摘要

背景:分化型甲狀腺癌的隨訪是基於頸部超聲檢查和血清甲狀腺球蛋白測定(Tg)，在l-T4治療期間和重組人促甲狀腺激素治療後;考慮到隻有一小部分在TSH抑製治療中檢測不到Tg的患者在TSH刺激後出現反應，該測試似乎相當昂貴。

目的:我們的研究目的是驗證在分化型甲狀腺癌患者中，殘餘消融時血清甲狀腺球蛋白(A-Tg)水平較低，而TSH抑製時血清甲狀腺球蛋白水平未檢出(S-Tg)，是否對疾病複發有足夠的陰性預測價值，從而避免進行rh-TSH試驗。

方法:我們回顧性招募了975例接受甲狀腺切除術+131-I殘體消融治療的DTC患者，隨訪12個月後檢測到S-Tg未檢出。以1年後獲得的A-Tg和rh-TSH刺激的Tg (R-Tg)的可用性作為納入標準。排除循環Ab-Tg陽性和/或組織學去分化的患者。根據歐洲甲狀腺癌工作組提出的標準，將患者分為高複發風險和低複發風險。

結果:以rh-TSH試驗為金標準，A組(低危患者)A- tg <10µg/L的NPV為98.5%，B組(高危患者)為95.5%;A組顯著提高至99.2% (假定值當考慮A-Tg<10µg/L和S-Tg<0.6µg/L之間的相關性時，B組為99.3% (p值0.02)。當我們對整個群體進行評估時，A-Tg<10µg/L的陰性預測值為97%，而S-Tg<0.6µg/L的陰性預測值為99.3% (假定值< 0.008)。

結論:我們的數據證實，在分化型甲狀腺癌患者的早期風險分層中，低水平的A-Tg與未檢測到的S-Tg之間存在非常高的負預測值，從而避免rh-TSH試驗，產生重要的經濟影響。

關鍵字

切除甲狀腺球蛋白;抑製甲狀腺球蛋白;分化型甲狀腺癌;rh-TSH測試

縮寫

RAI: I-131殘體消融;DTC:分化型甲狀腺癌;Tg:甲狀腺球蛋白;THW:甲狀腺激素戒斷;R-Tg:促甲狀腺球蛋白;S-Tg:抑製甲狀腺球蛋白;A-Tg:消融甲狀腺球蛋白;NPV:預測值為負值;PPV:陽性預測值;WBS: 131-I全身掃描; AbTg: Anti-Tg serum antibodies; DF: Disease free; PRD: Persistence/recurrence of disease; ROC: Receiver Operative Characteristic; CI: Confidence interval

簡介

全或近全甲狀腺切除術後I-131殘體消融(RAI)和甲狀腺激素抑製治療通常被認為是分化型甲狀腺癌(DTC)的標準初始治療方法[1-3]。隨訪管理以體檢、頸部超聲檢查和血清甲狀腺球蛋白測定(Tg)為基礎。特別是在甲狀腺激素停藥(THW)或重組人TSH (rh-TSH)給藥(R-Tg)後檢測不到的刺激Tg是患者恢複的主要證據[2-4]。不幸的是，考慮到隻有一小部分在TSH抑製治療(S-Tg)中檢測不到Tg的患者在TSH刺激[5]後出現應答，該測試似乎相當昂貴。

盡管dtc相關死亡的風險較低，但仍需要長期隨訪，因為在初次治療多年後也有報告稱疾病複發率(高達20%的患者)[1]。在這種情況下，需要監測可能的疾病複發的患者數量非常多，為了製定更積極的治療方案和更密切的隨訪，及早發現複發風險高的患者是至關重要的。最初的分期是基於美國聯合癌症委員會/國際抗癌聯盟(AJCC/UICC)[6]製定的臨床病理係統。這種方法的主要問題是，該係統被設計用來預測死亡率[7]，而一個好的隨訪計劃必須考慮到初始治療後持續或複發疾病的不同風險。為了克服這一限製，美國甲狀腺協會(ATA)[3]和歐洲甲狀腺協會(ETA)[2]共識聲明基於腫瘤相關參數和其他臨床特征，包括組織類型和年齡，將甲狀腺癌患者細分為不同的風險水平。此外，通過評估患者對初始治療的反應，可以顯著提高這些初始ATA/ETA風險估計，從而提供Tuttle等人[8]和Castagna等人[9]提出的動態風險評估。

