摘要

背景:成纖維細胞生長因子21 (FGF21)介導齧齒動物和人類對禁食的代謝適應。如前所述，FGF21的增加會導致生長激素不敏感和生長失敗。我們假設矮小的青春期前兒童的血清FGF21與血清GH水平呈正相關，而與血清胰島素樣生長因子-1、身高、體重和生長速度呈負相關。

方法:我們前瞻性地招募了青春期前的矮小兒童。測定血清FGF21、生長激素和胰島素樣生長因子-1。收集人體計量學參數。計算體重指數和生長速度。

結果:共招募22例患者(平均年齡5.6±2.9歲)。平均FGF21水平為132.5 pg/mL。FGF21中位水平在性別上無顯著差異。

血清FGF21與女性生長速度(p= 0.043)和身高z得分(p= 0.046)呈負相關。

結論:這是第一個報道青春期前男性和女性循環FGF21水平的研究。我們的研究結果表明，血清FGF21、身高z得分與女性生長速度呈負相關。

關鍵字

成纖維細胞生長因子21;增長失敗

縮寫

GH:生長激素;IGF-1:胰島素樣生長因子-1;FGF21:成纖維細胞生長因子21;FGF:成纖維細胞生長因子;成纖維細胞生長因子受體;WAT:白色脂肪組織;BAT:棕色脂肪組織;FR-KO:食品限製昏迷;FR-WT:食物限製野生型;BMI:身體質量指數; RIA: Radioimmunoassay.

簡介

營養不良/營養不足是世界上生長失敗最常見的原因。有趣的是，除了發展中國家發育不良的患病率最高外，許多美國兒童在3歲前營養攝入不足，導致體重過輕和身材矮小[1]。在哺乳動物中，身高生長主要由生長激素(GH)和胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)調節，而IGF-1的合成主要由生長激素自身誘導。

在齧齒類動物中，禁食導致生長激素分泌和肝髒生長激素敏感性降低[3-5];在人類中，營養不良也會導致肝髒生長激素不敏感，但與齧齒類動物不同的是，營養不良與循環生長激素水平升高有關[6-8]。

體重過短的兒童通常表現為生長激素升高和IGF-1水平低，這反映了生長激素抵抗的狀態[9];然而，人們對這些激素變化的致病機製知之甚少。

fgf21(成纖維細胞生長因子21)是FGF亞家族(包括FGF15/19和FGF23)的成員，這些亞家族缺乏FGF肝素結合結構域[10,11]。因此，這些fgf可以從它們的合成組織中擴散出去，並作為內分泌因子發揮作用[12,13]。它們結合FGF受體(FGFR1-4)，這是一種酪氨酸激酶。為了激活受體，FGF21必須與β-Klotho相互作用，β-Klotho是一種單遍跨膜蛋白。FGF21通過其c端與β-Klotho結合，而通過其n端與FGFR結合。β-Klotho和FGF21在白色脂肪組織(WAT)、棕色脂肪組織(BAT)和肝髒中的共同定位與FGF21主要在這三種組織/器官中調節哺乳動物代謝的觀點一致。最近，我們發現FGF21及其信號係統也在齧齒動物生長板中表達。事實上，在分離自3周大小鼠脛骨生長板和晚期胎鼠蹠骨生長板的培養軟骨細胞中，我們發現了FGF21、FGFR1、FGFR3和β-Klotho的mRNA表達，以及FGFR1、FGFR3和β-Klotho[14]的蛋白表達。

在熱量攝入減少的過程中，哺乳動物的成纖維細胞生長因子21 (FGF21)[15]的合成增加。肝髒中FGF21活性的增加可誘導糖異生、脂肪酸氧化和酮生成:因此，FGF21被認為是空腹代謝適應的關鍵調節因子[15-22]。

齧齒動物在食物限製期間FGF21表達的增加似乎抑製了縱向骨生長[23]。我們最近發現，與食物限製的野生型小鼠(FR-WT)[14]相比，食物限製的FGF21基因缺失小鼠(FR-KO小鼠)的身體線性生長和脛骨生長下降減弱，體重下降相似。此外，與FR-WT小鼠相比，FR-KO小鼠具有更高的血清IGF- 1和較低的血清GH水平:這些發現表明，在食物限製[14]期間，FGF21基因缺失的小鼠比野生型小鼠更敏感。這些數據暗示了FGF21在營養不良相關的生長失敗中可能通過誘導生長激素抵抗而起的致病作用。

在人類中，最近發表的數據表明，血清FGF21水平與嬰兒時期的生長速率呈負相關，這表明FGF21是人類生命早期身高生長的負調控因子[24,25]。然而，關於FGF21在年齡較大的兒童，特別是體重過輕和身材矮小的兒童生長調節中的功能作用，我們知之甚少。

