摘要

摘要目的:本綜述的目的是通過測量血漿遊離l -色氨酸分數(FFT)和強度依賴性聽覺誘發電位(IDAEPs)來評估1型或2型糖尿病導致腦色氨酸能神經傳遞降低的假說。

方法:采用鏈脲佐菌素誘導大鼠建立糖尿病模型。7 d後將糖尿病大鼠分為兩組。一組接受胰島素治療，另一組不接受治療。移除他們的腦幹，測定l -色氨酸(L-Trp)、5-羥色胺(5-HT)和色氨酸-5-羥化酶活性(TPH)，以及其動力學和磷酸化條件下的活化。此外，我們對1型和2型糖尿病患者進行了一係列橫斷麵研究，在他們的血漿中我們測定了FFT和其他與5-羥色胺代謝無關的氨基酸;葡萄糖和糖基化血紅蛋白。同時測定了IDAEP的N1/P2組分。

結果:在糖尿病狀態下，由於動力學和TPH的磷酸化能力的變化以及THP分子表達的減少，腦血清素合成的減少被證實，而THP分子的表達在胰島素作用下沒有恢複到正常水平。此外，所有糖尿病患者血漿FFT均顯著降低。糖尿病患者N1/P2分量的振幅/刺激強度函數斜率(ASF斜率)增加。有趣的是，與糖尿病但無抑鬱的患者相比，伴有抑鬱的糖尿病患者ASF斜率更陡。

結論:血漿FFT的降低和N1/P2分量振幅的增加可能反映了腦色氨酸能調與糖尿病代謝變化之間的功能關係。1型糖尿病患者ASF斜率的增加提示聽覺皮層對聲音強度刺激的反應可能受大腦血清素能活性的調節，血清素能神經傳遞的降低可能引起感覺皮質的不同行為。因此，IDAEP (N1/P2成分)可能是1型和2型糖尿病患者腦血清素能神經傳遞變化的電生理指標。這些變化可能與糖尿病兒童的焦慮、抑鬱等心理情緒表現有關。

關鍵字

1型或2型糖尿病;大腦5 -羥色胺;左旋色氨酸;Tryptophan-5-hydroxylase;聽覺誘發電位(N1/P2分量)

簡介

糖尿病患者大腦血清素能係統的外周標記物的研究為評估糖尿病(DM)引起的代謝變化如何影響血清素腦活動提供了機會。血清素能係統在大腦中分布廣泛，來自於位於腦幹中線的一小群多極神經元。人類和大鼠大腦中血清素能神經元係統的分布已經有很好的描述[1-3]。特定的神經遞質是血清素(5-羥多巴胺，5-HT)，它也是一種神經調節劑，可以激活大量G蛋白和離子偶聯的代謝受體[3-5]。5-羥色胺由l -色氨酸(l -色氨酸)合成。l -色氨酸是一種必需氨基酸，是大腦血清素生物合成的前體。血漿l -色氨酸有兩種已知組分:一種與白蛋白結合，另一種遊離於血腦屏障。遊離部分穿過血腦屏障(BBB)，被血清素能神經元吸收，激活神經遞質5-羥色胺的合成[7-9]。有幾種機製被提出來調節血漿l -色氨酸傳遞到大腦的量。一種是特定的轉運係統[10]，另一種依賴於它不與白蛋白[6]結合。 These two mechanisms may compete at the BBB level [11] it is possible that the higher affinity of the carrier system at the brain capillary wall would strip L-Trp from albumin and increase its transport to the brain. A third regulator would be through the competition of the neutral amino acids (Phenylalanine, Valine, Leucine, Tyrosine, Isoleucine, NAA), which seem to share the carrier that transports L-Trp to the brain [12-15]. In the brain, L-Trp is hydroxylated in serotonergic neurons by the action of the enzyme tryptophan hydroxylase (EC 1.14.16.4, TPH) [16-19]. 5-Hydroxytryptophan is then decarboxylated to 5-HT [20,21].

我們已經報道了糖尿病狀態下血清素能係統的特定變化，包括血漿和大腦中l -色氨酸(FFT)自由組分的減少導致血清素生物合成的減少，以及色氨酸-5-羥化酶活性的慢性抑製[22,23]。DM動物大腦中l -色氨酸和TPH活性的慢性降低，以及TPH的動力學變化，包括K_米l -色氨酸下降，V下降_馬克斯較低的磷酸化活性，其中肌醇1,4,5三磷酸(IP3)，二酰基甘油，鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II和環磷酸腺苷(cAMP)，似乎是由DM[24]引起的代謝腦通路低激活的機製。

