內分泌學與代謝紊亂

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研究文章
先天性腎上腺增生症伴特發性中樞性性早熟患者的青春期變化規律病例報告

Naglaa Fathy Barseem1 *莫娜F El-Samalehy2

1埃及Menoufia大學醫學院兒科
 2埃及Menoufia大學醫學院兒科

*通訊作者:埃及Menoufia大學醫學院兒科係Naglaa Fathy Barseem, E-mail: Naglaa_b2000@yahoo.com


摘要

背景:理解從正常到早熟的發展變化是一個值得關注的問題。除了特發性中樞性性早熟外，CAH是促性腺激素依賴性性早熟的重要原因，需要綜合治療方案才能實現正常生長和青春期發育。

工作目標:本研究旨在評估CAH兒童的生長和青春期變化。另外，要考慮特發性中樞性性早熟。

患者和方法:33例典型21羥化酶缺乏患者(14例SW和19例SV CAH)納入研究。對所有患者進行生長發育特征的評估和隨訪。對所有患者進行核型和性別測定，記錄其激素水平和分子遺傳數據，並納入治療方案。

結果:CAH患者青春期發病平均年齡較早;在男性患者中更為明顯。33例CAH患者中有16例表現出促性腺激素獨立性早熟的症狀。青春期開始時，男生(尤其是SV型)平均Ht (SDS)(2.1±0.2)高於女生(SW型0.9±0.1,SV型0.9±0.03)。所有這些兒童在青春期開始時的骨齡都較早，且在平均BMI (SDS)評分範圍內。除了我們報道的需要GnRH治療的特發性中樞性早熟病例外，所有CAH患者均無2ry中樞性PP。對cyp21的分子遺傳學研究顯示，CAH病例中cyp21基因結構存在大小不等的缺失，另外還觀察到17oh - P和睾酮水平升高。

結論:我們的結果表明，CAH的管理是具有挑戰性的。基因研究以及臨床、激素和放射學評估最終將有助於病例的治療和家屬的谘詢。

關鍵字

經濟增長;性早熟;先天性腎上腺增生;Cyp21;促性腺激素釋放激素

的縮寫列表

17 OHP: 17羥基孕酮;促腎上腺皮質激素促腎上腺皮質的;BMI:身體質量指數;英國石油公司:堿基對;CAH:先天性腎上腺增生;CT: Computeized斷層;cyp21:類固醇21-羥化酶細胞色素P-21導致先天性腎上腺增生;脫氫表雄酮:脫氫表雄酮;DHT: Dihydrotestesterone;背景:脫氧核糖核酸; dNTPs: Deoxynucleotide Triphosphates; F: Female; FSH: Follicular stimulating hormone; GnRH: Gonadotropin releasing hormone; Ht: Height; K: potassium; Kb:Kilo base; LH: Leutanizing hormone; M: Male; MRI: Magnetic resonance imaging; NA: Sodium; PCR: Polymerase chain reaction; PP: Precocious puberty; SV: Simple virilizing; SW: Salt wasting; Wt: Weight

簡介

青春期早熟包括一組疾病，從正常發育的變異到及時診斷和治療可能挽救生命的情況。正常和異常青春期開始的分界線表示兒童進入青春期的時間比平均時間早2.5個標準差以上[1-3]。性早熟可以分為真性和中樞性;這是由於下丘腦-垂體-性腺軸的早期但在其他方麵正常的激活，或偽性早熟，即由於性腺類固醇的產生，如果它是相同或相反的性別[4]。男孩和女孩早熟的一個重要原因是先天性腎上腺增生(CAH)，這是一種常染色體隱性遺傳病，由涉及類固醇生成途徑[5]的酶的缺乏引起。最常見的形式是21羥化酶缺乏;由cyp21基因[6]突變引起，該基因編碼人類21 (OH) (cyp21)位於HLA III類的6p21.3，包含10個外顯子，除其不活躍的假基因外約30 Kb;(cyp21 p)的結構發生了不同的突變，然後[7]發生了故障。臨床表型是由酶活性的程度決定的，包括更嚴重的鹽浪費(SW)形式，較輕的簡單陽化(SV)和輕微的非經典的[6]。青春期發育似乎沿著從正常到早熟的連續過程發生，這意味著病因評估的重要性，以及對這些真早熟或假早熟兒童的密切監測和隨訪，以及向他們的家人谘詢的重要方向[8]。

