內分泌學與代謝紊亂

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原發性甲狀旁腺功能亢進:文獻的更新與深入回顧

歐內斯特·約克＊Yacoba Atiase約瑟芬Akpalu

加納大學醫學和治療學係內分泌和糖尿病組，加納

*對應的作者:加納大學醫學與治療學係內分泌與糖尿病研究室，Ernest Yorke，加納，電話:+ 233 206301107;電子郵件:pavlovium@yahoo.com


摘要

原發性甲狀旁腺功能亢進(pHPTH)是一種常見的內分泌疾病，通常影響45歲以上的女性，其特征是高鈣血症伴隨循環甲狀旁腺激素(PTH)不適當升高。自從20世紀70年代初多通道自動分析儀的廣泛使用以來，原發性甲狀旁腺功能亢進的發病率在全球範圍內一直在上升。在經常這樣做的地區，疾病得到早期診斷，通常無症狀;與常規篩查較少的非洲地區相比，這種疾病通常會出現骨骼並發症或腎結石。本文綜述了原發性甲狀旁腺功能亢進的最新進展，並強調了診斷和變異的細微差別，並發症的篩查，腫瘤的定位，有症狀疾病和無症狀疾病的治療，手術方法，包括手術後護理和非手術/藥物方法。我們進一步強調了有爭議的領域和未來的研究，如正常鈣血症原發性甲狀旁腺功能亢進(NPH)的病理生理學和自然史，以及無症狀疾病的監測和手術適應症。

關鍵字

甲狀旁腺;甲狀旁腺激素;血鈣過多;並發症

縮寫

高山:堿性磷酸酶;BMD:骨密度;鈣敏感受體;CDC:細胞分裂周期;CDNK: CyclinDependent Kinase Inhibitor;CT:計算機斷層攝影;DEXA:雙能x射線吸收儀;ECF:細胞外液;eGFR:估計腎小球濾過率;EMR:電子病曆; ENT: Ear, Nose and Throat; FHH: Familial Hypocalciuric Hypercalcaemia; FIHPT: Familial Isolated Hyperparathyroidism; GU: Genitourinary; HPT-JT: Hyperparathyroid-Jaw Tumour; MEN: Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes; MRI: Magnetic Resonance Imaging; NPH: Normocalcaemic Primary Hyperparathyroidism; NSHPT: Neonatal Severe Hyperparathyroidism; pHPTH: Primary Hyperparathyroidism; PTH: Parathyroid Hormone/Parathormone; PTHrP: PTH-Related Peptide; SPECT: Single Photon Emission Computed Tomography; Tc: Technetium; TSH: Thyroid Stimulating Hormone; USA: United States of America; VFA: Vertebral Fracture Assessment


簡介

甲狀旁腺功能亢進可能是原發性、繼發性或三期。在原發性甲狀旁腺功能亢進症中，有與循環甲狀旁腺素異常升高相關的高鈣血症。這可能是由單個腺瘤(85%)、多個腺瘤或增生(均約占15%)引起的，很少是由甲狀旁腺癌[1]引起的。甲狀旁腺癌往往是大型腫瘤，有證據表明周圍結構受到侵犯;然而，在某些情況下甲狀旁腺癌由於被完全包膜而表現為良性腫瘤。異位腺瘤最常見的部位在甲狀腺、上縱隔和胸腺內，偶爾也在食管後間隙、咽部、外側頸部，甚至食管粘膜下層。

繼發性甲狀旁腺功能亢進是由於慢性低鈣引起的甲狀旁腺激素適當升高，通常由慢性腎衰竭[2]引起，偶爾由維生素D缺乏引起。當繼發性甲狀旁腺功能亢進持續存在時，甲狀旁腺可能變得自主，導致與甲狀旁腺不適當升高相關的高鈣血症，即第三期甲狀旁腺功能亢進。

最近，發現了一種新的表型，即甲狀旁腺素升高但鈣正常(稱為正常鈣質原發性甲狀旁腺功能亢進)，並在稍後[3]進行更詳細的描述。

原發性甲狀旁腺功能亢進的流行病學和病因學

原發性甲狀旁腺功能亢進(Primary Hyperparathyroidism, pHPTH)是一種以女性為主(男女比例3:1)的常見內分泌疾病[4,5]，通常影響45歲以上的女性。自20世紀70年代初開始廣泛使用多通道自動分析儀以來，原發性甲狀旁腺功能亢進的發病率一直在上升。美國梅奧診所(Mayo Clinic)的研究顯示，原發性甲狀旁腺功能亢進的發病率增加4-5倍，約為每年10萬例新病例或每10萬人年約22例[4,6]。Yeh等人在1995-2010年進行的另一項研究中發現，在美國常規生化篩查後的一段時間內，原發性甲狀旁腺功能亢進的患病率增加了3倍。來自歐洲的數據顯示，患病率約為每1000名成年人1-7例[7-9]。然而，相比之下，來自美國明尼蘇達州奧姆斯特德縣的一項基於人群的數據表明，原發性甲狀旁腺功能亢進症的患病率正在緩慢下降。從患病率的種族差異來看，原發性甲狀旁腺功能亢進多見於非裔美國人，其次為白種人和亞洲人[10]。