然而，當患有糖尿病的動物接受胰島素治療時，它們的體重完全恢複，大腦l -色氨酸也恢複正常。盡管有這些物理和生化恢複，TPH活性仍然受損。這似乎表明酶係統所遭受的變化可能是由於不同的原因而不是底物變化，例如，TPH活性在胰島素治療後仍然被抑製的事實支持了一種不同的病理生理機製[23]的可能性。最近，我們報道了在非胰島素治療的大鼠中，TPH的兩種亞型表達明顯低於對照組。然而，需要指出的是，雖然胰島素治療的糖尿病大鼠顯示了正常的l -色氨酸濃度，但在糖尿病狀態[25]的進化過程中，這兩種亞型的表達仍然顯著降低。這些發現傾向於證實，在接受胰島素治療的糖尿病大鼠中，抑製腦5 -羥色胺生物合成的機製可能不僅僅是由於與l -色氨酸濃度有關的變化。還有一種可能是，DM中涉及的所有代謝變化的結果可能是，通過獨立於特定編碼基因的機製，酶蛋白本身的表達發生改變，類似於社會壓力中顯示的情況[26-28]，對這種重要神經遞質的生物合成和功能產生負麵影響。

另一方麵，有趣的是，大腦中5-羥色胺可用性的降低也會引起重要的腦功能改變;它會增加聽覺皮層的神經元皮層活動(A1)。這種皮層活動的幹擾被檢測為強度依賴性誘導聽覺電位(IDAEP)的N1/P2分量振幅的變化。當聽覺皮層上的5-HT神經元活動增加時，也觀察到相反的效果[29-34]，正如我們在早期營養不良的大鼠和嬰兒[35]中觀察到的那樣。事實上，這些情況似乎也發生在遭受宮內生長限製的人類嬰兒身上。從頭皮記錄的IDAEP的N1/P2成分主要由兩個重疊的子成分組成，由兩個大腦結構產生:從顱內記錄中有趨同的證據表明，顳上平麵和側回是這些子成分的主要產生者。單個偶極子源的N1分量在60 ~ 120 ms內被測為負峰，P2分量在110 ~ 210 ms內被測為正峰[29-31,33,35,37]。因此，這些成分被認為是聽覺皮層綜合功能[38]的代表。因此，我們在這裏提出假設，在1型或2型糖尿病患者中，血漿中l -色氨酸的遊離分數和IDAEP的N1/P2成分可能也發生了改變，反映了大腦中血清素能神經傳遞的變化。在人類中評估這些參數的量化，可以作為大腦5-羥色胺合成的有用參數。

方法

為了進一步支持這一假設，我們對患有和不患有抑鬱症的1型和2型糖尿病患者的不同組進行了比較橫斷麵研究[39-41]。在糖尿病狀態下測定血漿中遊離和結合的l -色氨酸，以及其他與5-羥色胺代謝無關的氨基酸;白蛋白、遊離脂肪酸、葡萄糖和糖基化血紅蛋白以及IDAEP的N1/P2成分。所有糖尿病患者病情均無緩解。這些研究的簡要描述如下:第一項研究由34名6.83-10.49歲的兒童組成，選擇自墨西哥墨西哥城墨西哥社會保障研究所國家醫療中心XXI Century兒科醫院內分泌科。研究人員分成兩組:第一組包括22名根據國家糖尿病組標準患有1型糖尿病的兒童，他們的體重指數(BMI)與同齡兒童正常，沒有其他潛在疾病。第二組由12名相同年齡範圍的正常兒童組成，作為對照組。所有兒童飼喂55千卡/公斤/天的正常飲食(蛋白質30%，碳水化合物55%，脂類15%)。此外，糖尿病患者接受快速和中間作用胰島素的混合治療，劑量為0.8-1U/kg/day。在07:30 ~ 08:30 AM和最後一次喂食後12小時，用含450 μ L ACD溶液(含3.6 mg檸檬酸鈉、9.9 mg檸檬酸、11 mg葡萄糖)的硼矽酸鹽管靜脈穿刺收集3 ml血液，ACD溶液以50 mmol醋酸三酯緩衝，pH為7.40。 The tubes containing the blood samples were cooled immediately (0-4°C) on ice and centrifuged at 500 g in a refrigerated centrifuge to obtain the plasma sample. Aliquots were taken for the following biochemical assays: 100 µL for the FFT and 20 µL for total L-Trp (difference between total and FFT, was considered to be the albumin bound fraction), 200 µL for neutral amino acids (NAA), 25 µL for albumin, 50 µL for free fatty acids, 20 µL for glucose and 50 µL for glycated hemoglobin.