在此背景下，一些研究觀察到，在全甲狀腺切除術或近全甲狀腺切除術(ATg)後RAI之前測定的血清Tg水平能夠預測持續/複發疾病與無病狀態的比較[10,11]。特別是，一項包含3947名DTC患者的15項研究的meta分析[12]顯示，a- tg <10µg/L的陰性預測值(NPV)為94%。此外，一項研究[13]表明，在癌症高危患者中，a - tg水平的升高與複發風險之間存在顯著相關性，當患者a - tg >50µg/L下降到10< a - tg <50µg/L時，陽性預測值(PPV)為97%，當患者a - tg >50µg/L下降到55%。

我們研究的目的是在更廣泛的人群中證實這些結果，並評估與未檢測到的S-Tg濃度相關的低a - tg水平是否保持了高的疾病複發NPV，從而避免rh-TSH檢測，同樣是在高危DTC患者中。

對象和方法

在這項研究中，我們回顧性評估了從2001年1月至2011年1月共2100名接受RAI治療的都靈Mauriziano醫院核醫學部連續治療的975名患者，以獲得至少5年的隨訪。由於皮埃蒙特地區80%以上的RAI是在該機構進行的，這一同質人群可以被認為是過去十年意大利西北部地區DTC行為的代表。

所有患者均行:1)甲狀腺全切除術(臨床明顯淋巴結病變的患者也行間室導向頸清掃術);2)術後4-6周THW期間RAI (2960-3700 MBq);3) RAI治療後3-5天131-I全身掃描(WBS);4) L-T4抑製治療(血清TSH水平<0.2µIU/mL);4) RAI後6-12個月進行rhTSH試驗。每位患者至少隨訪2年，甲狀腺切除術後平均隨訪5.4年。排除隨訪中抗tg血清抗體(AbTg)陽性且組織學去分化的患者。

在RAI前4周THW (A-Tg)和接受L-T4抑製治療(S-Tg) 3-6-12個月後測定血清Tg水平。然後，患者接受一次rh-TSH注射(0.9 mg i.m.，甲狀腺素^®，健讚公司，賽諾菲公司，劍橋，馬薩諸塞州)連續兩天;在第0天(第一次服用rh-TSH之前)、第3天和第4天采集血清TSH和Tg測定樣本。分別於RAI術後3、6、12個月行頸部超聲檢查。

Tg測定采用免疫放射測定法(Cis Bio International, France)，檢測下限為0.2µg/L，功能靈敏度為0.7µg/L。在我們的係列中，隻有6例患者顯示R-Tg值為0.7µg/L，根據以下標準，所有患者均無疾病。事實上，根據Mazzaferri等[4,15]，為了使我們的數據與大多數文獻報道相比較，我們將0.6µg/L作為不可測和可測Tg水平之間的截止值。使用化學發光免疫分析法(Access immunoassay Systems, Beckman Coulter)測定TSH和AbTg血清水平^®， Inc, Brea, CA)。

根據歐洲甲狀腺癌工作組[2]提出的標準將患者分為高、低和極低風險組(表1)。然而，由於最後一組隻包括少數患者，通常他們沒有接受RAI治療，因此人群被分為A組(低風險+極低風險)和B組(高風險)，如表2所述。在整個群體和每個亞組中，評估A-Tg<10µg/L的NPV值，並與未檢測到的S-Tg相關。

表1:根據歐洲甲狀腺癌工作組[2]將患者細分為三個危險類別。

頸部超聲檢查陰性且R-Tgµg/L <0.6者為無病(DF)。R-Tg>2µg/L, S-Tg>0.6µg/L或影像學證據顯示複發的患者被歸為疾病持續/複發(PRD)，並接受進一步治療，如手術和/或RAI。R-Tg在0.6-2µg/L之間的患者被認為是不明確的，根據後續隨訪結果重新分類。特別是，12個月後，他們被提交給一個附加的Tg刺激試驗與rh-TSH。如果血清Tg無法檢測到或保持在先前測試的相同值，則認為患者為DF，很可能是由於正常的甲狀腺殘餘[16]。