雖然原發性甲狀旁腺功能亢進症的病因尚不清楚，但大多數原發性甲狀旁腺功能亢進症患者是散發性疾病。多種內分泌腫瘤綜合征(MEN 1或MEN 2A)、家族性低鈣高鈣血症(FHH)、甲狀旁腺功能亢進-頜骨腫瘤(HPT-JT)綜合征、家族性孤立性甲狀旁腺功能亢進(FIHPT)和新生兒嚴重甲狀旁腺功能亢進(NSHPT)[11]可發生家族性聚集(表1)。MEN 1和MEN 2A的遺傳基礎分別是位於11號染色體上的MEN 1基因失活突變和位於10號染色體上的Ret原癌原種係突變[11]。在HPT-JT中，定位於染色體臂1q上的HRPT2種係突變是導致FIHP的原因，而在FIHP中，有異質性的遺傳組成。FHH是一種常染色體顯性遺傳病，由於鈣敏感受體(CaSR)突變而導致功能雜合性喪失。CaSR突變純合子的個體會發展為新生兒嚴重甲狀旁腺功能亢進[12]。甲狀旁腺激素對細胞外鈣缺乏反應，主要是由於這些異常克隆甲狀旁腺細胞的敏感性改變，部分是由於這些細胞數量的增加導致甲狀旁腺激素的產生完全增加。這些變化的結果是，在給定的細胞外鈣濃度下，甲狀旁腺素[13]更高。

並發症狀 機製 特性
多發性內分泌瘤1型 MEN1基因(11號染色體)失活突變 甲狀旁腺，垂體前葉和胰腺腫瘤
多內分泌2A型 Ret原癌原種係突變(染色體10) 嗜鉻細胞瘤，甲狀腺髓樣癌和皮膚地衣澱粉樣變
家族hypocalciuric血鈣過多 鈣敏感受體(CaSR)功能雜合子缺失/突變 Hypocalciuria、稀有胰腺炎
新生兒重症甲狀旁腺功能亢進 鈣敏感受體(CaSR)功能純合子缺失/突變 危及生命的高鈣血症和低氧血症
Hyperparathyroidism-jaw腫瘤綜合征 HRPT2/CDC73(染色體1q)種係突變 下頜骨和上頜骨纖維瘤,甲狀旁腺
癌症、子宮癌和腎髒腫瘤
家族性孤立甲狀旁腺功能亢進 異質性如MEN 1, CASR, HRPT2, CDKN1B 非特異性功能

表1:原發性甲狀旁腺功能亢進相關的家族綜合征[11,12,14]。
男性1-多發性內分泌瘤1型;CaSR-鈣敏感受體;CDC-細胞分裂周期;CDNK-周期蛋白依賴性激酶抑製劑

解剖學和生理學

細胞外鈣濃度主要由甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺激素或甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺素(PTH)維持;甲狀旁腺素的分泌受電離鈣的影響。甲狀旁腺的主要細胞分泌甲狀旁腺激素，它是一種含有84個氨基酸的多肽，是一種前激素;它的活性取決於34- n端氨基酸部分[15]的有效激素受體相互作用。大多數人有4個甲狀旁腺，位於甲狀腺的後部，根據它們的位置被描述為下、上、右或左。在某些人的[17]中，偶有3、5或偶有更多的腺體。在胚胎期，上甲狀旁腺起源於第四咽袋，該結構也產生甲狀腺的濾泡旁細胞或C細胞;因此，上腺可能在甲狀腺的物質內被發現，因為它們的共同起源[16]。下腺起源於第三咽袋，這也是胸腺的胚胎起源，通常被發現接近或在它裏麵。

甲狀旁腺素的主要功能是通過電離鈣和甲狀旁腺素之間的反饋機製，將細胞外液(ECF)的鈣濃度維持在一個狹窄的正常範圍內(圖1)。當鈣水平低於2.5 mmol/L (10 mg/dl)時，甲狀旁腺中的鈣敏感受體(CaSR)被激活，進而刺激甲狀旁腺中的鈣敏感受體(CaSR)釋放，當鈣水平低於1.8 mmol/L (7.5 mg/dl)[18]時達到峰值。當鈣水平高於2.5 mmol/L (10 mg/dl)時，甲狀旁腺素的分泌是最少的。甲狀旁腺激素的作用包括增加骨骼中鈣和磷酸鹽的釋放。它還激活腎近端小管的1- α -羥化酶，進而將25-羥基維生素D轉化為更活躍的1,25-二羥基維生素D-3(骨化三醇)，進而促進鈣和磷酸鹽在腸道水平的再吸收。甲狀旁腺激素增加腎(Henle袢厚升肢和遠曲小管)對鈣的重吸收，促進磷尿[19]。總之，甲狀旁腺激素的這些作用增加了血鈣濃度。除了鈣是甲狀旁腺CaSR的主要激動劑外，鎂(Mg)和其他陽離子激活CaSR，影響甲狀旁腺的釋放和功能。鎂調節甲狀旁腺素分泌的方式與鈣類似[20-22]。然而，高水平和嚴重下降的血清鎂改變腺苷酸環化酶活性和環磷酸腺苷(cAMP)的產生，導致甲狀旁腺素釋放和功能受損[22-24]。

圖1:甲狀旁腺激素的生理作用。

異位甲狀旁腺激素分泌

一些惡性腫瘤包括肺癌，有時是乳腺癌、頭頸部、膀胱癌、胃腸道癌和卵巢癌，以及白血病和淋巴瘤可能分泌pth相關肽(PTHrP)[25]。它與PTH具有相同的n端，因此可以與相同的受體結合，刺激PTH的作用，導致惡性腫瘤[25]的體液性高鈣。pthrp相關的高鈣血症遠比非甲狀旁腺惡性腫瘤(異位PTH)產生的“真實”但罕見的PTH更為常見[26-28]。事實上，它是住院患者高鈣血症最常見的原因[25,29]。PTHrP導致惡性腫瘤的高鈣導致低水平或無法檢測到完整的旁腺激素水平。在潛在惡性疾病的治療階段，PTHrP也可作為腫瘤標誌物進行監測，而且PTHrP似乎對1,25-二羥基膽鈣化醇[25]的產生沒有重大影響。

