摘要

一例55歲男性，甲狀腺功能減退史，用l -甲狀腺素治療₄)，每天120微克，發現左頸部有較大的固定腫塊。CT掃描發現胸腔入口氣管受壓。病灶活檢顯示間變性甲狀腺癌(ATC)。病人接受緊急放化療，在此期間他的T₄減少劑量以誘導亞臨床甲狀腺功能減退狀態。腫瘤體積縮小，但在4-5個月後再次增大，患者接受了實驗藥物combretastatin和阿黴素療程的治療。三年後，患者接受手術切除左側頸部殘餘腫塊，切除腫塊顯示纖維化，無殘留癌。他的T₄劑量增加到完全置換水平，患者保持無病7年。ATC是一種侵襲性腫瘤，中位生存期為3個月。手術、放療和化療通常無法獲得持續的生存。沒有證據表明TSH抑製可防止ATC患者的疾病進展。分化型甲狀腺癌(DTC)規範化的初級治療和長期治療包括用外源性l-甲狀腺素(T₄)．T₄已經被證明可以刺激新血管生成和多種人類癌細胞的增殖在體外在某些實驗和回顧性臨床研究中;甲狀腺激素缺乏可能減緩腫瘤生長，並明顯增強對某些化療藥物的反應。在此報告的ATC患者表現出對常規放療和化療的異常反應，同時維持在化學甲狀腺功能減退狀態。

關鍵字

甲狀腺功能減退;生存而生存;甲狀腺未分化癌

縮寫

ATC:甲狀腺間變性癌;CT:計算機斷層掃描;DTC:分化型甲狀腺癌;同類:Integrinlinked激酶;促甲狀腺激素:促甲狀腺激素

簡介

間變性甲狀腺癌(ATC)是一種侵襲性很強的未分化腫瘤。大多數患者表現為局部進展迅速的疾病，並在診斷為[1]後的幾個月內死於轉移。而l -甲狀腺素(T₄)可能是分化型甲狀腺癌臨床管理的一部分，但沒有證據表明間變性甲狀腺癌是一種tsh依賴性疾病。然而，有證據表明，甲狀腺激素，主要是T₄是一種生長因子，可誘導某些腫瘤細胞和血管細胞的增殖。與這些觀察一致，最近的臨床前和臨床研究已經提供了證據，化學甲狀腺功能減退狀態與某些腫瘤的更好的結果和應答率相關。在本文報道的患者中，我們報道了一例ATC合並T患者異常長時間的生存₄剝奪。

案例展示

一名55歲男性於1997年9月因頭痛、疲勞和聲音嘶啞症狀就診。他有4年甲狀腺功能減退史，正在服用替代T₄由於血清TSH濃度增加到16.39(正常範圍，0.32-5.00)µIU/mL，其劑量在發病前兩周從每日口服100 mcg增加到120 mcg。在評估中，他被發現有一個大的固定左頸部腫塊。CT掃描顯示胸部入口水平有一個7.5 × 5.0 × 5.0 cm的腫物，延伸至甲狀腺並向右側壓迫氣管(圖1)，腫物活檢顯示間變性甲狀腺癌(圖2)。立即開始的治療包括在6周內對腫物進行總劑量5760 cGy的36次放射治療(圖3)，並配合順鉑化療。在這一點，T₄減少到每天5微克，目的是誘導亞臨床甲狀腺功能減退狀態。在隨後的24個月裏，患者服用5 mcg T時，血清TSH水平在23-58µIU/mL之間波動₄日報。他的身體狀況很好，包括每天步行約3英裏。在幾個月的臨床和CT掃描中，腫瘤變小了，但隨後又再次增大，患者分別於1998年2月和6月接受了阿黴素和一種實驗藥物combrestatin治療。2000年5月，他接受了左頸部殘留腫塊的手術，病理檢查顯示纖維化，無殘留癌(圖4)。2001年，l -甲狀腺素增加到175微克，此後一直維持在這一水平(表1)。在做出診斷後，患者10年無疾病。他死於轉移性前列腺癌。

圖1:頸部CT掃描顯示腫塊位於胸腔入口水平，延伸至甲狀腺並向右壓迫氣管。

圖2:間變性甲狀腺癌(H&E，原放大率× 40;插入x400)。

圖3:放射計劃:腫瘤體積和從中軸的等劑量

圖4:甲狀腺纖維化伴慢性炎症，散在腺泡伴Hurtle細胞特征(H&E，原始放大倍數× 100)