所有人群均進行治療後WBS，而僅對疑似PRD的患者進行進一步診斷性WBS，以證明甲狀腺外攝取。

統計分析

常用的統計方法被用來描述數據(平均值，標準差，範圍，頻率，百分比)。通過受試者工作特征(ROC)曲線分析選擇A-Tg的臨界值。定性變量間差異的統計顯著性采用χ2檢驗，必要時采用Yates校正或Fisher確切檢驗，定量變量間采用Wilcoxon檢驗。分別計算A-Tg的敏感性、特異性、NPV和PPV，用rh-TSH試驗計算A-Tg和S-Tg的相關性黃金標準置信區間(CI)設為95%。

所有的數據分析都是通過個人電腦(SAS Inc.)的SAS軟件包進行的。V 8.2, Cary, NC)。

結果

研究隊列由732例(75.1%)女性患者和243例(24.9%)男性患者組成。確診時的平均年齡為49.1±14.7歲(範圍11- 86歲)。組織學類型為乳頭狀癌766例(78.6%)，濾泡癌209例(21.4%)，其中Hürthle細胞癌42例。根據DTC的流行病學資料[17-19]，男性發病率較低，但表現出更具侵襲性的組織學表型，從而導致PRD的風險增加。患者的臨床和轉歸資料見表2。

表2:A組(極低風險+低風險)、B組(高風險)和全人群的臨床和病理特征。TNM分類係統根據美國癌症聯合委員會(AJCC)[6]。A-Tg:在全甲狀腺或近全甲狀腺切除術後RAI前測量。S-Tg: Tg對TSH抑製治療。

如文獻[12]所報道，我們使用A-Tg<10µg/L的閾值(敏感性78.4%，特異性83.8%，淨pv 96.9%)，這與我們人群的ROC曲線分析所建議的A-Tg 12µg/L的截止值(圖1)相似(敏感性81.2%，特異性79.9%，淨pv 97.3%)。

圖1:ROC曲線選擇我們人群中A-Tg值的最佳閾值。A-Tg:在全甲狀腺或近全甲狀腺切除術後RAI前測量。R-Tg:服用rh-TSH後測量的Tg。

治療後WBS顯示843/975(86.5%)和119/975(12.2%)患者分別出現甲狀腺和甲狀腺外攝取。所有初次WBS和後續隨訪的數據見表3。

表3:所有人群治療後WBS的攝取和結果隨訪。

A組+ B組

在整個人群中，876/975例(89.8%)患者被定義為DF, 99/975例(10.2%)患者被定義為PRD(表2)。

總體而言，752/975(77.1%)的A-Tgµg/L <10(表4);其中DF為729/752 (96.9%)，PRD為23/752(3.1%)。綜合這些數據，A-Tg單用NPV為96.9%，敏感性為78.4%，特異性為83.8%(表5)。

表4:A-Tg:在全人群、A組和b組中，僅A-Tg的陰性預測值(NPV) <10µg/L，且與無法檢測到的S-Tg相關。A-Tg:在全或近全甲狀腺切除術後RAI前測定。S-Tg: Tg對TSH抑製治療。R-Tg:服用rh-TSH後測量的Tg。

表5:A、B組和整個人群的敏感性、特異性、陽性預測值(PPV)和陰性預測值(NPV)。A-Tg:在全甲狀腺或近全甲狀腺切除術後RAI前測量。S-Tg: Tg對TSH抑製治療。

730/975例(74.9%)患者A-Tg<10µg/L, S-Tg<0.6µg/L，其中725/730例(99.3%)患者為DF, 5/730例(0.7%)患者為PRD。患者分布如圖2所示。因此，當A-Tg<10µg/L與S-Tg<0.6µg/L相對應時，NPV提高到99.3% (假定值<0.008)，同時增加敏感性(78.4% vs 95.4%)，保持相同的特異性(83.8%)vs83.2%)。