我們假設:

1. 與正常體重的矮小兒童相比，體重不足的矮小兒童血清FGF- 21和GH水平較高，血清IGF-1水平較低。
2. 體重過輕兒童血清FGF-21水平與血清GH水平直接相關，與血清IGF-1水平呈負相關。

為了檢驗我們的假設，本研究的目標是:

1. 測量青春期前兒童人群的血清FGF21水平，並將這些水平與該人群的身高生長速率相關聯，以檢查FGF21在體重過輕兒童中因生長激素不敏感而導致生長失敗的可能原因。
2. 研究身高矮小體重過輕兒童血清FGF21水平與血清GH、IGF-1水平是否相關。

材料與方法

研究獲得了Drexel大學機構監管委員會的批準(議定書1212001718)。在入組時獲得父母和患者的知情同意和同意(如有)。

研究設計

受試者在2013年2月至2015年1月期間從聖克裏斯托弗兒童醫院內分泌科和普通兒科門診部前瞻性招募。

入選標準為:

• 生長失敗(高度<3^{理查德·道金斯}百分位數或線性/身材生長曲線跨越2個主要百分位數)，無慢性疾病或長期服用與體重不足或生長速度差/身材矮小相關的藥物。
• 青春期前階段(女孩Tanner I乳房發育，男孩睾丸大小< 4cc。
• 1至10歲。

被診斷為慢性疾病或青春期≥Tanner 2(女孩乳房發育≥Tanner 2，男孩睾丸大小≥4cc)的受試者被排除在外。

體重不足(根據CDC的定義)定義為體重長度<5^th年齡小於2歲和BMI <5的受試者的百分比^th年齡較大的受試者占百分位。

入組後，采集一份非空腹血液樣本以測定GH、IGF-1[在聖克裏斯托弗兒童醫院中心實驗室用二點免疫酶測法(TOSOH)測定GH，而IGF-1在商業實驗室(Lab Corp)測定，並在酸:醇提取後用RIA測定]和FGF21(使用MilliporeSigma的酶聯免疫吸附測定試劑盒測定;目錄編號:EZHFGF21-19K;Merck KGaA, Darmstadt, Germany)在合作者的研究實驗室進行了研究。

測量包括體重、身高和體重指數在內的人體測量數據。生長速度計算使用兩個身高測量，間隔3-6個月。在許多受試者中，兩種測量都是在聖克裏斯托弗兒童醫院內分泌科和普通兒科門診進行的;在另一些研究中，第一次測量是在轉診兒科醫生的辦公室進行的，而第二次測量是在聖克裏斯托弗兒童醫院進行的。百分位數和z分數是根據美國疾病控製與預防中心2000年生長圖表(從http://www.cdc.gov/growthcharts下載)的參考值和波士頓兒童醫院生長計算器2.01計算得出的。獲得了詳細的病史和家族史。

統計分析

數據采用IBM SPSS 20.0版本軟件進行分析。數據(包括人體測量)以血清FGF21水平的平均值±標準差(SD)和中位數表示。p值<0.05被認為有統計學意義。使用Spearman秩序相關性(r)來評估不同變量與血清FGF21水平之間的相關性。采用Mann Whitney U檢驗評價FGF21水平在性別間的差異。

結果

共招募了22名年齡為1-10歲的生長失敗兒童(表1)。所有受試者均為青春期前。研究對象大多為男性，非裔美國人或其他人種。

年齡，平均值±標準差	5.6±2.9年
男/女性別，n (%)	14/8 (63/37)
種族，n (%)
拉美裔	2 (9)
非裔美國人	8 (36)
高加索人	5 (23)
其他	7 (32)
身高z評分，平均值±SD	-2.6±0.85
BMI z評分，平均值±SD	0.01±1.03
生長速度z評分，平均值±SD	-0.5±1.97
表1:患者特征(N=22)

所有受試者(n=22)符合生長失敗的標準(在材料和方法中定義)，9% (n=2)的受試者體重不足(在材料和方法中定義)。

中位血清GH和IGF-1水平分別為3.68 ng/mL和89.31 ng/mL。中位血清FGF21水平男性為69.95 pg/mL(範圍:0-591 pg/mL)，女性為62.80 pg/mL(範圍:0-507 pg/mL)。Mann Whitney U檢驗結果顯示，性別間FGF21水平無顯著差異(p < 0.05)。p=.99)(表2和圖1)。

圖1:血清FGF21濃度

	男性	女性
的意思是	131.06	135.56
中位數	69.95	62.80
最低	0	0
最大	591	507

表2:血清FGF21水平(pg/mL)
p值= 0(Mann Whitney U檢驗)