表1:患者甲狀腺功能檢查

討論

ATC在甲狀腺癌中占不到2%，但它是一種侵襲性癌症，占甲狀腺癌死亡的14-39%。中位生存時間為3-7個月，當腫瘤較大、有遠處轉移、急性梗阻症狀和[1]白細胞增多時，預後尤其差。根據最近的一份報告，存在腫瘤、上皮細胞生長、鱗狀細胞癌成分、無中性粒細胞浸潤和淋巴細胞浸潤是間變性甲狀腺癌的有利預後因素。在可手術的患者，手術後放療和化療[2]。對於局部晚期腫瘤患者，采用聯合治療。患者經常出現廣泛的局部頸部侵犯，並發展轉移到肺、胸膜、骨和腦。

ATC中使用的藥物

阿黴素常用於治療，但反應不頻繁。其他藥物如甲氨蝶呤、博萊黴素和順鉑的療效令人失望，最近推薦使用紫杉醇。曼黴素是一種新的藥物，是一種法尼基蛋白轉移酶抑製劑，已被證明可以抑製間變性癌的生長在活的有機體內模型和在體外；與紫杉醇合用具有增效作用。靶向分子療法已被用於ATC的治療，其中包括整合素鏈接激酶(ILK)抑製劑，因為ILK在ATC中過表達。目前，這種侵襲性腫瘤的推薦治療方法是綜合手術(全甲狀腺切除術)、化療和放療。從預後角度來看，年齡小於60歲的甲狀腺內腫瘤患者生存時間最長。ATC的手術切除加體外放射治療與較低的原因特異性死亡率[1]相關。

甲狀腺激素:對細胞表麵受體和生長因子的影響

在分裂內皮細胞、腫瘤細胞、破骨細胞和某些其他細胞時，質膜含有大量的結構蛋白整合素αvβ3，其胞外結構域含有一種甲狀腺激素的特定受體。T₄似乎是整合素上激素受體的主要配體，也就是說，受體對T有較高的親和力₄比3,5,3 ' -三碘- l -甲狀腺氨酸(T_3.)是核甲狀腺激素受體蛋白的主要配體，當被激活時，它會誘導絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)級聯，最終導致對血管生成和腫瘤細胞增殖和生存途徑至關重要的一些基因的表達[3,4]。

這一機製在大量實體瘤細胞係和骨髓瘤細胞中已被描述[5,6]。通過整合素αvβ3受體，甲狀腺激素還可以調節胰島素樣生長因子受體(IGFR)和表皮生長因子受體(EGFR)通路的活性。這種效應值得注意，因為這些生長因子可能在各種類型的腫瘤細胞中過表達，並與有絲分裂的激活、細胞增殖和抗凋亡有關。甲狀腺激素在非惡性細胞和癌細胞中具有抗凋亡作用。這種作用在非癌症細胞如神經元和心肌細胞中是可取的，但在腫瘤細胞中是不可取的，因為它是一種防禦機製。該激素可能通過縮短促凋亡的抗癌藥物在細胞內的停留時間來限製化療誘導的細胞凋亡，這些藥物有助於化療耐藥[7]。在ATC細胞中，EGFR過表達已被報道。Schiff等[8]描述了吉非替尼在ATC細胞中阻斷EGFR，誘導凋亡的作用在體外以及小鼠腫瘤模型的抗腫瘤活性。在甲狀腺功能減退的個體中觀察到較低水平的生長因子。在亞細胞水平上，甲狀腺激素調節線粒體ATP合成，bcl-2表達，支持線粒體膜電位的維持;這種膜電位的泄漏或崩潰與細胞凋亡有關。甲狀腺激素也可誘導血管生成和細胞遷移。

甲狀腺激素對實體腫瘤細胞的作用

研究了甲狀腺激素剝奪對不同類型腫瘤細胞的影響。甲狀腺激素對這些細胞的作用包括T₄αvβ3-整合素相互作用對細胞有絲分裂和腫瘤增殖及抗凋亡作用的影響。

臨床前和實驗數據

臨床前資料顯示，在齧齒動物和在體外在細胞培養係統中，隨著環境T的增加，細胞可能會加速生長/增殖₄生理自由激素濃度或T_3.在supraphysiological水平。在體外增加甲狀腺激素濃度可誘導包括乳腺癌、膠質瘤和分化甲狀腺癌細胞株在內的各種模型腫瘤的增殖。