原發性甲狀旁腺功能亢進的表現

單腺和多腺疾病在臨床症狀上難以區分。然而，年輕患者(<40歲)，特別是那些有個人或家族多發性內分泌瘤(MEN)綜合征病史的患者，更有可能發生多腺疾病。

原發性甲狀旁腺功能亢進引起的甲狀旁腺激素慢性高分泌的影響可能導致骨吸收增加而骨質減少，在嚴重的情況下，纖維囊性骨炎，這種情況目前在臨床實踐中很少見，但其特征是遠端指骨骨膜下吸收，遠端鎖骨變細，頭骨呈鹽和椒狀外觀，長骨呈棕色腫瘤。隨著自動化化學分析儀的出現，原發性甲狀旁腺功能亢進的放射學表現從Cope[30]係列的23%下降到Wass等和Silverberg等人係列的不到2%[31,32]。由於這一事實，原發性甲狀旁腺功能亢進症的顯性骨骼疾病在評估原發性甲狀旁腺功能亢進症時，骨骼x線可能無法顯示。

其他包括腎結石的增加，多尿和脫水，肌肉無力，腹痛和偶爾的高血壓。高鈣血症可能與消化性潰瘍(胃酸分泌增加)和胰腺炎有關。神經精神方麵的表現可能包括抑鬱、精神錯亂和性格改變。然而，在大多數病例中，腎髒和骨骼並發症是無法證實的。

在維生素D缺乏很普遍、生化異常篩查試驗較少的欠發達或較貧窮國家，臨床表現往往更嚴重，具有纖維囊性骨炎以及其他骨骼和腎髒並發症等經典特征。在維生素D缺乏的情況下，原發性甲狀旁腺功能亢進症表現為嚴重的表型[34]，如腺瘤較大，血清甲狀旁腺激素、血清鈣和堿性磷酸酶水平較高，骨密度較低，骨折發生率較高[35-40](表2)。

係統涉及到 症狀
神經精神 行為障礙
  1. 焦慮
  2. 情緒變化
  3. 認知功能障礙精神狀態改變/昏迷疲勞
胃腸 厭食症便秘
惡心嘔吐胰腺炎消化性潰瘍
腎 腎結石症
腎小管功能障礙慢性腎功能衰竭
心血管 縮短QT間期對心電圖st段抬高的影響模擬高血壓室性心律失常

表2:原發性甲狀旁腺功能亢進的臨床表現[41-50]。

甲狀旁腺癌

甲狀旁腺癌的表現截然不同，在所有原發性甲狀旁腺功能亢進病例中，甲狀旁腺癌占不到0.5%。然而，在某些係列中，據報道發生率高達5%[51,52]。與良性甲狀旁腺疾病(表3)相比，甲狀旁腺癌在兩性中的發病率相同。它的表現通常是緩慢而漸進的，加上甲狀旁腺腫瘤的組織學可能是模棱兩可或具有誤導性的，通常隻有在發生局部複發或轉移時才作出惡性腫瘤的診斷。組織浸潤和局部或遠處轉移似乎是惡性腫瘤的關鍵指標。在組織學上，有絲分裂活性和核異型性本身不足以診斷甲狀旁腺癌。

特征 良性的 惡性
性別比例(女:男) 3-4:1 1:1
平均年齡(歲) 55 48
血清鈣
(更易/ L)		 小於或等於2.8 > 3.5
血清甲狀旁腺素 輕度升高 明顯升高
頸質量,明顯的 罕見的 常見的
骨骼和腎髒受累 罕見的 常見的
腫瘤的大小和外觀 較小，深棕色，結實但不硬 >3厘米，可觸及;堅硬，灰白色，附著於鄰近結構

表3:良惡性原發性甲狀旁腺功能亢進[52]的有用鑒別特征。

甲狀旁腺癌往往有很高的血清鈣水平(通常高於3.5 mmol/L)，甲狀旁腺激素顯著升高(高達20倍)，幾乎每個受影響的患者都有症狀;非功能性甲狀旁腺癌極為罕見。也可能出現頸部腫塊、骨骼和結石疾病。高達80%的患者發生腎鈣質沉著症、腎結石和腎功能損害等腎髒受累，高達90%的[52]患者發生骨受累(囊性纖維性骨炎、骨膜下吸收、“鹽和胡椒”頭骨和彌漫性骨質減少)。腎絞痛是常見的主訴，其他症狀包括肌肉無力、疲勞、抑鬱、惡心、多飲和多尿、骨痛、骨折、複發性重症胰腺炎、消化性潰瘍和貧血。

甲狀旁腺癌通常是一種散發疾病，但可能與甲狀旁腺功能亢進的遺傳綜合征有關[54,55]，特別是甲狀旁腺-頜骨腫瘤綜合征[56]，這是一種罕見的常染色體疾病，其中高達15%的患者將患有惡性甲狀旁腺疾病。在罕見的情況下，甲狀旁腺癌在長期繼發性甲狀旁腺功能亢進的患者中被報道[57,58]。甲狀旁腺癌的其他特征包括發病年齡較輕(40-50歲)，與良性腫瘤(50-60歲)相比。甲狀旁腺癌也被稱為囊性甲狀旁腺腺瘤病，因為囊性改變很常見[59,60]。

