解率，即在治療後一年內無複發，繪製hTRAb水平的時間療程(tc)。尋求TC模式與預後之間的關係。
結果:達到目標A的患者(N=41)在達到目標A且無複發的患者(N=52)中無複發緩解率為78.8%。在總患者中達到目標A或目標B (N=52)的患者無複發緩解率為51.5%。緩解與四種TC模式相關;在整個不可檢測的水平，逐漸減少和收斂到不可檢測的水平兩次，減少和收斂在灰色地帶水平，和一個或兩個水平逐漸減少。
結論:在獲得更好的反映免疫狀態改變的生物標誌物之前，可以通過ATD治療期間連續測量的TRAb水平來預測GD的結局。
關鍵字
甲狀腺機能亢進;緩解率;抗甲狀腺藥物;抗甲狀腺激素受體自身抗體
背景
四分之三世紀前，埃德溫·阿斯伍德(Edwin Astwood)為治療甲狀腺機能亢進推出了抗甲狀腺藥物(ATDs)[1]，目前已在世界範圍內用於格雷夫斯病(GD)的治療。然而，通過ATD治療GD的緩解仍然不令人滿意，例如，最近的一項薈萃分析報告7595例患者(48.7%)在ATD停藥後[2]有3696次複發。由於新的ATD似乎在不久的將來無法獲得，我們必須製定出更好的ATD給藥和停用的實踐，以提高緩解率。
由於GD是一種由TRAb引起的自身免疫性疾病，血液TRAb水平反映了免疫失調的狀態，可用於預測ATD治療期間的緩解。美國甲狀腺協會(ATA)對長期接受ATD治療的患者停用ATD提出了以下建議:ATD療程結束時抗甲狀腺激素受體自身抗體(TRAb)評估有助於判斷緩解或不緩解的前景;TRAb可每1-2年監測一次;如果TRAb在長時間隨訪期間[3]變為陰性，則考慮停用ATD。2ndTRAb代分析對診斷GD足夠敏感[4,5]。這些檢測是基於競爭的檢測，不區分三種TRAb，即受體阻斷、受體刺激和受體中性TRAb[6]。因此，活動期GD患者(至少部分患者)的TRAb水平被認為具有刺激活性，而未檢測到的緩解期患者的TRAb水平被認為具有刺激活性消失。
用2nd在幾項研究中調查了ATD停用前TRAb水平低於臨界值的關係。選擇了六項研究，其中研究在以下設計中進行;TRAb水平測定相同2nd本研究中使用的代測定法，TRAb的截止水平設置為1.5 IU/L或更低，患者數量為>20，停用ATD後的隨訪期為1-4年[7-13]。這些研究的複發率從26.2%[9]到58%[12]不等。Liu L等人使用[14]對306例伴有ATD的GD患者進行了為期18個月的滴定治療(甲狀腺功能減退患者的阻斷和替代方案)，觀察到141例(46.1%)達到TRAb水平的患者(另2nd代分析)低於截止水平14 IU/L。麵對這些數據，如果GD患者持續使用最小劑量的ATD維持甲狀腺功能亢進，內分泌學家可能會猶豫是否要停止服用ATD。作者預計，如果保持ATD，直到TRAb水平連續兩次檢測不到，可以獲得更好的緩解率。作為調查的副產品，在ATD處理過程中積累了相當數量的TRAb數據。利用這些數據，繪製了TRAb水平的時間課程(tc)。根據tc的模式，評估ATD治療的效果。
臨床研究
患者和治療方案
在從2003年10月到2014年3月診所關閉的11年時間裏，118名患者在作者的診所接受了GD治療。排除了17例失訪患者。46例患者在認識到臨床表現後的3個月內就診，其餘患者由其他醫生轉診。根據臨床表現、血清甲狀腺激素、TSH和TRAb對GD進行診斷。患者分別用硫蟲唑(Mercazole)或硫蟲唑治療TM，飛鳥製藥株式會社，東京)或丙基硫氧嘧啶(PropacilTM(日本飛鳥製藥有限公司)的滴定方案。當滿足以下三個條件之一時，停止給藥:目標A，持續甲狀腺功能亢進和hTRAb水平(Cf.方法部分)連續兩次檢測不到(<1.0 IU/L)，間隔三個月或更長時間，同時保持每隔一天服用一片ATD(從今以後，最小劑量);目標B:持續甲狀腺功能亢進，同時維持最小劑量ATD≥6個月，[15]和hTRAb水平反複停留在灰色地帶(1.0~1.5 IU/L)(參考監測方法);無ATD的持續性甲狀腺功能減退≥3個月。對於hTRAb水平持續波動或維持在1.5 IU/L以上的患者，除非患者選擇消融治療，否則維持ATD的給藥。在達到目標A或B後，隨訪患者一年。緩解的定義是保持甲狀腺功能亢進，並在停用ATD後一年內無複發(從今往後，在ATD複發後一年內)。
該治療方案由診所的一個特設審查委員會批準。患者給出了知情同意。
監測方法