A組

495/975例納入A組(表2);根據R-Tg<0.6µg/L和頸部超聲陰性結果，478/495(96.6%)被定義為DF。

411/495 (83.0%) A-Tg<10µg/L(表4);其中DF占403/411 (98.1%)，PRD占8/411(1.9%)。該組患者單用A-Tg的NPV為97.9%。

另外，402/495例(81.2%)患者A-Tg<10µg/L, S-Tg<0.6µg/L。在402例患者中，A-Tg<10 μ g/L和S-Tg<0.6 μ g/L相關性的NPV、敏感性和特異性均為100% (假定值0.03)、100%和85.6%(表5)。

B組

B組480名受試者(表2);398/480例(82.9%)患者根據R-Tg<0.6µg/L和頸部超聲陰性診斷為DF。

總的來說，341/480(71.0%)的A-Tgµg/L <10(表4);其中A-Tg<10µg/L的NPV為95.7%。a - tg <10 μ g/L和S-Tg<0.6 μ g/L的相關性NPV為98.5% (假定值0.02)，敏感性為94.5%，特異性為80.4%(表4和表5)。

討論

DTC患者的隨訪大多基於血清Tg測定，以確定患者是否患有持續性或複發性疾病。可檢測到的S-Tg水平已被認為是初次治療後DTC複發的良好標誌，而R-Tg可能是確定疾病緩解的最重要手段[2-3]。

最近的研究[10-14]評估了a -Tg的預測價值，顯示了rh-TSH後a -Tg水平與受刺激Tg值之間的顯著相關性。特別是，一項涉及近4000名患者的meta分析[12]證實，a- tg水平可以作為持續性或複發性DTC的有效陰性預測因子，並將10µg/L的截斷值定義為最佳敏感性和特異性。約70%的患者Tg水平低於該閾值，總體NPV為94.2%。

我們之前的研究[14]擴展了這一觀察結果，顯示a - tg水平<10µg/L且S-Tg未檢出的低風險DTC患者的疾病複發NPV為97.1%，考慮到2年隨訪後升至100%;特別是a - tg <10µg/L的患者對rh-TSH (R-Tg>2µg/L)無明顯反應。

在本研究中，我們回顧性評估了A-Tg單獨和與S-Tg相關的預後意義，根據歐洲甲狀腺癌工作組標準[2]，在每一類風險中，以及在整個DTC患者人群中。我們的數據顯示，根據文獻[2]報道的數據，a - tg <10µg/L在整個種群中NPV為96.9%。當A-Tg與無法檢測到的S-Tg水平相關時，NPV顯著提高至99.3% (假定值<0.008)，顯著提高敏感性(78.4% vs 95.4%)，保持相似的特異性(83.8%)vs83.2%)。此外，當患者根據持續性/複發性疾病的不同風險被細分為兩組時，這些結果在兩個危險組中都重現。A組(低風險+極低複發風險)A- tg與S-Tg水平相關的NPV為100%，而B組(複發高風險)A- tg與整個人群相比略低(98.5%)，但證實了其是一個可靠的預後指標。

根據這些數據，我們假設在a - tg <10µg/L和S-Tg<0.6µg/L的基礎上，有可能有一組患者在隨訪期間避免rh-TSH檢測。特別是，在我們的730/876人群中(83.3%)DF患者可以避免昂貴的Tg刺激試驗(圖2)。

圖2:根據A-Tg和S-Tg值在整個人群中的患者分布。A-Tg:在全甲狀腺或近全甲狀腺切除術後RAI前測量。S-Tg: Tg對TSH抑製治療。

由於在我們的研究中，478/495(96.6%)極低風險和低風險患者(A組)和398/480(82.9%)高風險患者(B組)為DF，我們認為根據歐洲甲狀腺癌工作組[2]的風險分層將過多的受試者分配到高風險組，在隨訪過程中沒有真正的PRD證據。Castagna等人[9]也報道了這一概念，表明53%的高風險患者在最初治療後8-12個月的隨訪後可被重新歸類為低風險患者。