診斷

原發性甲狀旁腺功能亢進的診斷是通過證實血清鈣升高與甲狀旁腺素不適當升高或正常完整的甲狀旁腺素相關[61]。除了甲狀旁腺腺瘤或癌症外，必須考慮其他鑒別診斷。如果存在24小時尿鈣排泄增高，則排除有低鈣尿的家族性低鈣性高鈣血症[62]。家族性低鈣性高鈣血症是一種常染色體顯性遺傳性腎髒鈣敏感受體紊亂，對於長期高鈣血症、尿鈣水平低於100mg /24小時、正常鈣飲食中鈣與肌酐清除率低於0.01的患者，應考慮發生家族性低鈣性高鈣血症[63]。鈣敏感受體(CASR)基因失活突變導致甲狀旁腺激素分泌的血清鈣抑製設定點升高[62]。由於高鈣的無症狀性質，手術不適合治療。當診斷有疑問[27]時，可以要求進行CASR基因序列檢測。

鋰離子療法[64]和噻嗪類藥物[65]可能導致類似的血清生化情況。長期鋰治療可降低甲狀旁腺內對鈣的敏感性，也可減少尿鈣排泄，然而，短期使用可能與可逆性高鈣血症相關[64,66]。雖然在這種情況下停止鋰治療聽起來很合理，但鋰的替代品並不總是那麼容易。鋰相關的原發性甲狀旁腺功能亢進可發生在15%的長期使用者中[67]。在活的有機體內研究表明，鋰可直接刺激甲狀旁腺激素分泌[68,69]，還可影響腎髒水平的鈣代謝，加速骨密度的喪失[67,70]。在實踐中，鋰與甲狀旁腺瘤的發生相關，而不是甲狀旁腺增生[67]。據推測，鋰在引起腺瘤或促進以前未發現的異常甲狀旁腺組織生長方麵起絲裂原的作用[8,64]。

與噻嗪類藥物使用相關的高鈣被認為是多因素的[71,72]，大多數服用噻嗪類利尿劑的高鈣患者最終將被診斷為原發性甲狀旁腺功能亢進[73]。噻嗪引起的甲狀旁腺增大可能存在，也可能不存在[74-75]。噻嗪引起的高鈣血症的病理生理因素包括噻嗪相關的尿鈣排泄減少、代謝性堿中毒導致的ph依賴性蛋白結合鈣增加以及腸道鈣吸收增加[71,72]。也有人認為噻嗪類化合物可能會掩蓋輕度或正常鈣血症的原發性甲狀旁腺功能亢進[76]。如果沒有繼續使用的禁忌症，當有噻嗪類藥物相關的原發性甲狀旁腺功能亢進症時，可以停止噻嗪類藥物治療。在3到6個月重新評估鈣和甲狀旁腺激素水平可能是合理的。

白蛋白仍然是主要的鈣結合蛋白，其濃度的變化影響測量的鈣;因此，必須調整血清總鈣以反映白蛋白的任何異常。通常使用的公式是:

校正鈣(mmol/L)=測得血清總鈣mmol/L+0.20 ×(4.0-患者血清白蛋白濃度g/L)

通過電離鈣濃度測量的遊離鈣濃度越來越多地在許多中心得到，如果有的話可以使用。

“完整”甲狀旁腺素的測量有助於區分原發性甲狀旁腺功能亢進和惡性相關的高鈣血症，這是下一個最常見的高鈣血症原因。除了FHH，噻嗪利尿劑，鋰治療，惡性相關的高鈣血症，在所有高鈣血症的原因，甲狀旁腺素是抑製的。有時，甲狀旁腺激素水平會在正常值50的上限範圍內。甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)與惡性相關高鈣血症中的高鈣有關。

通常，第二代“完整”甲狀旁腺素的參考範圍為10- 65pg /ml。由於甲狀旁腺素水平通常隨年齡增長而上升，在45歲以下的個體中，甲狀旁腺素的正常上限應接近45 pg/mL。由於對1-84分子的特異性更強，存在第三代測定“整體”甲狀旁腺素的方法[77]。由於這種特性，與大的氨基末端截斷片段的交叉反應不會發生。然而，該檢測檢測到PTH的翻譯後形式約占測量的PTH的10%，在腎衰竭、甲狀旁腺癌和嚴重甲狀旁腺功能亢進症中往往更高[78]。第三代甲狀旁腺激素檢測的正常範圍通常是第二代檢測的一半(5-35 pg/mL)。然而，隨著時間的推移，對於大多數臨床目的，“完整”和完整的檢測方法的診斷敏感性似乎與更廣泛使用的第二代檢測方法[50]相似。在使用上述兩種現代檢測方法時，甲狀旁腺素和甲狀旁腺相關激素(PTHrP)不發生交叉反應。

原發性甲狀旁腺功能亢進Normocalcaemic

最近，人們認識到正常鈣質原發性甲狀旁腺功能亢進(NPH)，即血清總鈣和遊離鈣完全正常，但甲狀旁腺激素水平持續升高[76]。這被認為是原發性甲狀旁腺功能亢進的一種變體。[76,79-82]重要的是排除繼發性甲狀旁腺功能亢進的所有原因，包括維生素D缺乏，以作出NPH的診斷。一旦維生素D缺乏時進行了補充，排除了甲狀旁腺激素升高的其他可能原因，如腎衰竭，但血清鈣仍然正常，應強烈考慮NPH的診斷。鈣水平正常、甲狀旁腺激素水平升高且無可識別的繼發性原因的患者應監測進展為高鈣血症[50]。在一項以大人群為基礎的研究中，超過5000名絕經後患者接受了基線篩查，並在8年後重複進行了篩查，結果發現許多患者出現了高鈣血症[83,84]。在Lowe等人[79]的一項觀察性研究中，對37例患者進行了平均3年的隨訪，7例(19%)患者發生了高鈣性原發性甲狀旁腺功能亢進。此外，40%的患者出現了疾病進展的跡象，如腎結石、骨折、明顯的高鈣尿和骨密度(BMD)下降超過10%。值得注意的是，7例患者成功進行了甲狀旁腺切除術[79]。在未進行甲狀旁腺疾病篩查的未轉診和非選擇人群中，NPH患病率在0.4%至3.1%之間。 These figures were supported by the results when the Electronic medical record (EMR) of a large, tertiary referral centre was examined to study the prevalence of undiagnosed and unrecognized primary hyperparathyroidism [85].