測定血清TRAb水平nd代競爭結合試驗與DYNO試驗TRAKTM人體試劑盒[4](由柏林BRAHMS AG製造:由Yamasa Syoyu, Inc, Choshi, Chiba進口)，從今以後，水平指定為hTRAb水平。<1.0 IU/L為陰性(表明TRAb缺失)，1.0 ~ 1.5 IU/L為灰色區[4]。所有檢測均由特殊參考實驗室(SRL，八王子，東京)進行。
每個患者的hTRAb水平定期測量，頻率取決於變化的模式。在滴度下降的患者中每3或4個月測量一次，在滴度高的患者中不太頻繁，直到停用ATD。
結果分為五類:結果1a，通過達到目標A緩解;結果1b，通過達到目標B來緩解;結果2a，既沒有達到指標A也沒有達到指標B，持續接受ATD治療;結果2b，選擇手術或放射性碘治療，因為不太可能達到目標A或目標B;結果3，停用ATD後出現持續性甲狀腺功能減退或trab陰性甲狀腺功能亢進。當患者在一年內達到目標A或目標B後複發時，按照相同的時間表再次接受ATD治療。
調查
- 在通過達到目標A或目標B實現緩解的患者中尋找緩解率和ATD治療持續時間(前瞻性研究)。
- 除結果3(N=5)外，所有患者hTRAb水平的時間程(tc)在橫坐標上以時間為單位繪製，在縱坐標上以hTRAb滴度(對數刻度)為單位繪製，並組合成結果1a、1b、2a和2b四個結果類別。尋找tc的形態與治療結果的關係(回顧性研究)。
結果
達到目標A (N=41)或目標B (N=11)的患者無複發緩解率為51.4%(52/101)。達到目標A的患者(N=41)與達到目標A(有無複發)的患者(N=52)的緩解率為78.8%。同樣，通過目標A達到緩解的患者(N=41)和通過目標B達到緩解的患者(N=11)、達到目標A(有或無複發)的患者(N=52)和達到目標B的患者(N=11)的緩解率為82.5%(52/63)。41例患者通過Target A達到無複發緩解需要51.4個月(95%可信區間48.9-53.9個月)，11例患者通過Target B達到無複發緩解需要74.6個月(95%可信區間42.9-106.5個月)。
101例患者的結局分為5類(表1)。
|
結果分類 |
不。的患者 |
女性 |
__歲範圍 |
男人 |
年齡範圍 |
| 1 |
通過達到目標A†緩解 |
41 |
31 |
9 - 81 |
10 |
23 - 63 |
| 1 b |
通過達到目標B†緩解 |
11 |
10 |
30 - 62 |
1 |
31 |
| 2 |
沒有緩解(既沒有達到目標A也沒有達到目標B) |
38 |
28 |
24 - 77 |
10 |
15 - 67 |
| 2 b |
選擇甲狀腺切除術或放射性碘放療* |
6 |
3. |
21 - 62 |
3. |
40歲至59歲 |
| 3. |
發展為甲狀腺功能減退或trab陰性甲狀腺功能亢進 |
5 |
5 |
22 - 62 |
- |
- |
|
總計 |
101 |
77 |
- |
24 |
- |
表1:101例Graves病患者抗甲狀腺藥物治療後的預後
＊縮寫:抗甲狀腺藥物，硫馬唑或丙硫脲嘧啶。
11例在達到目標A後複發的患者的最終結果:1例再次治療並再次達到目標A(包括結果1a)。1例再次治療，達到目標B(包括在結果1b中);4例重新治療，但未達到目標A或目標B(包括結果2a): 1例選擇手術;2例發展為甲狀腺功能減退，2例發展為trab陰性甲狀腺功能亢進(納入結果3)†術語定義:靶點A，持續甲狀腺功能亢進伴微量ATD，抗tsh受體抗體2nd代試驗。(hTRAb)滴度連續2次檢測不到(<1.0 IU/L)，停藥1年後無複發;目標B:持續甲狀腺功能亢進，服用最小劑量ATD 6個月，hTRAb滴度持續在灰色地帶(1.0 ~ 1.5 IU/L)，停藥一年後沒有複發;第一次測量hTRAb滴度的年齡。
結果1
雖然52例患者達到了目標A，但41例患者實現了緩解，11例患者在一年之內發生了atd後複發。後一組患者的最終結果是不同的:兩名患者接受了重新治療，最終通過目標A (N=1)或目標B (N=1)實現了緩解;一個選擇了手術;4例患者在研究結束時繼續接受ATD治療;2例發生甲狀腺功能減退，2例因trab陰性甲狀腺功能亢進而繼續接受ATD治療。
結果1 b
11例患者達到目標B(其中1例在一年內出現atd複發)。
結果2a、2b和3
其他49例患者的結局是持續活動性Graves病需要ATD (N=38)(結果2a)，消融治療(N=6)(結果2b)，發展為甲狀腺功能減退(N=3)或trab陰性甲狀腺功能亢進(N=2)(結果3)。
