摘要

摘要目的:報告1例葡萄糖耐量正常的胰胰高血糖素瘤及其早期診斷和治療的困難。

方法:我們報告一例胰高血糖素綜合征患者的臨床、生化、影像學和組織病理學結果。

結果:一位55歲有長期皮膚病病史的惡病質女性被推薦進行胰腺腫塊的評估。胰高血糖素綜合征的臨床表現(溶壞死遷移性紅斑;惡病質;角唇炎;舌炎;正常色素-正常細胞性貧血和高胰高血糖素血症)在確定正確診斷之前已經存在至少2年。腹部和內窺鏡超聲檢查顯示胰腺低回聲異常和冠狀T₁腹部加權磁像顯示直接位於脾門的胰尾末端有低強度異常(3.0 cm × 2.5 cm)。第一次胰腺手術不成功，腫瘤成功切除後，她又做了第二次手術。術後3個月胰高血糖素恢複正常，皮疹完全消退。愈合導致色素沉著。組織病理學檢查(H&E和免疫細胞化學)證實為胰島α細胞腫瘤-胰高血糖素。8年後，她恢複良好，沒有胰高血糖素複發的臨床、生化或放射學跡象。

結論:胰腺胰高血糖素不容易診斷。許多症狀是非特異性的。然而，解死性遊走性紅斑的存在是胰高血糖素綜合征的特征，是導致正確診斷的線索。我們強調患者沒有糖尿病或糖耐量受損，在直接位於脾門的胰腺尾部尖端發現一個“隱藏的”胰高血糖素，手術困難。

關鍵字

細胞瘤;遷移性壞死性紅斑;葡萄糖耐量;胰腺癌手術

簡介

胰高血糖素瘤是胰島最罕見的神經內分泌腫瘤之一。與胰島腫瘤相關的皮膚表現在1942年第一次被描述為[1]，但直到1966年才確定該綜合征與高胰高血糖素血症[2]有關。1974年Mallison等[3]在9例的基礎上定義了胰高血糖素綜合征，其中除了α腫瘤₂胰島細胞還包括:壞死遷移性紅斑、惡病質、葡萄糖耐受不良和貧血。據估計，胰高血糖素的發生頻率為每年每2000萬人中出現1例。

病例報告

患者是一名55歲的女性，是一名退休教師、一名寡婦和兩個孩子的母親。她的疾病始於1999年，最初的表現是小腿、腳部上部和手掌的皮膚變化。這些變化是皮膚泛紅，有氣泡，很少充滿血液。泡泡幹得很快，在2-3周的時間裏就會和泛紅的皮膚一起剝落。皮膚變化之前有強烈的瘙癢。經皮膚活組織檢查，診斷為接觸性趾部皮炎。她接受了適當的局部皮質類固醇和抗組胺藥治療。然而，隨著時間的推移，這些變化擴展到四肢的上部、胸部、腹部和生殖器區域。嘴角一直都是幹裂的，舌頭卻明顯地紅著，閃閃發亮，光滑光滑。

由於皮膚變化惡化，患者再次在皮膚科診所住院，並進行了第二次皮膚活檢。組織病理學特征為角化過度、海綿樣增生、表皮壞死和水腫性角化細胞。這些結果與壞死遷移性紅斑(NME)一致。病人被懷疑有胰腺腫瘤，轉到消化內科診所。經腹部和內窺鏡超聲檢查顯示胰腺尾部有一個腫瘤形成，尺寸為3.0 × 2.5 × 2.5 cm。對胰腺病變進行細針活檢，但細胞學檢查結果並不支持胰腺腫瘤。1999年，兩次測定血漿胰高血糖素水平。分別為386 ng/L和290 ng/L(正常成人值60 ~ 177 ng/L)。因合理懷疑胰胰高血糖素升高，患者行剖腹探查手術。手術失敗了，因為在胰腺的探查過程中，腫瘤沒有被發現。 The next two years she continued to lose weight and from 62 kg she went to 36 kg.