2014年，NPH首次被確認為原發性甲狀旁腺功能亢進的一種形式th無症狀原發性甲狀旁腺功能亢進管理國際研討會，會上還提出了其管理指南(圖2)[86]。此類患者應每年進行血鈣和甲狀旁腺素測量，並每1-2年進行一次DEXA掃描。會議建議，如果高鈣血症發展，就應適用於原發性甲狀旁腺功能亢進的管理指南。如果沒有出現高鈣，而是原發性甲狀旁腺功能亢進症的典型並發症，如腎結石、骨密度降低、骨折，建議進行甲狀旁腺切除術[86]。

圖2:處理正常鈣性原發性甲狀旁腺功能亢進的算法[86]。

在一些原發性甲狀旁腺功能亢進患者的病例中，偶爾總鈣和/或電離鈣正常，盡管他們大部分時間都是高鈣。在這種情況下，可能需要重複測量鈣含量[78]。

篩查的並發症

腎結石仍然是原發性甲狀旁腺功能亢進最常見的並發症，盡管隨著血清鈣自動檢測的增加，該發生率已從約60%下降到20%[30,61,87]，而自動檢測往往能在早期發現無症狀的高鈣。Cipriani等人最近的一項研究[88]報道，通過腹部超聲，55%的原發性甲狀旁腺功能亢進症患者有腎結石。因此，原發性甲狀旁腺功能亢進症[50]患者應采用超聲、CT掃描或其他方式進行腎髒顯像。

原發性甲狀旁腺功能亢進症結石形成增加的原因被認為是多因素的[89,90]。尿鈣排泄被認為不是原發性甲狀旁腺功能亢進患者腎結石的高評價因素[91]，但與其他泌尿係統危險因素一起是有幫助的預測指標[86]。Scillitani等[89]認為鈣受體基因的特異性多態性可能是腎結石發病的重要因素。

肌酐清除率降低與原發性甲狀旁腺功能亢進有關;然而，這其中的原因尚不清楚。當eGFR值小於60 ml/ min/1.73 m時，PTH水平有升高趨勢2如無原發性甲狀旁腺功能亢進。因此，甲狀旁腺功能亢進(Hyperparathyroidism Workshop Panel[86])將此值作為識別腎損害的水平。然而，在最近的一項研究中並沒有發現這種相關的肌酐清除率降低，在肌酐清除率為30- 60ml /min的個體中，甲狀旁腺素水平與清除率大於60ml /min的個體相似[92];盡管在組織結構水平上，肌酐清除率<60 cc/min的患者表現出更活躍的疾病[93]。

在第四屆無症狀原發性甲狀旁腺功能亢進國際研討會期間，人們觀察到原發性甲狀旁腺功能亢進會導致部位特異性骨密度(BMD)損失，並可能使患者易發生脆性骨折。因此，應考慮對所有原發性甲狀旁腺功能亢進患者進行DEXA掃描，以篩查臨床相關的骨骼表現[94]。它的作用主要是在皮質骨。使用DEXA掃描評估骨密度時，應測量腰椎、髖關節和橈骨遠端[63]。一些研究表明，與沒有原發性甲狀旁腺功能亢進的對照組相比，前臂骨折發生率增加，但腰椎骨折發生率降低，或至少不變[95-97]。其他研究也報道了椎體骨折的增加[98,99]。Khlosa等人[98]對28年的骨折發生率進行了回顧性評估，仔細觀察後發現，骨折發生率不僅在前臂增加，而且在中央椎體部位也增加。另一項研究也報道了原發性甲狀旁腺功能亢進的絕經後婦女椎體骨折的增加[100]。

其他風險因素

甲狀旁腺腫瘤陽性家族史可能需要進行基因檢測。男性1型和2A型、甲狀旁腺功能亢進頜骨腫瘤綜合征、新生兒重度原發性甲狀旁腺功能亢進和家族孤立性甲狀旁腺功能亢進是最具特征的遺傳綜合征[14,101]。先前的頭頸部電離輻射史已被確認與最初暴露幾十年後原發性甲狀旁腺功能亢進的發展有關[102-104]。

腫瘤的成像和定位

甲狀旁腺的影像是不需要確認或決定做手術。它有助於適當的手術計劃[67]。定位技術包括超聲、CT掃描、正電子發射斷層掃描和Sestamibi掃描。超聲是最有效和最便宜的成像方式，其靈敏度範圍為42-82%，特異性約為90%[105]。超聲成像是非侵入性的，可以檢測到伴隨的甲狀腺病理，結果可以與Sestamibi掃描相結合[106]。CT掃描除了可以評估甲狀旁腺的解剖結構外，還可以用於檢測異位甲狀旁腺組織即縱隔[107]。在許多中心，四維CT掃描越來越成為首選的定位方法，因為它提供了額外的信息，指導手術方法[108]。對於存在縱隔組織的病例以及甲狀旁腺切除術後持續疾病的患者，MRI加造影劑可能是有用的[109]。

Sestamibi在鑒別單個腺瘤和縱隔內異位的甲狀旁腺組織時最有效。雖然敏感性可能因機構而異，但根據使用經驗，其敏感性約為90%。Sestamibi與單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)單獨聯合使用[110]或與CT掃描聯合使用[111]可以改善定位。當存在持續性、複發性或侵襲性疾病時，動脈造影和選擇性靜脈取樣等侵入性技術可能有助於確定病變的位置[112]。當其他成像方法無法識別異常甲狀旁腺組織時，這尤其有用。