在女性中，血清FGF21與生長速度(p=.043)和身高z得分(p=.046)之間存在顯著的負相關。

斯皮爾曼分級試驗沒有發現血清FGF21水平與年齡、時間、其他人體計量學參數(包括體重(z分數)、BMI (z分數)之間的顯著聯係。

此外，血清FGF21水平與血清IGF-1或GH水平之間未發現顯著相關性(表3)。

	男性		女性
	斯皮爾曼 係數	p	斯皮爾曼 係數	p
年齡	-.492	.074	.564	.187
時間	-.329	.251	-.527	.224
BMI %	.183	.589	.551	.257
體重指數z分數	.183	.589	．551	.257
高度	-.413	.142	.509	.243
身高z分數	.152	.603	-.764	.046
增長速度	.183	.531	-.771	.043
生長速度z分數	.101	.768	-.725	.103
重量	-.369	.195	.564	.187
體重z分數	.148	.614	.673	.098
igf - 1	-.271	.370	.127	.786
“大酒店”	.453	.120	.291	.527

表3:血清FGF21水平與其他變量的相關性Spearman秩相關。相關性在0.05水平上顯著(二尾)

討論與結論

據我們所知，我們的研究是第一個報道青春期前、身材矮小的男性和女性中FGF21的循環水平的研究。我們已經證明血清FGF21和身高z得分(p=.046)，以及生長速度(p= 0.043)，這表明FGF21可能對人類身高生長的調節有負麵影響。血清FGF21水平在性別間無顯著差異(Mann Whitney U檢驗，p= 0.99)，這與之前報道的男孩[26]中較高的血清FGF21水平形成對比。

先前的證據表明FGF21在哺乳動物生長中起著調節作用。2008年，Inagaki et al.[27]表明，與WT小鼠相比，過表達FGF21的轉基因小鼠更小，脛骨更短。他們還表明，過表達FGF21降低了生長激素信號的激活，進而降低了肝髒中IGF-1的表達，這表明FGF21可能通過引起生長激素不敏感而參與生長調節。

齧齒類動物的食物限製與骨骼生長減少有關，至少部分是由於FGF21活性增加。事實上，我們已經證明，在小鼠體內，長期營養不良會導致生長板內FGF21合成和活性的增加。因此，FGF21通過作為內分泌和旁分泌因子抑製生長激素的作用[14,28]。

發表的關於FGF21對人類身高生長影響的證據是有限的。神經性厭食症成人血清FGF21與GH呈正相關，與IGF-1水平[29]呈負相關。在特發性身材矮小的青春期男孩中，作者發現血清FGF21與人體測量指標(包括身高、體重、生長速度、BMI或血清IGF-1水平[30])沒有相關性。

FGF21在縱向/身高生長中的調節作用在嬰兒期表現得更為明顯。Mericq等人研究了一組早產兒和足月嬰兒。在出生前6個月，全組血清FGF21與體線性生長呈負相關，且這種顯著的負相關在6 - 12個月出生體重符合胎齡的早產兒組中持續存在。在出生後的前6個月經曆了追趕生長的足月嬰兒在6個月時血清FGF21水平低於那些沒有經曆追趕生長的嬰兒。因此，這些研究結果表明，嬰兒期FGF21與線性生長速率呈負相關，提示FGF21是人體生長的負調控因子。

在另一項研究中，作者隻評估了早產兒[24]。與Mericq的研究結果[25]一致，我們發現在出生後的前5周內FGF21水平與長度變化之間存在顯著的負相關。血清IGF-1與長度變化無相關性。此外，這些作者評估了FGF21對培養軟骨細胞中生長激素作用的影響。與我們在培養的小鼠生長板軟骨細胞[28]中的發現一致，在人類軟骨細胞培養基中添加重組FGF21降低了ghm介導的軟骨細胞增殖誘導。因此，這些研究結果表明，FGF21可能通過拮抗人軟骨細胞中生長激素的作用來抑製縱骨生長。

總之，我們的研究結果支持FGF21在青春期前女孩身高生長中的抑製調節作用;然而，我們無法證明fgf21介導的生長激素不敏感性誘導可能導致生長失敗。我們的樣本規模小，入選的體重不足兒童數量有限，以及缺乏對照組，限製了我們的研究結果的影響。然而，這些發現證明有必要對更大的青春期前矮小、身材正常、BMI範圍更廣的兒童(包括體重過輕的兒童)進行額外的縱向研究。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Dimitriadi FF, Wu S, Yang W, Bernstein B, De Luca F，等。(2017)營養不足與生長失敗:成纖維細胞生長因子21 (FGF21)是缺失的環節嗎?國際內分泌代謝雜誌3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380- 548X.131

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出版的曆史:

收到日期:2016年11月02日

接受日期:2017年1月17日

發表日期:2017年1月23日