第二項研究計劃從內分泌科服務中心挑選23名兒童進行。[40]分為兩組。第一組包括11名患有1型糖尿病的男女兒童，年齡10.9±0.39歲(平均±SD)，體重指數顯著低於17.71±0.53 kg/m²(Mann-Whitney U檢驗)(P<0.01)，符合國家糖尿病組的標準。第二組為12例非糖尿病兒童，年齡範圍為11.25±0.41歲，BMI為20.68±0.59 kg/m²他們作為對照對象。在研究中沒有觀察到任何其他病理的臨床體征。1型糖尿病患兒聯合使用快速和中間作用胰島素，0.8-1.0 U/kg/da。采集兩毫升血液，進行如上所述的化驗。

結果

當研究進行時，1型糖尿病患者的進化時間為4.4±2.7年。與對照組兒童相比，人體測量數據沒有差異(表1)。糖尿病患者血糖和糖化血紅蛋白明顯升高。此外，與正常兒童相比，這些兒童血漿中遊離脂肪酸(表2)和NAA增加(表3)。注意兩組兒童血漿白蛋白相似(表2)。

表1:學童1型糖尿病(T1DM)及對照組的臨床資料(C)
每一個點代表平均值±SD。差異由學生決定t測試。

表2:1型糖尿病學童血漿生化數據
糖尿病(T1DM)和對照組(C)
^Ψ*每一個點表示34次測定的平均值±SD
22例T1DM患者和12例對照組。所有的測定都是一式兩份。差異由學生決定t以及。

表3:學童血漿中性氨基酸濃度
1型糖尿病(T1DM)患者和對照組(C)
*每個點代表22例T1DM患者和12例對照組34個檢測結果的平均值±SD(µmol)。所有測定均在重複樣品中進行。差異由學生決定t測試。

與之前的糖尿病組相同的是，與對照組兒童相比，人體測量數據沒有差異。血糖、糖化血紅蛋白、遊離脂肪酸和血漿中性氨基酸在這些1型糖尿病兒童中顯著升高。

在其他對伴有或不伴有抑鬱[41]的糖尿病患者的研究過程中，我們觀察到血漿中的FFT及其與中性氨基酸的比值也顯著降低，這表明前體氨基酸向大腦的運輸和血清素合成速率降低，與糖尿病動物中觀察到的情況類似[22-25]。這些發現可能與病理生理學和臨床圖像有關，這似乎與糖尿病患者的5-羥色胺代謝和大腦神經傳遞的改變和神經精神障礙有關。因此，我們提出，l -色氨酸的遊離分數及其與血漿中中性氨基酸的比值可能是這些患者腦血清素能活性的臨床有用指標。

此外，在以N1/P2分量表示的IDAEP中，以N1/P2分量的幅值mV隨刺激強度的函數計算的斜率稱為ASF斜率。在糖尿病患者中，與對照組相比，該功能顯著增加(P<0.05)(圖1和圖2)。有趣的是，在另一項研究中，與無抑鬱症的糖尿病患者相比，伴有抑鬱症的糖尿病患者的ASF斜率更陡。在僅有抑鬱的患者中，ASF與糖尿病患者相似，但低於伴有抑鬱的糖尿病患者[41]。

我們還對一組患有2型糖尿病的女性進行了其他可能的功能改變的研究，以進一步了解她們的血清素能代謝和相關腦功能[42]。糖尿病患者超重，血漿FFA和NAA降低，遊離白蛋白和總l -色氨酸[42]降低。

討論

從這些結果我們得出結論，血漿中FFT的降低和N1/P2分量振幅的增加確實反映了糖尿病狀態下的代謝和功能紊亂，ASF與聽覺皮層(A1)中實際修飾的血清素能活性(A1)有關，這表明A1對聲強度刺激的反應可能受血清素能調的調節，而血清素能調的降低是由代謝變化引起的。可能會引起感覺皮層(包括聽覺皮層)的不同行為[30-36]。因此，IDAEP-N1/P2成分可能是1型糖尿病患兒腦內血清素能神經傳遞變化的電生理指標。感覺皮層對環境刺激的反應改變可能與糖尿病兒童觀察到的焦慮和抑鬱等精神情緒表現有關[41,43-46]。有趣的是，與本研究相關的是，大腦中5-HT可用性的降低確實會增加A1和聽覺皮層的神經元活動，這可以通過IDAEP的N1/ P2分量振幅的增加來檢測[34,40,41]。當A1中5-HT神經元活性升高時，也觀察到相反的效果，正如我們在早期營養不良的大鼠[35]中觀察到的那樣。同樣的情況似乎也會發生在患有宮內生長限製[36]的人類嬰兒身上。