治療
有症狀的疾病

所有甲狀旁腺相關症狀涉及骨骼、腎髒或胃腸道係統的患者都需要手術治療;有過一次危及生命的高鈣血症發作史;無其他明顯原因的明顯神經肌肉或心理症狀[50,63]。《美國內分泌外科醫生協會原發性甲狀旁腺功能亢進症最終治療指南》也建議對有神經認知和/或神經精神症狀的患者進行強烈的甲狀旁腺切除術，盡管支持這一建議的證據並不充分[63]。

成功治療的最可靠方法是由有經驗的外科醫生通過手術切除異常組織[113]。手術治療比長期觀察或藥物治療更具成本效益[63,114]。手術方法將在後麵詳細討論。

無症狀的疾病

隨著自動化化學分析儀的越來越多的使用，大多數原發性甲狀旁腺功能亢進症患者沒有症狀或體征，通常與相關的高鈣或甲狀旁腺素過多有關。

盡管手術仍然是唯一確定的治療方式，但由於無症狀病例的優勢，導致對這類患者的正確治療方式是否應該是手術，缺乏明確的共識。讚成手術的理由是，輕度疾病會隨著時間的推移而惡化[115]。

2014年第四屆無症狀原發性甲狀旁腺功能亢進管理國際研討會發布了一些無症狀原發性甲狀旁腺功能亢進管理指南[86]。在指南中(表4)，他們建議在無症狀甲狀旁腺功能亢進症患者中，當出現以下任何一種情況時，可以考慮手術治療:血清鈣濃度高於正常上限0.25 mmol/L (1 mg/dL);在腰椎、全髖關節、股骨頸或橈骨遠端1/3處DEXA t評分<-2.5的BMD;x線、CT、MRI或椎體骨折評估(VFA);估計腎小球濾過率(eGFR)<60 cc/min;24小時尿補鈣;>400 mg/天(>10 mmol/天)和增加結石風險的生化結石風險分析;x線、超聲或CT掃描發現腎結石或腎鈣質沉著症;年齡<50歲。對於那些不符合手術條件但又不願遵守隨訪協議或環境不允許(如距離治療中心很遠)的患者，也可建議進行手術治療[86]。

指示 手術的具體標準一個
骨骼
骨礦物質密度 b, c在腰椎、股骨頸、全髖關節或橈骨遠端1/3處，DEXA的t評分為-2.5或更低
骨折 椎體骨折經x光或VFA鑒別，即使沒有事先的記錄
腎
肌酐清除率 肌酐清除率< 60cc /min
腎石 x線、超聲或CT掃描腎顯像確定結石或腎鈣質沉著症
24小時尿鈣 明顯的高鈣尿(>400 mg/d)存在增加的含鈣結石風險
年齡 < 50年

表4:無症狀原發性甲狀旁腺功能亢進症患者手術指南[86]。
一個當滿足其中任何一個標準時，就需要進行手術;對那些不需要或不可能進行醫療監測的病人也是如此
b50歲及以上絕經前後婦女和男子的標準
c絕經前女性和50歲以下男性，z評分≤-2.5建議作為手術的切入點[116]vfa -椎體骨折評估;DEXA-雙能x射線吸收儀

對無症狀者的監測

對於那些不符合手術標準的患者，建議進行監測(表5)。建議每年測量一次校正鈣，每年或兩年一次3點DEXA，如果有臨床症狀，應進行脊柱x線或椎體骨折評估(即身高下降、背部疼痛)。肌酐清除應每年進行一次，當懷疑腎結石時，建議進行x光、超聲或CT腎顯像。如果有臨床症狀，可對腎結石進行分析[86]。

標準 監控
骨骼 每年或每隔一年進行3個部位的DEXA(腰椎、髖關節和遠端1/3橈骨)
如有臨床適應症，應做x光或VFA檢查
血清 每年
表皮生長因子受體 表皮生長因子受體每年
如懷疑有腎結石，應進行24小時尿生化結石顯像和x線、超聲或CT腎顯像

表5:未接受手術的無症狀原發性甲狀旁腺功能亢進症患者的監測[86]。
一個臨床適應症包括身高下降和背部疼痛;腎小球濾過率;VFA-Vertebral斷裂評估;dexa雙能x射線吸收儀

監測的基本原理是由於患者可能會進展。雖然50%的無症狀原發性甲狀旁腺功能亢進症患者不符合任何手術指南，但Rubin等[115]在對無症狀甲狀旁腺功能亢進症患者15年的隨訪中發現，在隨訪的最後5年裏，許多患者皮質骨密度降低，血清鈣濃度略有升高;大約40%的患者符合一項或多項指導方針的手術適應症。疾病進展的唯一預測因素是年齡，平均年齡較輕的人群比年齡較大的人群更易進展(52歲vs 60歲)。Rubin等和Silverberg等[115117]的兩項研究未揭示輕度原發性甲狀旁腺功能亢進在隨訪的前10年與進行性腎損害相關;腰椎、髖關節或橈骨遠端的骨密度也是如此。然而，Silverberg等人[117]進行的10年隨訪研究在單獨分析時發現，約25%的病例出現進展性疾病。特別是，4%的隨訪患者出現明顯惡化的高鈣血症(>3mmol/)， 15%的患者出現明顯的尿鈣排泄(> 400mg/day)，約12%的患者出現骨密度下降，符合手術指南[117]。

