摘要

原發性醛固酮增多症是繼發性高血壓的最常見原因，與靶器官損傷增加有關。內分泌學會最近發布了最新的原發性醛固酮增多症臨床實踐指南，題為“原發性醛固酮增多症的管理:病例檢測、診斷和治療:內分泌學會臨床實踐指南”。我們回顧了最新的臨床實踐指南，強調了新的建議和它們在臨床實踐中可能產生的影響。內分泌學會的工作小組認識到原發性醛固酮增多症是一個公共健康問題，應該大幅擴大篩查的風險人群，這肯定會對臨床實踐產生影響，希望能更好地檢測、診斷和治療原發性醛固酮增多症患者。

關鍵字

原發性醛固酮增多症;促腎上腺皮質的激素;醛固酮增多症相關的腺瘤

縮寫

AAR:醛固酮/腎素比值;促腎上腺皮質激素促腎上腺皮質的;APA:醛固酮增多症相關的腺瘤;ATP1A: Na的α亞基⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶;ATP2B2:質膜Ca^{2 +}腺苷三磷酸酶同種型3;AVS:腎上腺靜脈采樣;英國石油(BP):血壓;CACNA1D:電壓門控l型鈣通道的α1D亞基;CT:計算機斷層掃描;CTNNB1:β連環蛋白;CYP11B1: 11β羥化酶;CYP11B2:醛固酮合酶;FH-I:家族性醛固酮增多症1型;FH-II:家族性醛固酮增多症2型; FH-III: Familial Hyperaldosteronism type 3; GRA: Glucocorticoid Remediable Aldosteronism; IAH: Idiopathic Adrenal Hiperplasia; Kir 3.4: potassium inwardly rectifying channel, subfamily 1, member 5; MR: Mineralocorticoid Receptor; MRA: Mineralocorticoid Receptor Antagonist; PA: Primary Aldosteronism; PAC: Plasma Aldosterone Concentration; UAH: Unilateral Adrenal Hyperplasia

簡介

內分泌學會最近發布了最新的原發性醛固酮增多症臨床實踐指南(PA)，題為“原發性醛固酮增多症的管理:病例檢測、診斷和治療:內分泌學會臨床實踐指南”[1]。更新後的指南包括對PA的病例檢測、診斷和治療的具體新建議，以及由於我們目前對該疾病的更好理解而產生的更深刻的哲學變化。

甾體激素醛固酮是主要的礦物皮質激素，由腎上腺皮質的腎小球帶合成[2,3]。醛固酮合成和分泌的主要生理調節劑是血管緊張素II(腎素-血管緊張素係統的最終產物)、血漿鉀和腎上腺皮質激素(ACTH)，此外還有大量調節不同生理條件下醛固酮分泌的調節劑[4]。醛固酮與腎礦物皮質激素受體(MR)結合，發揮其經典的生物作用，刺激靶細胞鈉重吸收和鉀排泄，調節基因表達[5,6]。除了醛固酮在調節細胞外體積和血壓方麵的經典上皮作用外，礦物皮質激素還在非上皮組織[5]中發揮多種生物作用。自主過量醛固酮合成和分泌是以高血壓為特征的PA、靶器官損傷和功能障礙的標誌，最新的情況甚至比非PA病因的高血壓患者更為嚴重[7-10]。

PA的臨床實踐指南於2008年由內分泌學會首次發表。8年後，隨著我們對PA易感人群、患病率、遺傳學、靶器官損傷和治療方法的了解大幅增加，2008年指南[11]顯然需要更新。為此目的，內分泌學會委托了一個由八名PA專家組成的工作隊來解決這一需求，並製定了更新的指南[1]。更新後的指南不僅包括來自四大洲工作組的專家，而且還得到了來自世界各地的科學協會的讚助，包括美國心髒協會、美國內分泌外科醫生協會、歐洲內分泌學會、歐洲高血壓學會、國際內分泌外科醫生協會、國際內分泌學會、國際高血壓學會、日本內分泌學會、和日本高血壓學會。

此外，工作隊沒有收到任何公司的資金或報酬，以盡可能保持公正。

我們回顧了PA臨床實踐指南，強調了更新指南中的新內容。

什麼是原發性醛固酮增多症?