總之，除了臨床和組織學參數外，A-Tg和S-Tg之間的聯係可以被認為是DTC患者初始危險分層的重要完成因素。事實上，無論ETA風險分層如何，a - tg <10µg/L與S-Tg<0.6µg/L之間的相關性可以正確識別77.1%(725/975)的患者為DF。這兩個參數的組合隻有5/975(0.5%)假陰性;在接下來的一年隨訪中，根據S-Tg值的升高和/或超聲評估，這些病例可能被早期發現為複發/複發疾病。

在我們的研究中，a - tg >10µg/L被認為是PRD高危患者早期分類的標準。如圖2所示，223/975例(22.9%)患者呈A-Tg>10µg/L。其中DF 147/223(65.9%)例，PRD 76/223(34.1%)例。

A-Tg>10µg/L值僅能識別出76.8%(76/99)的PRD患者，而ETA風險分類係統的陽性率為82.8%。然而，當我們將a - tg >10µg/L與S-Tg>0.6µg/L相結合時，我們正確地識別了66/69(95.5%)複發風險較高的患者，從而獲得了較好的PRD初始風險分層，從而更準確地進行了治療選擇規劃。

本研究的不足之處在於采用血清Tg法，其檢出限較低，為0.2µg/L，功能靈敏度為0.7µg/L。然而，必須考慮的是，高靈敏度的檢測方法隻是在最近幾年才廣泛應用於臨床實踐。然而，我們選擇在2001年開始登記，以獲得一個大的人口和長時間的跟蹤。另一個限製是缺乏關於殘體的數據，由於手術在不同的中心進行，殘體存在一定的變化。

另一方麵，本研究的一個優勢在於，我們的機構在皮埃蒙特地區執行了超過80%的總RAI，允許將該人群視為該地區過去10年DTC行為的同質性和代表性。

總之，我們的數據證實了a - tg和S-Tg之間的關聯在DTC患者早期風險分層中的有用性，從而在大量受試者中避免rh-TSH檢測，並實現更準確的治療選擇規劃，具有顯著的經濟影響。我們認為A-Tg<10µg/L和S-Tg<0.6µg/L結合陰性頸部超聲檢查可作為將DTC患者分類為DF的充分參數。