手術

過去的手術方法是全頸部探查，識別並切除病變腺體。這也為鑒別4腺增生或多發性腺瘤提供了機會，在所有原發性甲狀旁腺功能亢進病例中，約有15%可發現這類疾病。由於術前定位方式和術中甲狀旁腺素監測的改進，微創入路的應用越來越多[118]。這可以在去除異常組織的局部麻醉下完成，而不用看到其他“正常”組織。早期描述的全頸部探查手術與微創手術的成功率相當，成功率超過90%[118]。微創手術還提供了縮短住院時間、更快恢複的機會，而且在許多情況下，它可以作為日間病例進行，而不需要患者住院過夜。微創技術也被用於切除多腺疾病[119]。

甲狀旁腺切除術常見的並發症包括喉返神經損傷、甲狀旁腺功能減退或亢進、出血、喘鳴。術中可以進行甲狀旁腺激素水平監測，謹慎的做法是檢查腺體切除前後的甲狀旁腺激素水平，以確認被切除的腺瘤是甲狀旁腺激素升高的真正和唯一來源。如果腺瘤是病灶來源，預計在腺瘤切除後10分鍾內，甲狀旁腺素水平應至少下降50%。如果不符合這一標準，則應進行進一步勘探，以確定過量甲狀旁腺素的其他可能來源[61,120]。

當處理甲狀旁腺增生時，如家族性甲狀旁腺功能亢進症和四腺性腎衰竭的病例，應進行甲狀旁腺次全切除術，切除三個半腺體或甲狀旁腺全切除術(所有腺體)，然後進行前臂自體甲狀旁腺組織移植。前臂在需要時提供了一個容易接近的部位。在後一種方法中，需要有冷凍保存設備，以便在移植物失敗的情況下，可以獲得新的甲狀旁腺組織[121]。

術後病程

術後血清鈣和甲狀旁腺素水平通常迅速下降。盡管已有廣泛的標記物，但許多研究表明，手術成功後，骨標記物會下降。[122- 124]骨吸收的標記物也迅速下降，而骨形成的標記物下降得更緩慢[122]，這表明有利於骨形成的轉變。

Sankaran等人[125]在2010年發表的薈萃分析中證實了術後骨密度的增加。這種增加見於腰椎、髖關節區域，但在橈骨遠端三分之一處出現延遲[126,127]。骨密度的增加也會影響骨折的風險。在一項評估骨折風險的10年隊列研究中，與未接受手術的患者相比，手術後無骨折生存率顯著提高[128]。

甲狀旁腺癌手術

甲狀旁腺癌的治療包括完全切除甲狀旁腺癌和局部頸清掃術，當提示[52]時。當腫瘤的宏觀特征是甲狀旁腺癌的典型特征，病理顯示廣泛的血管或包膜侵犯，或如果高鈣血症持續存在時，可以進行頸清掃。當診斷僅基於模糊的病理，而缺乏結論性的組織學特征，且患者鈣含量正常時，不需要立即再次手術。在這種情況下，有必要定期測量血清鈣和甲狀旁腺素水平。

因為甲狀旁腺癌已被報道與良性腺瘤或增生並存，所以在表現出甲狀旁腺癌[57]特征的患者中，所有四個甲狀旁腺都應該進行徹底的檢查。

這是一種罕見的癌症，如果存在遠處轉移，應考慮手術切除[38,39]。雖然手術有可能完全治愈甲狀旁腺癌，但其複發率為>的50%。甲狀旁腺癌患者的臨床病程緩慢，無病間隔長達20年。複發或轉移性甲狀旁腺癌的治療主要是手術治療[52,129,130]，因為化療通常令人失望[131]，而放療對侵襲性甲狀旁腺癌幾乎沒有效果[129]。

非手術/醫療管理

對於不符合手術指征、拒絕手術或手術和/或麻醉風險遠遠超過手術預期收益的患者，應采用非手術入路[114]。這可以通過觀察或采用特定的醫療措施來處理並發症[114]。然而，必須指出的是，許多輕微疾病會隨著時間的推移而發展[115]。

鈣和維生素D

建議不要做鈣限製。相反，應該鼓勵正常的鈣攝入量，就像所有個體一樣[86]。如果1,25-二羥基維生素D水平沒有提高，建議每天膳食鈣攝入量約為1000 mg，但當1,25-二羥基維生素D水平升高時，可以適當限製和嚴格控製。這一建議是基於這樣一個事實:在鈣攝入量低或高的個體中，尿鈣排泄並無差異[132];然而，在1,25-二羥基維生素D水平升高的情況下，高鈣膳食攝入量可能與高鈣血症增加有關[133]。

在原發性甲狀旁腺功能亢進症患者中保持足夠的維生素D水平，以防止未手術隨訪的患者甲狀旁腺狀態惡化是很重要的[86]。許多研究已經證明了糾正維生素D缺乏的益處及其對甲狀旁腺功能亢進狀態的影響[134,135]。

25-維生素D的最低水平>為20 ng/dL (50 nmol/L)是可取的，但有證據表明，>水平為30ng/mL (75 nmol/L)可能會導致副胃腺水平進一步降低[86,50]。為了達到這個目標，維生素D的起始劑量為800 - 1000 IU/天可能有助於達到這個濃度[50]。

磷酸

治療原發性甲狀旁腺功能亢進症不鼓勵使用磷酸鹽。盡管有可能將血清鈣水平提高1 mg/dL，但長期使用可能的負麵影響超過了潛在的好處，包括口服磷酸鹽包括胃腸道耐受性有限，甲狀旁腺素水平可能進一步升高，以及軟組織鈣化的可能性[132]。

磷酸鹽

雙磷酸鹽治療是增加骨密度的首選藥物[86]。然而，在雙膦酸鹽中，使用阿侖膦酸鹽的證據最好，它可以在不改變血清鈣和甲狀旁腺激素濃度的情況下提高腰椎的骨密度[86,136 -140]。