原發性醛固酮增多症(PA)被定義為一組疾病，其中醛固酮產生的鈉含量過高，與分泌的主要調節因子(血管緊張素II，血漿鉀濃度)相對獨立，且不受鈉負荷的抑製。過量的醛固酮，如果鹽攝入量過高，會導致高血壓、心血管和腎髒損傷、鈉瀦留、血漿腎素抑製和鉀排泄增加(如果長期嚴重)，可能導致低鉀血症。PA通常由腎上腺腺瘤、單側或雙側腎上腺增生引起，極少數情況下由腎上腺癌或家族性醛固酮增多症的遺傳性疾病引起。

記住PA的定義是至關重要的，因為它將指導我們分析PA病例的檢測、診斷和治療。

原發性醛固酮增多症有多常見?

過去20年的多種流行病學研究表明，PA在高血壓患者中>的患病率為5%(甚至可能為10%)，無論是在一般情況下還是在專科情況下[12]。第一次描述是在20世紀50年代中期[13]，雖然被Jerome Conn報道為代表了高血壓患者[14]的一個重要部分，PA在接下來的幾十年裏被忽視了，不是因為它不存在，而是由於依賴低鉀血症作為PA標誌的篩查缺陷。後來的研究表明，隻有~10-40%的PA患者存在低鉀血症[15,16]。有了更好的篩查方法和不依賴低鉀血症是PA的必要特征這一假設，一係列流行病學研究清楚地表明，PA比以前認為的要常見得多。該指南呼籲醫生認識到PA患者是他們日常高血壓相關會診的一個重要比例。如果我們假設，一般來說，全世界高血壓發病率為~22%[17]，其中5-10%患有PA[12]，我們可以得出結論，一般人口中有1.1% - 2.2%患有PA。這些令人印象深刻的流行數字可能是促使工作隊宣布PA是一個主要的衛生保健問題，不僅影響個人，而且影響整個社會。

原發性醛固酮增多症低鉀血症的發生率有多高?

如今，沒有人懷疑醛固酮在腎髒中的主要生理作用是增加鈉的重吸收和鉀的排泄。直覺上認為，過量的醛固酮，如PA，將導致鉀排泄增加，導致低鉀血症。然而，在大多數PA案例中並非如此。一些流行病學研究表明，隻有~10-40%的PA患者存在低鉀血症[15,16]。PA缺乏低鉀血症的原因，特別是在不太光彩的病例中，尚不清楚，但現在絕對清楚的是，使用低鉀血症作為PA篩查試驗應該停止。

為什麼我們應該關注原發性醛固酮增多症的診斷?

PA是繼發性高血壓的最常見原因。此外，PA患者的心血管發病率和死亡率高於具有相似血壓升高的原發性高血壓患者[18-21]。因此，PA不僅僅是導致高血壓的另一個原因，而且有針對性的特定療法，無論是手術還是藥物，都比非特異性的降壓療法更受歡迎

誰應該篩查原發性醛固酮增多症?

建議對符合以下標準之一的受試者進行PA篩查:

• 血壓(BP)持續高於150/100 mm Hg的受試者，在不同的日子進行三次測量;
• 對三種常規降壓藥(包括利尿劑)耐藥的高血壓患者(血壓>140/90 mm Hg);
• 血壓控製(<140/90 mm Hg)服用4種或以上抗高血壓藥物的受試者;
• 高血壓和自發性或利尿劑引起的低血鉀患者;
• 高血壓伴腎上腺偶發瘤患者;
• 高血壓和睡眠呼吸暫停患者;
• 年輕時(<40歲)有高血壓和早發性高血壓或腦血管意外家族史的受試者;而且
• 所有PA患者的一級高血壓親屬。

第一類(“血壓持續高於150/100毫米汞柱的受試者”)是根據認識到PA在高血壓患者中很常見(5-10%)，不應再被視為罕見疾病而在更新後的指南中增加的。

工作隊認識到，包括診斷程序在內的任何幹預措施都不能避免不良事件。然而，總的來說，PA診斷(和治療)的好處克服了與PA陰性受試者的診斷程序相關的風險。然而，這一假設還有待證實。我們還需要幾十年的時間才能知道，是否像建議的那樣擴大篩查風險人群對公共健康的益處正如預期的那樣。

應該用什麼檢查來篩查原發性醛固酮增多症?