生化分析結果證實了先前一項糖尿病兒童[39]研究中觀察到的代謝變化:FFT和FFT-總l -色氨酸比以及FFT- naa比顯著降低。血漿中FFT的減少以及ffto - naa比值的降低表明前體氨基酸向大腦的運輸減少，導致其在5-HT合成路徑上的有效性降低，這與在糖尿病大鼠大腦中觀察到的情況類似[22- 25]。1型糖尿病兒童的低血漿FFT不能用FFA(遊離脂肪酸)的增加來解釋，而FFA通常傾向於促進[41]的增加，因為眾所周知，FFA與l -色氨酸競爭與血漿白蛋白[6]結合。相反，血漿FFT下降可能是由於l -色氨酸偏離了其他代謝途徑，如kynurenic和煙酸[47,48]，這可能掩蓋了可能的增加，導致血腦屏障水平的最終FFT較低。另一方麵，在糖尿病狀態下，肝髒色氨酸加氧酶活性受到刺激，可能激活l -色氨酸分解代謝[47,48]。糖尿病引起的血漿代謝變化

通過IDAEP (N1/P2成分)的變化表達的聽覺皮層活動的改變被認為是調節感覺敏感性的假想中樞機製的結果。根據這一假設，腦缺血減少反映了保護機體免受感官過載影響的中樞機製的明顯活動，而腦缺血增加則反映了這種保護[49]的缺乏。不同聲刺激強度下ASF斜率的測量結果支持N1/P2分量的強度依賴性。根據這些概念，在我們的研究中，糖尿病患者中ASF斜率的增加[40,41]表明這一調節機製存在缺陷。有趣的是，許多作者[50-52]都認為這種機製作用於腦幹水平，很可能是由血清素能係統[3]調節的。血清素在中樞神經係統中具有穩態功能，調節和控製皮層神經元的增益因子和興奮性水平[3,52]。初級感覺皮層，特別是初級聽覺皮層的第IV層，含有密集的血清素能神經支配[53,54]。第IV層也接受大部分特定的丘腦感覺輸入[55]。因此，有人提出腦幹中縫核的血清素能投射確實調節了感覺皮層的初始信號處理。因此，我們提出，基於已報道的生化和電生理結果，在糖尿病患者中，聽覺皮層對不同聲音強度刺激的反應可能也受當前血清素能活性的調節，在1型糖尿病兒童中，血清素能神經傳遞的降低也可能引發感覺皮層的不同行為和IDAEP檢測到的不同聽覺皮層反應， as an altered ASF of the intensity dependent N1/P2 component. The same serotonergic changes that modify the acoustic evoked potential response from cortex may be involved in the thalamic corticofugal gating [56,57]. Since there are abundant serotonin innervated GABAergic circuits in the sensory cortex, which act to inhibit the neuronal responses, it is possible that a reduction of the serotonergic modulation on the GABAergic neurons [5] may enhance auditory cortical in activity and its response to sound intensity and the amplitude of N1/P2.

圖1:在40、60、90和103 dB聲壓級的不同刺激下獲得的皮層聽覺誘發電位(200個平均響應)的舉例說明。(一)控製青少年。(B) 1型糖尿病患者。(注意N1-P2分量的振幅顯著增加)(C) 1型糖尿病和抑鬱症患者。(D)無糖尿病的抑鬱症患者。測量每種刺激強度下N1/P2分量的峰間振幅。重複性檢驗采用Levene檢驗和變異係數檢驗。

圖2:多元回歸分析和散點圖。□，(••••線)，對照組青少年，ASF斜率=−0.05+1.54強度，r²= 0.95, r = 0.97;●，(-中上連續線)，1型糖尿病青少年，ASF斜率=−0.07+2.24強度，r²= 0.98, r = 0.98;∆，(- -線)1型糖尿病伴抑鬱，ASF斜率=−0.58+2.91強度，r²=0.95, r=0.97，〇，(-∙-∙-中下間斷線)僅抑鬱症的青少年，ASF=−0.10+2.14強度，r²= 0.98, r = 0.96;振幅刺激強度函數。

結論

本文綜述的研究結果似乎具有臨床相關性，因為腦血清素在各種神經精神障礙的病理生理學中起著重要作用，這些神經精神障礙通常出現在1型糖尿病患者中，如焦慮和抑鬱[41,43-46]。因此，我們建議將IDAEP (N1/P2成分)作為1型和2型糖尿病患者腦5 -羥色胺活性變化的無創電生理指標用於臨床。

致謝

這項工作得到了墨西哥社會保障研究所(IMSS)和CINVESTAV IPN的資助。作者感謝執行編輯Claudia Angélica de Anda Galindo的編輯支持。Maria Luisa Cuevas因其數據支持而受到認可。

的利益衝突

作者聲明沒有利益衝突。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Manjarrez-Gutiérrez G, HernándezRodríguez J(2016)糖尿病與腦血清素的臨床和基礎研究。國際內分泌代謝雜誌2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380- 548X.123

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出版的曆史:

收到日期:2016年3月17日

接受日期:2016年4月19日

發表日期:2016年4月23日