使用阿侖膦酸鹽積累的證據和經驗使其成為不符合任何低骨密度甲狀旁腺手術標準，但不在骨質疏鬆範圍內的專利的首選藥物[86]。

Calcimimetics

擬鈣鈣鈣離子是被批準用於治療原發性甲狀旁腺功能亢進症相關的高鈣血症的藥物。在許多個體中，它使血清鈣水平降低到正常水平。它不會改變骨密度，對甲狀旁腺激素水平有適度的降低作用[86141 -146]。它也可用於治療甲狀旁腺癌相關的高鈣血症[147,148]。目前不建議雙膦酸鹽和cinacalcet聯合治療原發性甲狀旁腺功能亢進，因為有關其聯合使用的數據有限[86]。

雌激素和選擇性雌激素受體調節劑(Serm)

由於雌激素相關的副作用[149]，在原發性甲狀旁腺功能亢進的治療中使用雌激素沒有廣泛的吸引力，盡管它有一些有益的使用[150,151]。盡管低劑量可能有效，但大多數人需要更高的無法忍受的劑量來減少原發性甲狀旁腺功能亢進症患者的血清鈣，而且甲狀旁腺激素水平沒有變化[152]。對於患有輕微原發性甲狀旁腺功能亢進症的絕經後婦女，它對腰椎和股骨頸的骨髓密度也有一定的影響[151]，因此對於這類不接受手術的婦女來說，它是一個可行的選擇

選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬可被認為是雌激素治療的一種有用的替代藥物。2003年發表的一項研究[153]中，18名患有原發性甲狀旁腺功能亢進的絕經後婦女被隨機分配到8周60mg /天的雷洛昔芬或安慰劑組，然後4周退出。

到第8周，雷洛昔芬給藥後鈣濃度顯著降低(10.8±0.2 ~ 10.4±0.2 mg/dl;P<0.05)，骨吸收和骨形成的標誌物(骨鈣素和血清n -末端肽)也降低。停用雷洛昔芬4周後，各項指標與基線沒有區別。雷洛昔芬不影響血清甲狀旁腺激素、1,25-二羥基維生素D、總堿性磷酸酶或尿鈣排泄[153]。早在2001年，Zancheta等人[154]對3例拒絕甲狀旁腺手術或激素替代治療的絕經後骨質減少婦女進行了為期12個月的雷洛昔芬(60 mg/d或120 mg/d)治療，對腰椎和股骨頸骨密度和生化參數的影響。雷洛昔芬分別為60 mg/d或120 mg/d。經過12個月的治療，腰椎的骨密度增加了3.4%，股骨頸增加了2.5%。治療12個月後，所有患者的總鈣和總磷水平均下降。另一方麵，電離鈣和完整甲狀旁腺激素水平在治療6個月後下降，但在第12個月時恢複到接近基線值。脫氧吡啶啉排泄是骨吸收的一個特殊標誌，6個月後減少33%，12個月後減少61%;空腹鈣排泄在6個月時降低39%，在12個月時降低56%。 Serum total alkaline phosphatase, a marker of osteoblast function, showed only a slight decrease [154].

這些研究表明，短期使用雷洛昔芬可能有助於治療絕經後輕度原發性甲狀旁腺功能亢進的婦女[153,154];然而，需要更多的長期隨機試驗來進一步闡明它的長期安全性和有效性。

未來的研究

原發性甲狀旁腺功能亢進的診斷和治療的某些方麵需要進一步的研究和澄清。

近年來，人們認識到正常鈣血症原發性甲狀旁腺功能亢進(NPH)，雖然它被認為是原發性甲狀旁腺功能亢進(primary parathyroidism, NPH)的一種變型[76,79-82]，但還需要進一步的研究來闡明其病理生理和自然史

目前還不清楚25-羥基維生素D水平的正常範圍究竟是什麼。這需要澄清，以確定治療原發性甲狀旁腺功能亢進相關的維生素D缺乏所需達到的水平，以確保最佳甲狀旁腺水平。

我們認識到構成症狀和無症狀重疊的某些方麵，這可能需要進一步澄清。對無症狀疾病的監測也需要通過進一步的研究和關於該主題的更可靠的長期數據來更加明確。需要開展側重於成本效益分析、可靠的長期數據和使用非手術/醫療方式治療原發性甲狀旁腺功能亢進的更明確建議的研究，包括聯合使用雙膦酸鹽和鈣擬酯(cinacalcet)。

結論

原發性甲狀旁腺功能亢進仍然是一個常見的內分泌問題。在過去的幾十年裏，通過偶然發現高鈣血症，使用自動化化學分析儀進行常規和定期的鈣測量，確保了原發性甲狀旁腺功能亢進症的表現性質已經從骨病和腎結石轉變為基本上無症狀的高鈣血症[61,155]。

手術和切除異常甲狀旁腺組織仍然是獲得永久治愈的最可靠的方法。過去的手術方法是全頸部探查，識別並切除病變腺體。由於術前定位方式和術中甲狀旁腺素監測的改進，微創入路越來越多地被采用[118]。它還有降低術後發病率和縮短住院時間的其他優點

術後必須監測患者是否出現低鈣，如果出現，必須用維生素D和鈣補充劑進行治療。

利益衝突聲明

作者聲明本論文的發表不存在任何利益衝突。


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文章類型:評論文章

引用:Yorke E, Atiase Y, Akpalu J(2018)原發性甲狀旁腺功能亢進:文獻更新和深入回顧。內分泌代謝紊亂雜誌4(2):dx.doi.org/10.16966/2380-548X.150

版權:©2018 Yorke E等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2018年8月30日

  • 接受日期:2018年9月20日,

  • 發表日期:2018年9月28日