96例患者(不包括結果為3的患者)的tc按照結果類別進行組合(圖1、麵板、A、B、C和D)。識別出6種模式(圖2)。模式由以下數字和描述性術語指定:模式1，貫穿未檢測水平;模式2，連續兩次減少和減少到無法檢測的水平;模式三，灰色地帶水平減少和收斂;模式4，在最初降低水平之後，有一到兩次水平上升;模式5，持續高水平;模式六，波動幅度很大。結果與TC模式的關係如下:
圖1:抗甲狀腺激素受體自身抗體滴度的時間變化nd根據結果分類彙編的參考文獻中的生成試驗。
四個結局分類的hTRAb水平的時間曆程(tc)顯示在四個圖中:A圖，結果1a, hTRAb消失兩次，atd後一年內無複發;B組，結果1b, ATD最後階段hTRAb持續處於灰色地帶，ATD後1年內無複發;C組，結果2a, hTRAb持續處於高水平或波動，沒有在灰色地帶消失/收斂;D組，結果2b，選擇消融治療。
灰色區由麵板B、C和d的灰色水平條帶表示，因為麵板C的tc太擁擠，無法識別單個tc的特征，這些tc被分為兩個較小的麵板(C’，C”)。即首次就診時hTRAb >為10 IU/L的患者hTRAb tc見C’，其他首次就診時hTRAb≤10 IU/L的患者hTRAb tc見C”。
在A組中，5例甲亢複發伴病程中hTRAb升高的患者的資料用〇，- -，△，X和җ標記，以使其病程可追溯。同樣，在B組中，2例甲亢複發伴hTRAb升高的患者的tc用〇、△、■和x標記。2例患者的最後TRAb滴度略高於灰色區(1.9和2.1 IU/L)，用箭頭表示。這兩例患者在停用ATD後仍處於甲亢狀態超過12個月。
C圖中4例ATD停藥後複發患者的數據用節段連接的〇表示。4例患者的tc用箭頭表示，盡管最後的hTRAb水平處於灰色地帶，但ATD仍不能被撤銷。
縮寫:hTRAb，抗甲狀腺激素受體自身抗體(TRAb)，用DYNO試驗測定TM人類的工具。
分組A:結果1a，通過達到目標A緩解(N=41)
5例患者初始hTRAb水平<1.0-22.2 IU/L(中位數2.1 IU/L)， >為10 IU/L。另有5例患者從非甲狀腺科醫師轉介到作者處後表現為1型(圖2)。他們服用最小劑量的ATD或不服用ATD長達13個月。TC 2型31例(75.6%，31/41)。他們接受ATD治療達58,36.3 -58個月(中位數，範圍)。其他5例患者(12.2%，5/41)的tc表現為4型，即1次發作(1例)和2次發作(4例)複發活動性甲狀腺功能亢進(天機能亢進)，需要增加ATD劑量20 ~ 47個月。因此，這5名患者必須接受更長時間的治療，從60到120個月。
圖2:抗甲狀腺藥物治療期間的六種時間過程模式。
模式1到模式6的描述術語如下:模式1，貫穿不可檢測的水平;模式2，在無法檢測的水平上連續兩次減少和減少;模式三，灰色地帶水平減少和收斂;模式4，在最初降低水平之後的水平上升;模式5，持續高水平;模式六，波動幅度很大。
灰色帶用灰色橫條表示。
分組B:結果1b，通過達到目標B緩解(N=11)
6例患者初始hTRAb水平為2.4-53.2 IU/L(中位數5.5 IU/L)， >為10 IU/L。與1a患者相比，初始水平較高，水平下降較慢。7例患者(63.6%，7/11)表現為模式3，接受ATD治療長達60個月。其餘4例(36.4%，4/11)的tc表現為第四種模式，即在最初水平降低後，即甲亢發作1次(2例)和2次(2例)，持續16至50個月。這4例患者共接受了60 ~ 120個月的治療。兩名患者雖然最終hTRAb滴度為1.6和2.2 IU/L，但仍被納入這一結局類別，因為他們已堅持最小劑量ATD超過6個月。atd後1年內無複發。
C組:結果2a，無法達到目標A或目標B，繼續進行ATD (N=38)
16例患者的初始hTRAb水平為9.15 IU/L， <1.0-547 IU/L(中位數，範圍)，>為10 IU/L(16/ 38,42.1%)。tc在C麵板圖中過於密集，無法解讀其特性。它們被分成兩個小麵板;C ' (hTRAb初始效價> 10iu /L)和C " (hTRAb初始效價≤10iu /L)。識別出三種TC模式，即模式2(6例)、模式5(24例)和模式6(8例)。盡管最終hTRAb水平處於灰色地帶，但仍有4例患者被納入這一結局類別。據報道，即使轉到其他甲狀腺醫生那裏，他們也不得不繼續接受ATD治療。
D組:無法達到靶點A或靶點B，轉而接受消融治療(N=6)