已齧齒類動物的實驗腫瘤模型係統證明了甲狀腺剝奪對生長的顯著調節。有報道稱，在患有小鼠乳腺癌的小鼠中，對化療和丙基硫脲嘧啶誘導的甲狀腺功能減退的完全應答增加。低甲狀腺激素水平提高眼黑素瘤[9]小鼠模型的存活率。

甲狀腺功能減退症與癌症的臨床研究與報道(表2)

在一項複發性高級別膠質瘤的臨床研究中，丙基硫脲嘧啶誘導的化學性甲狀腺功能減退[10]患者的生存期明顯較長。

表2:臨床研究及報告

Cristofanilli等報道了原發性甲狀腺功能減退婦女患原發性乳腺癌的風險降低，診斷年齡延遲8年，[9]的侵襲性較低。在頭頸部癌症患者中，也觀察到甲狀腺功能減退的發展與提高生存率之間存在類似的聯係。

有趣的是，非小細胞肺癌在粘液水腫昏迷[12]恢複後有自發緩解的報道。轉移性乳腺癌在T₄補充。

ATC和甲狀腺激素剝奪:治療的基礎嗎?

對於我們的ATC患者，誘導生化甲狀腺功能減退的決定可能更具挑戰性，因為TSH抑製是甲狀腺癌的標準。

TSH抑製已被證實在初次手術後的DTC中有效地降低發病率和死亡率，但在ATC中並非如此。然而，在我們的患者中，腫瘤在T劑量增加的兩周內出現並迅速擴大₄替換以應對TSH的升高;這表明了一種因果關係。因此，醫生建議病人降低他的T₄可能的治療。越來越多的數據支持實體瘤患者的甲狀腺激素水平降低和化學性甲狀腺功能減退的維持。TSH調製在ATC中的效用也缺乏證據。如上所述，甲狀腺激素在非惡性細胞和癌細胞中具有抗凋亡作用，這有助於使甲狀腺激素參與癌細胞防禦。該激素可能通過縮短促凋亡的抗癌藥物在細胞內的停留時間來限製化療誘導的細胞凋亡，這些藥物有助於化療耐藥[7]。我們認為該患者的新方法值得進一步的研究和驗證。我們假設患者的持久生存與減少l -甲狀腺素的補充和化學甲狀腺功能減退結合標準化療和放療的長期維持有關。醫學誘導的甲狀腺功能正常低甲狀腺素血症已被證明可以延長其他治療途徑已關閉的晚期癌症患者的生存時間，例如，在23例終末期實體瘤患者中，通過誘導低甲狀腺素血症來延長生命[13]。最近有一些有趣的進展表明四碘甲狀腺乙酸(tetrac)，一種T₄模擬，塊綁定T₄並抑製甲狀腺激素[14]的血管生成活性。四碘甲狀腺乙酸(tetrac)和納米四乙酸抑製腎細胞癌異種移植物[15]、甲狀腺髓質癌[16]和各種其他移植物的生長。

總之，我們的患者最初表現為局部晚期間變性甲狀腺腫瘤，為此他接受了化療和放療。盡管他的預後極差，但在診斷後的7年裏，他保持了無病狀態;以前的報告中記載的最高生存率為6年和10年。在整個存活期間，他處於化學甲狀腺功能減退。他的病情得到控製，從未發生轉移。在接受實驗藥物combrestatin化療之前，沒有獲得額外的組織病理診斷。我們認為這種不同尋常的ATC結果部分歸因於T₄剝奪補充多模式治療。亞臨床甲狀腺功能減退在間變性甲狀腺癌治療中的作用有待進一步研究。

確認

哈米德寒鴉,醫學博士;Gaurav KIstangari，醫學博士，公共衛生碩士;Dima Abdelmannan，醫學博士，MRCP;Sebouh塞特拉基安。

的利益衝突

沒有一個

參考文獻

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條信息

文章類型:病例報告

引用:Mohapatra S, Davis PJ, Hercbergs A(2016)甲狀腺間變性癌-未糾正原發性甲狀腺功能減退患者的長期生存:一個病例報告並文獻複習。國際內分泌代謝雜誌2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380- 548X.124

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出版的曆史:

收到日期:2016年04月01

接受日期:2016年4月22日

發表日期:2016年4月27日