2001年，患者被轉到內分泌診所進行疑似胰胰高血糖素的評估。體格檢查，患者意識清醒，活躍，質差，臍上瘢痕約30厘米長。她身高150厘米，體重36公斤，體重指數16公斤/米²．

皮膚狀況的特點是普遍蒼白和皮膚腫脹減少。遠端，在下肢和上肢，生殖-股骨部，肛周-臀部和乳腺下，可見環狀紅斑改變。病灶直徑1-2厘米，單發，但常彙合，輕度糜爛，呈蛇形，邊緣有明顯涇渭分明。在新鮮皮膚的變化中，可以注意到一個中央囊泡充滿了血清出血內容物。皮膚的變化處於不同的階段。與此同時，不同部位出現紅斑脫屑、水泡、壞死和痂狀變化(圖1)。手掌掌側呈彌漫性紅斑脫屑，手指上有鱗。指甲沒有特別的變化。頭發又幹又脆。

圖1:臀部和肘部邊緣紅斑丘疹，有水泡、結痂和鱗屑。

皮膚活檢的組織病理學特征與解壞死遷移性紅斑相一致(圖2)。

圖2:棘層上層壞死，與周圍存活的表皮分離。乳頭狀真皮層水腫，浸潤含有大量中性粒細胞。

相關調查結果(參考範圍在括號內顯示)如下:紅細胞沉降率100 mm/h (12-19);c反應蛋白10.5 mg/L (0-6);血紅蛋白10 g/dL (13.2-16.5);紅細胞壓積27% (38%-32%);白細胞計數5.1 × 10^3./µl (4- 11 × 10 .^3.）;血小板計數345 × 10^3./µl (140-350 × 10 .^3.）;總膽固醇2.8 mmol/L(最高可達5.5 mmol/L);ldl -膽固醇l2.6 mmol/L (2.2-3.7);hdl -膽固醇0.78 mmol/L (0.9-2.0);甘油三酯0.34 mmol/L(高達2.0)。尿素(血清)6.0 mmol/L(2.7-7.8)，肌酐70µmol/L (45-109);驗尿諾曼;血清總蛋白5.8 g/dL (6.4-8.3);白蛋白2.8 g/ dL (3.4-4.7);球蛋白2.5 g/dL(2.7-3.5)。 The fasting plasma blood glucose levels were normal on several occasions, 4.7 mmol/L, 5,1 mmol/L and 4,9 mmol/L, respectfully. A standard 2 hour oral glucose tolerance test (OGTT) with 1.75-g/kg of ideal body weight was performed and it was normal: glycemia (mmol/L) at 0 min 4.8; at 60 min. 5.1 and at 120 min. 4.5, respectfuly. The fasting serum insulin levels were 9.5 µU/ml and two hours after a meal 45.8 µU/ml (normal values 7 to 24). The baseline serum C-pepdide level was 1.7 ng/mL (1.0-4.0).

血漿胰高血糖素測定采用商業RIA (Linco Research Inc.， St.Charles, Mo.)。基礎血漿值為540 ng/L (60 ~ 177 ng/L)。

丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶和乳酸脫氫酶均正常。腫瘤標記物:甲胎蛋白、癌胚抗原、ca19 -9均正常。

上腹部MRI T1和T2脈衝序列，在冠狀位T1-磁圖上，在直接位於脾門的胰腺尾部可見低強度異常(3.0 cm × 2.5 cm)。在造影後的T2圖像上，異常呈高強度(圖3)。

圖3:上腹部MRI:靜脈造影後t2脈衝序列。胰腺腫瘤顯示為脾門區域的高強度圓形病變(3.0 × 2.5 cm)。

胰腺腫瘤的診斷得到確認，患者接受了第二次剖腹手術。本次手術行胰遠端脾切除。手術標本的病理組織學分析證實胰島的腫瘤細胞(圖4)。免疫細胞化學染色證實腫瘤細胞中存在胰高血糖素(圖5)。