檢測PA病例的金標準是血漿醛固酮/腎素比值(ARR)，因為它是目前篩查PA最可靠的測試。然而，在血漿醛固酮濃度(PAC)值的背景下解釋ARR是至關重要的。較高的ARR值和較低的PAC可能表明，由於極低的血漿腎素活性(PRA)或血漿腎素濃度人為升高了ARR值，這並不表明PA是異常的原因。鼓勵臨床實驗室總是報告和醫生總是解釋ARR、PAC和PRA或血漿腎素濃度。

更新後的指南[1]規定了精確的ARR樣本收集和分析的嚴格程序，以及ARR結果中的一係列幹擾因素，這些因素對於避免假陽性或陰性非常重要。

arr診斷的原發性醛固酮增多症是否需要確診?

簡短的回答是“是”;盡管目前還沒有關於PA的“金標準”確認試驗。最常見的PA確認性測試是:

• 口服鈉負荷試驗;
• 鹽水測試;
• 氟氫可的鬆抑製試驗;而且
• 卡托普利挑戰測試

PA確認性試驗的選擇應最大化療效、成本、患者依從性、實驗室常規，理想情況下應由具有這些試驗專業知識的人員(如內分泌學家)進行解釋。

對於自發性低鉀血症的受試者，血漿腎素低於檢測水平加上PAC>20 ng/dL (550 pmol/L)的情況除外。在這些情況下，PA是最有可能的診斷，無需進一步的確認測試。基本上，如果一個PA患者通過了PA的“鴨子測試”(“如果它看起來像鴨子，遊泳像鴨子，呱呱叫像鴨子，那麼它很可能是一隻鴨子”)，那麼它很可能是PA。

原發性醛固酮增多症有必要分型嗎?

PA亞型的分類是至關重要的，因為它將指導未來的患者管理。單側PA最好通過腹腔鏡腎上腺切除術治療;而雙側腎上腺增生或不適合手術的患者應主要使用礦皮質激素受體(MR)拮抗劑治療。

原發性醛固酮增多症亞型應如何分類?

建議所有PA患者進行腎上腺計算機斷層掃描(CT)作為亞型測試的初始研究，以排除可能代表腎上腺皮質癌的大腫塊，並在解剖學上適當的地方協助介入放射科醫生和外科醫生。然而，腎上腺癌表現出PA的臨床特征是罕見的。由於指南更新的結果，我們可能會觀察到要執行的ct數量顯著增加。對每一個被發現的PA病例進行CT檢查的建議進行成本效益分析對今後完善本指南至關重要。

如果手術治療是可行的，並且患者希望，有經驗的放射科醫生應該使用腎上腺靜脈取樣(AVS)來區分單側和雙側腎上腺疾病。AVS是區分PA患者單側(醛固酮分泌腺瘤[APA]或單側腎上腺增生[UAH])和雙側(特發性腎上腺增生[IAH])疾病的“金標準”檢查。然而，需要強調的是，AVS是一個困難和技術要求很高的過程，高度依賴於操作人員。AVS可在未刺激或促促肽刺激(或，丸或持續輸注)條件下進行。

原發性醛固酮增多症的推薦治療方法是什麼?

確診的PA病例應根據患者的PA亞型及手術的可行性和意願進行處理。

對於單側PA(即APA或UAH)，腹腔鏡腎上腺切除術是首選的治療方法。腎上腺切除術在恢複血漿醛固酮和鉀水平以及降低血壓和心髒肥厚和纖維化方麵非常有效。如果患者不能或不願意接受手術，建議使用包括MR拮抗劑(MRA)在內的藥物治療。此外，如果arr陽性患者不願意或無法接受進一步的檢查，強烈建議進行包括MRA在內的醫療治療。

如果是雙側PA(即IAH)，建議使用MRA進行醫療治療。此外，推薦螺內酯作為首選藥物，依普利酮作為備選藥物。由於半衰期的差異，螺內酯每天給藥一次，埃普利烯酮每天給藥兩次。

目前市場上可用的mra為螺內酯和依普利烯酮[22,23]。第一代MRA螺旋內酯是一種有效的MRA，但缺乏選擇性，也與雄激素和孕激素受體結合，這轉化為男性乳房發育症的經典不良反應。另一方麵，第二代MRA依普利烯酮是一種選擇性更強的MRA，但藥效不如螺內酯，價格也更高。這兩種MRAs的作用機製是競爭性抑製醛固酮與MR結合，阻斷MR介導的基因表達調控。高鉀血症是兩種MRAs最嚴重和威脅生命的主要不良反應;因此，強烈建議密切監測血漿鉀水平[22,24]。醛固酮合成酶抑製劑和第三代非甾體MRAs目前都在臨床試驗中，未來可能是更好的治療選擇[23,25,26]。

指南的一項新建議是，具有PA標誌性特征(如自發性低鉀血症、明顯醛固酮過量)的年輕患者(年齡<35歲)，以及在腎上腺CT掃描上影像學特征與皮質腺瘤一致的單側腎上腺病變，在進行單側腎上腺切除術前可能不需要AVS。

對於常見的原發性醛固酮增多症有什麼建議嗎?