作者貢獻的聲明

英足總和英足總對這項工作做出了同樣的貢獻。

的利益衝突

作者聲明，沒有任何利益衝突可以被視為損害研究報告的公正性。

確認

作者感謝Claudia Cavallari博士的有益建議和評論。

參考文獻

1. Schlumberger MJ(1998)甲狀腺乳頭狀和濾泡性癌。中華醫學雜誌338:297-306。(Ref。］
2. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, et al.(2006)歐洲甲狀腺癌工作組:歐洲對濾泡上皮分化型甲狀腺癌患者的管理共識。內分泌雜誌154:787-780。(Ref。］
3. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ等(2016)2015美國甲狀腺協會甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌成人患者管理指南。美國甲狀腺協會指導甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌工作組。甲狀腺26:1 - 133。(Ref。］
4. Mazzaferri EL, Robbins RJ, Spencer A, Braverman LE, Pacini F, et al.(2003)一份關於血清甲狀腺球蛋白作為低危甲狀腺乳頭狀癌患者監測方法的共識報告。中華內分泌雜誌88:1433-1441。(Ref。］
5. Wartofsky L, rhtsh刺激甲狀腺球蛋白研究組(2002):重組人促甲狀腺激素後僅基於甲狀腺球蛋白測定的低風險高分化甲狀腺癌的管理。甲狀腺12:583 - 590。(Ref。］
6. Wada N, Nakayama H, Suganuma N, Masudo Y, Rino Y，等(2007)AJCC/UICC第6版TNM分型對分化型甲狀腺癌伴甲狀腺外延伸的預後價值。臨床內分泌病學雜誌92:215-218。(Ref。］
7. Orlov S, Orlov D, Shaytzag M, Dowar M, Tabatabaie V，等(2009)年齡和原發腫瘤大小對高分化甲狀腺癌殘留/複發風險的影響。頭頸31:782-788。(Ref。］
8. Tuttle RM, Tala H, Shah J, Leboeuf R, Ghossein R, et al.(2010)評估甲狀腺全切除術和放射性碘殘體消融後分化型甲狀腺癌的複發風險:使用對治療變量的響應來修改美國甲狀腺協會新的分期係統預測的初始風險估計。甲狀腺20:1341 - 1349。(Ref。］
9. Castagna MG, Maino F, Cipri C, Belardini V, Theodoropoulou A等(2011)延遲風險分層，包括對初始治療(手術和放射性碘消融)的反應，對分化型甲狀腺癌患者有更好的預後預測能力。中華內分泌雜誌165:441-446。(Ref。］
10. Rosario PW, Borges MA, Fagundes TA, Franco AC, Purisch S(2005)甲狀腺球蛋白(Tg)刺激對甲狀腺癌低危患者有效嗎?臨床內分泌雜誌62:121-125。(Ref。］
11. Kim TY, Kim WB, Kim ES, Ryu JS, Yeo JS, et al.(2005)甲狀腺切除術後131I殘體消融時血清甲狀腺球蛋白水平對分化型甲狀腺癌低危患者臨床複發的早期預測有幫助。中華內分泌學雜誌90:1440-1445。(Ref。］
12. Webb RC, Howard RS, Stojadinovic A, Gaitonde DY, Wallace MK等人(2012)殘體消融時血清甲狀腺球蛋白測定在預測分化型甲狀腺癌患者無病狀態中的應用:一項涉及3947例患者的meta分析。中華臨床內分泌病學雜誌97:2754-2763。(Ref。］
13. Piccardo A, Arecco F, Puntoni M, Foppiani L, Cabria M等(2013)關注高危DTC患者:術後高血清甲狀腺球蛋白水平是疾病持續的一個強有力的預測因子，與無進展生存期和總生存期相關。臨床核醫學38:18-24。(Ref。］
14. Piccardo A, Arecco F, Morbelli S, Bianchi P, Barbera F, et al.(2010)低風險分化型甲狀腺癌患者甲狀腺切除術後甲狀腺球蛋白濃度較低，增加了甲狀腺球蛋白水平無法檢測對l -甲狀腺素抑製治療的預後價值。《內分泌雜誌》33:83-87。(Ref。］
15. Mazzaferri EL, Kloos RT(2002)重組人TSH (rhTSH)診斷碘-131掃描在甲狀腺切除術後分化甲狀腺癌的隨訪中有用嗎?中華臨床內分泌病學雜誌87:1490-1498。(Ref。］
16. Castagna MG, Brilli L, Pilli T, Montanaro A, Cipri C，等(2008)重組人甲狀腺激素(rhTSH)刺激甲狀腺球蛋白重複檢測在既往重組人甲狀腺激素(rhTSH)刺激甲狀腺球蛋白陰性且基礎血清甲狀腺球蛋白水平未檢出的分化甲狀腺癌患者中的有限價值。臨床內分泌雜誌93:76-81。(Ref。］
17. Rose J, Wertheim BC, Guerrero MA(2013)甲狀腺癌表現和生存的地區差異:一項Seer研究。認證規程19:998-1006。(Ref。］
18. Mazzaferri EL，蔣淑梅(1994)初期手術和藥物治療對乳頭狀和濾泡型甲狀腺癌的長期影響。美國醫學雜誌97:418-428。(Ref。］
19. Tubiana M, Schlumberger M, Rougier P, Laplanche A, Benhamou E，等(1985)分化型甲狀腺癌患者的長期結果和預後因素。癌症55:794 - 804。(Ref。］

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Arecco F, Bardesono F, Corvisieri S, Messuti I, Puligheddu B, et al.(2016)利用消融術與抑抑性甲狀腺球蛋白之間的關係，是否有可能避免分化型甲狀腺癌患者的rh-TSH檢測?國際內分泌代謝紊亂雜誌2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380- 548X.126

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出版的曆史:

收到日期:2016年2月25日

接受日期:2016年4月26日

發表日期:2016年4月30日