圖4:胰腺腫瘤細胞的組織學表現為混合小梁型和實相型，間質區呈透明質(H&E;原放大倍數× 40)。

圖5:胰高血糖素的免疫組化分析顯示胰高血糖素具有強烈的免疫反應性(原始放大倍數× 200)。

術後3個月患者感覺良好，體重7公斤，所有皮膚病變消失，但局部殘留色素沉著。血漿胰高血糖素水平正常(86.0 ng/L)。

討論

我們的病例的臨床分析表明，這是一個經典的胰高血糖素綜合征的病例，在被正確診斷和手術治療前至少存在兩年。

本例患者的胰胰高血糖素瘤伴有:壞死性移行性紅斑(NME)、惡病質、口臭、舌炎、貧血、低脂血症、低蛋白血症、高胰高血糖素血症，但糖耐量正常。

除這些體征外，胰高血糖素綜合征還可伴有:胃腸道症狀和體征(腹痛、厭食、腹瀉和便秘);神經精神方麵的改變(共濟失調、癡呆、視神經萎縮、近端肌肉無力、精神病和抑鬱)和靜脈血栓形成的傾向[5,6]。生化異常表現為低氨基酸血症，胃泌素、胰島素、血清素、血管活性腸肽、降鈣素、胰腺肽和促腎上腺皮質激素水平升高。所有這些激素都可以由胰高血糖素[7]分泌。

除上述經典綜合征外，胰胰高血糖素增多症可表現為嚴重糖尿病的第二種形式，第三種形式與多發性內分泌瘤1型[8]一起。正確及時地診斷胰高血糖素並不是一件容易的事，因為大多數症狀和體征都是非特異性的。因此，診斷相對較晚，通常在出現皮膚症狀[9]後1至6年。

如果出現以下症狀和體征:體重減輕、NME、糖尿病或糖耐量受損，應繼續檢查胰高血糖素。超過70%的[5]患者存在這些改變。當NME和糖尿病存在時，血液中胰高血糖素的測定是特別重要的。在節食、創傷、敗血症、肝腎衰竭或其他神經內分泌腫瘤中也可發現低於500 ng/L的高胰高血糖素血症，但高於1000 ng/L的胰高血糖素[5]接近診斷。

盡管如此，NME是胰高血糖素綜合征最典型的體征，但並不完全是特異性的。NME或類似於NME的病變可在以下情況中發現:缺鋅、糙皮病、肝功能不全晚期、葉氣腫、中毒性表皮壞死和膿皰性銀屑病。

高胰高血糖素血症本身可能是NME[10]的原因，低氨基酸血症也可能是NME[10]的原因。氨基酸的腸外營養導致皮損[11]的消退。由於皮膚損傷，第一個見到病人的醫生應該想到胰高血糖素的是皮膚科醫生。我們的病人就是這種情況。

胰高血糖素綜合征的大多數臨床症狀(體重減輕、低蛋白血症、低血脂和貧血)都可以用胰高血糖素本身的生理分解作用來解釋。

胰高血糖素綜合征的特征之一也是糖尿病或碳水化合物不耐受。

Shah等[12]報告了口服葡萄糖負荷後糖耐量受損和胰高血糖素抑製能力缺失。另一方麵，Vinh等人[13]在糖耐量受損的患者中證明了胰高血糖素的抑製作用。胰高血糖素原對糖耐量的高低可能有影響。

但是，並不是所有的患者都患有糖尿病或碳水化合物不耐受。Kindmark等人[14]報道了23例胰胰高血糖素患者，隻有22%的患者在胰胰高血糖素診斷前已發展為糖尿病。我們的病人就是這樣一個例子。