5例患者的初始hTRAb水平仍在4.3-42.2 IU/L範圍內升高。4例患者為6型tc, 2例患者為5型tc。其中三人在被轉交給撰文人之前在別處接受了120至302個月的治療。1例患者選擇手術，因為她在停用ATD 5個月後複發。
因此，A組和B組的患者被描述為“可能緩解”的患者，C組和D組的患者被描述為“不可能緩解”的患者。
討論
達到目標A或目標B的患者的緩解率為51.5%，這與最近ATD治療[2]的meta分析(51.3%)相當。達到目標A且在一年內無複發(41例)的患者在達到目標A且有或無複發(52例)的患者中緩解率為78.8%。同樣，達到A和B靶標的患者與達到A和B靶標且有或無複發的患者的緩解率為83%。這些數據優於hTRAb水平低於各自截止水平的患者的緩解率，即26.7-73.8%(根據報道的複發率計算)[7-13]。在作者的觀察期間，有5例結果為1a的患者的水平未檢測到，他們在轉診給作者之前曾由非甲狀腺科醫生治療。如果在更多的患者中探查達到目標A 78.8%的患者的當前緩解率，將有助於不習慣ATD治療的醫生決定ATD停藥的時機。
四種模式的tc被發現與緩解相關，即模式1、2、3和4。Michelangeli V等。[16]，Takasu N等。[17]，Laurberg P等。[18]研究了TRAb水平的TCs通過a 1周期性測量聖在ATD處理過程中使用滴定法進行生成測定。他們觀察了模式2、5和6，發現模式2與緩解有關。
在本研究和這些研究中觀察到的是TC模式與結果的關係。如果血液中的TRAb水平反映免疫失調的狀態，則恰恰相反，在大多數情況下，atd治療的GD的結果可以通過TC模式預測，但有些情況除外(見下文)。首先，患者需要51.4個月或74.6個月(cf結果節)才能通過達到靶標A或B (TC模式2、3或4)實現無複發緩解。對於TC模式2、3或4的患者，消融治療後延長ATD治療似乎優於甲狀腺激素終身替代。其次，TC模式5和6有助於選擇“緩解可能性不大”的患者並將其轉移到消融治療。然而，這種分化不能僅僅通過早期高的TRAb滴度(如hTRAb >10 IU/L)來實現。在ATD治療的前2 - 3年定期測量TRAb對於區分“不可能緩解”的患者和“可能緩解”的患者是必要的。另一方麵，Hashizume K等人[19]和McIver B等人[20]對患有ATD的GD患者采用阻斷替代方案，即連續18個月給予甲巰咪唑30 mg/天[19]或卡咪唑40 mg/天[20]，當高劑量ATD誘導甲狀腺功能減退時，用l -甲狀腺素替代。他們通過第二代實驗跟蹤TRAb水平，觀察到所有患者的TRAb水平逐漸降低。在ATD治療早期維持高劑量ATD可能改變GD的免疫失調，這需要更大的研究來證實。第三，盡管堅持ATD治療2 - 5年，9例患者仍有1 - 2次甲亢發作。 Takasu N [17] and coworkers also observed the flair-ups of hyperthyroidism in a few patients who showed gradually declining TRAb levels in the initial period of ATD treatment. Hidaka Y [21] and coworkers reported flare-up of hyperthyroidism accompanied by TRAb rise concurrently with seasonal exacerbation of allergic rhinitis. Cigarette smoking was reported to be associated with an increased recurrence rate after withdrawal of ATD [22]. Histories of smoking and allergic rhinitis, however, were not elicited in the present patients who experienced flare-ups. Clues to driving forces of perpetuating hyperthyroidism and flare-ups could be obtained by investigating clinical and immunological factors associated by three TC patterns, patterns 4, 5, and 6.