家族性1型醛固酮增多症(FH-I)又稱糖皮質激素可補救醛固酮增多症(GRA)，是PA的一種可遺傳形式，約占PA病例的1%。FH-I是由11β-羥化酶(CYP11B1)基因的啟動子區與醛固酮合成酶(CYP11B2)的編碼序列融合，產生CYP11B1/CYP11B2嵌合基因引起的。FH-I是PA的一種形式，其中醛固酮的過度分泌依賴於內源性ACTH的分泌，這會導致醛固酮合成的增加。

在確診PA發病年齡小於20歲的患者，以及在年輕時(<40歲)有PA或中風家族史的患者，建議進行FH-I (GRA)基因檢測。FH-I的診斷是至關重要的，因為這種類型的PA需要一種完全不同的治療方法來處理引起它的基因重排。對於GRA患者，建議給予最低劑量的糖皮質激素以降低ACTH，從而使血壓和鉀水平正常化，作為一線治療。此外，如果單獨使用糖皮質激素不能使血壓正常化，建議聯合使用磁流變拮抗劑。

家族性醛固酮增多症2型(FH-II)是一種遺傳異質性常染色體顯性疾病，對其沒有明確的診斷或治療建議。

家族性醛固酮增多症3型(FH-III)是由KCNJ5基因編碼鉀通道Kir 3.4(鉀內矯正通道，亞科1，成員5)的突變引起的。盡管FH-III的遺傳原因是已知的，但目前沒有針對KCNJ5突變的靶向治療方法，因此建議對其他PA病例使用標準的手術或藥物治療。盡管缺乏針對FH-III的靶向治療，在非常年輕的PA患者中，建議檢測KCNJ5的種係突變以進行遺傳谘詢。

非遺傳性APA有遺傳原因嗎?

幾十年來，散發性(非遺傳性)PA病例的分子基礎一直不為人知。然而，在過去五年中，一係列基因突變被報道，流行病學研究表明，這些突變是約50%的散發PA病例的原因。與FH-III相關的KCNJ5基因已被廣泛研究，據報道有超過15個突變與PA相關。其他基因，如ATP1A (Na的α亞基)⁺/ K⁺- atp酶)，ATP2B2(質膜Ca^{2 +}- atp酶亞型3)，CACNA1D(電壓門控l型鈣通道α1D亞基)和CTNNB1 (β-連環蛋白)[27]。

此外，其他基因如CACNA1H、ARMC5、LGR5、DACH1、NCAM1、GRM3、PCP4和VPREB3也被認為是PA的推定原因。然而，盡管令人興奮，這種突變的檢測目前還沒有臨床意義，但在不遠的將來可能會有。

總結

更新後的PA[1]臨床實踐指南對PA病例的檢測、診斷和治療提出了新的建議，但同樣重要的是，強調了我們已經知道但通常忘記的概念。PA是一種相當常見的非良性疾病，未經診斷或未經治療的PA患者預後遠比其他高血壓患者差。PA的診斷和治療不應延誤。如果由於缺乏資源，PA確認或亞型分類困難，則不應延誤使用可負擔得起的礦物皮質激素拮抗劑(如螺內酯)進行治療。

也許，更廣泛和更深遠的建議將是將PA篩查擴大到所有血壓持續高於150/100 mm Hg的患者;這與承認PA是一個公共健康問題是一致的。

醫生和衛生保健提供者需要進行文化變革，因為現在無論何時何地，隻要有資源，PA患者都得不到治療，這是不可接受的，因為我們不願意接受PA是一個公共衛生負擔。

確認

由美國心髒協會資助12SDG8980032 (DGR)。

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文章類型:評論文章

引用:Romero DG, Yanes Cardozo LL(2016)原發性醛固酮增多症的管理臨床實踐指南:2016年更新的新內容是什麼?國際內分泌代謝紊亂雜誌2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.129

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出版的曆史:

收到日期:2016年5月14日

接受日期:06年7月2016年

發表日期:2016年7月11日