在8年的隨訪中，我們的患者保持了碳水化合物耐受性。眾所周知，血漿胰高血糖素濃度與糖耐量的相關性不是很好(部分輕度高胰高血糖素血症患者為糖尿病，而高胰高血糖素血症患者為正常糖耐量)。這一認識與我們對胰高血糖素與胰島素相互關係的認識相當吻合。也就是說，在肝髒水平上，胰高血糖素引起糖原生成(短暫性)和糖異生(持續性)。另一方麵，胰島素抑製肝髒葡萄糖的產生，刺激外周(肌肉、脂肪組織)葡萄糖的消耗。高胰高血糖素血症是否會引起葡萄糖耐受不良取決於高胰高血糖素血症的程度和患者的胰島素儲備[15]。如果胰島素儲備是完整的，胰島素釋放的增加可能補償了肝髒葡萄糖生成的增加，葡萄糖耐量就會增加。極有可能是這種機製在我們的病人身上起作用，這就是她有正常葡萄糖耐量的原因。

如果存在胰高血糖素的臨床和/或實驗室症狀和體征可疑，則需要應用影像學方法來定位腫瘤。最常用的是經腹部和內窺鏡超聲檢查，腹部CT和MRI。在我們的病例中也應用了這些方法，並通過經腹部和內窺鏡超聲和MRI成功地定位了腫瘤。除了這些方法，其他可應用的方法有:血管造影，奧曲肽閃爍顯像，但術前胰腺胰高血糖素定位的最佳方法是超聲內鏡。其敏感性為80%，特異性為95%[16]。

從生物學角度來看，大的胰高血糖素(>5.0 cm) 60% ~ 80%為惡性，小的(0.5 cm ~ 3.0 cm)為良性[16]。但是，組織病理學上很難確定哪個是良性的哪個是惡性的胰高血糖素。胰高血糖素瘤轉移最常見的部位是肝髒、局部淋巴腺、骨骼、腎下腺、腎髒和肺。

手術是胰高血糖素治療的選擇。根據開腹手術時腫瘤的位置和擴張情況，外科醫生可以決定進行簡單的剜除、局灶性胰腺切除或惠普爾手術[17]。由於胰高血糖素的位置，我們的病例接受胰遠端切除和脾切除治療。它位於胰腺的尾部，直接位於脾門本身。胰高血糖素的這種“隱藏”位置，很可能是第一次開腹手術時，外科醫生未能成功發現胰高血糖素的原因。

在轉移性疾病和/或無法操作的情況下，采用化療(鏈脲佐菌素;doxorbucin;氟尿嘧啶;chlorozotocin;達卡巴嗪)，血液栓塞和皮下應用奧曲肽(生長抑素類似物)。由於胰高血糖素生長緩慢，即使是轉移性疾病患者的存活時間也更長[4,5]。

結論

我們報告一例55歲女性胰腺胰高血糖素症，手術治療成功。胰高血糖素綜合征的臨床表現(溶壞死遷移性紅斑;惡病質;角唇炎;舌炎;正常色素-正常細胞性貧血和高胰高血糖素血症)在確定正確診斷前至少存在兩年。無糖耐量損傷。腹部及內窺鏡超聲顯示低回聲異常，腹部冠狀位t1加權磁像顯示胰腺尾部低強度異常(3.0 × 2.5 cm)，位於脾門。第二次胰腺手術成功，腫瘤被切除。組織病理學檢查(H&E和免疫細胞化學)證實為胰島α₂細胞tumor-glucagonoma。

術後3個月胰高血糖素恢複正常，皮疹完全消退。愈合導致色素沉著。

胰高血糖素切除8年後，我們的患者沒有轉移的跡象。

參考文獻

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條信息

文章類型:病例報告

引用:Dimitrovski CM, Pesic N, Mircevski JG, Gocev G(2017)正常糖耐量的胰升糖素。國際內分泌代謝紊亂雜誌3(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.141

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出版的曆史:

收到日期:9月28日

接受日期:10月24日

發表日期:10月30日