前瞻性地繼續進行ATD，直到hTRAb水平連續兩次無法檢測到或停留在灰色地帶，假設hTRAb水平是免疫狀態紊亂的替代生物標誌物。然而，這種假設也有一些例外。首先，所采用的TRAb檢測方法並不能區分TSH受體阻斷活性和TSH受體刺激活性，例如，一名患者在hTRAb水平較高時出現甲狀腺功能減退，而她的hTRAb應該具有TSH受體阻斷活性。結果3的4例患者中，2例發生甲狀腺功能減退，另外2例仍處於輕度甲狀腺功能亢進狀態，盡管反複檢測不到hTRAb水平。這些患者未檢測到的hTRAb水平不一定意味著血液和甲狀腺組織中完全沒有抗tsh受體自身抗體。第二，兩名患者維持最低劑量ATD > 6個月，盡管最終hTRAb水平分別略高於灰色區(1.6和2.2 IU/L)，但結果1b包括在內。停藥後無複發。第三，盡管最終hTRAb水平處於灰色地帶，但有4名患者被納入結果2a(無緩解)。據報道，這四人在轉到其他甲狀腺醫生那裏後，不得不繼續接受ATD治療。由於ATD治療期間的TRAb水平在大多數病例中反映了GD的疾病活動性(89.1%，90/101)，在ATD治療期間，hTRAb水平可作為選定的GD患者免疫失調狀態的生物標誌物，直到有更好的廉價標記物可用為止。
最後,3理查德·道金斯自2008年以來，基於代競爭的TSH受體抗體檢測已經可用，它使用標記的單克隆人TSH受體抗體作為競爭配體。這個3理查德·道金斯然而，據報道，與2相比，世代試驗不一定能改善緩解的預測nd代分析[10]。在基於競爭的TRAb檢測方法得到改進的同時，受體刺激TRAb (TSAb)檢測方法也得到了改進。3理查德·道金斯代TSAb法采用中國倉鼠卵巢Mc4細胞，用大鼠LH受體(嵌合人TSH受體)[24]的73個氨基酸取代TSH受體A段含有受體阻斷表位TRAb的73個氨基酸，測定TSH刺激抗體。3個理查德·道金斯代TSAb試驗。Kwon H等[13]研究了35例患者的複發與TRAb狀態的關係，發現TSAb陽性和陰性患者的複發率分別為67%(8/12)和17%(4/23)。第三代TSAb試驗尤其適用於評估GD在ATD治療期間的免疫紊亂狀態。他們的發現需要在更多的患者中得到證實。
結論
雖然ATD在世界範圍內已應用多年，但其對GD的緩解率仍不理想。GD是一種由TRAb引起的自身免疫性疾病，治療最好是遵循反映免疫狀態紊亂的生物標誌物。本試驗測定的TRAb水平不一定準確反映每個患者的免疫狀態。盡管如此，在許多患者中，hTRAb的tc水平與GD的結果一致。tc可用於確定延長ATD或消融治療。對ATD治療過程中出現的症狀、TRAb水平的廣泛波動和TRAb水平持續高的相關臨床和免疫學結果的調查可能為發現這些表現的潛在原因提供線索。
確認
作者聲明本報告不存在任何利益衝突。在提交人的國家，根據該國的健康保險製度，hTRAb的費用在全國範圍內規定為31.8美元(按當前彙率計算)。患者需要支付其中的10%或30%，其餘由國民健康保險係統支付。因此，Mathews DC和Syed AA(2011年歐洲J國際醫學;22:213)並不是障礙。
條信息
文章類型:研究文章
引用:Yamamoto T(2019)抗甲狀腺藥物治療Graves病的療效和抗tsh受體抗體的時間進程。內分泌代謝紊亂雜誌5(1):dx.doi.org/10.16966/2380-548X.155
版權:©2019 Yamamoto T.這是一篇開放獲取的文章，根據創作共享署名許可條款發布，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。
出版的曆史:
收到日期:2019年4月15日
接受日期:2019年4月26日
發表日期:2019年4月30日