工作目的

本研究的目的是評估典型先天性腎上腺增生兒童的青春期變化，並考慮特發性中樞性早熟的重要性。

患者和方法

本研究對33例CAH患者進行了研究。他們來自埃及Menoufia大學醫院和Menoufia醫療保險醫院的兒科遺傳和內分泌科。15例男性，18例女性(14例SW和19例SV)。他們的年齡從一周到11歲不等。從2008年到2016年初，我們對所有典型的21羥基缺乏症患者進行了隨訪。在征得患者家屬書麵同意後，對患者進行人口學資料、家係構建、生長發育特征評價及激素生化分析，並包括治療方案。使用報告表記錄數據。被研究的患者接受了以下條件:

  • 完整的曆史以即，產婦病史、男性化症狀、藥物使用、血緣關係、反複流產史、新生兒死亡或發育不良、嘔吐、皮膚色素沉著或家族中存在類似情況[9]。
  • 徹底的臨床檢查包括生命體征，體毛分布的皮膚檢查(多毛症)，異常色素沉著或脫水跡象。

在人體測量中，在不同年齡分別測量體重和身高。體重指數(BMI SDS)由體重(kg)除以身高(m)計算2)(公斤/米2)，表達為SDS[10]。

  • 外生殖器檢查包括:

-陰莖:大小、長度、分化程度和尿道入口的位置。

-陰囊或陰唇用於:兩半陰唇組織融合與否或色素沉著。

-性腺檢查:在其部位施加壓力;在陰唇組織內或外，他們的大小和質地在明顯的男性病例。

-女性男性化程度的Prader評分應用[11]。

  • 青春期的assessmenT由坦納分期和包括考試。女性的乳房，男性的外生殖器和兩性的陰毛。女孩的乳房Tanner階段2和男孩的生殖器生長，加上陰毛Tanner階段2 (PH2)被用作定義青春期年齡的標準。青春期發育異常即性早熟被評估為[12]。
  • 骨齡用Greulich和Pyle[13]描述的方法從Lt腕部的x射線上計算。
  • Prelimnary常規調查對SW例CAH進行全血圖、NA、K應激血清電解質及血糖水平測定。[14]。
  • 激素的研究:包括血清17羥基孕酮(17oh P)、皮質醇、腎上腺皮質激素(ACTH)、睾酮、促白化激素(LH)、促卵泡激素(FSH)。二氫睾酮(DHT)，脫氫表雄酮(DHEA)和雄激素酮。所有這些激素均與正常參考範圍[15]相關。
  • 成像研究:包括腹盆腔超聲、CT和/或MRI。同時，MRI對中樞性早熟有很大幫助。
  • 分子遺傳學研究:分析最近出現典型21 (OH)缺乏症症狀的患者的CYP 21基因突變，應用以下步驟:

- DNA提取:根據生產協議(thermo scientific GeneJET Tm kit， # k0721製造，使用方便的自旋柱技術的DNA純化試劑盒從外周血中提取基因組DNA。立陶宛)。

-聚合酶鏈式反應:選擇性PCR擴增CYP 21基因的兩段;根據Oriole et al.[16]的研究，其中片段1表示從外顯子1延伸到外顯子6的1339-bp，片段2表示從外顯子3的8-bp缺失延伸到外顯子10的2220-bp。

每次PCR反應的混合溶液為:基因組DNA 0,2 mg, Taq DNA聚合酶2.5µ，正、反引物各0.5 ml/ l, dNTPs 100 mmol/l, MgCl 3.0 mm2和1x PCR緩衝液，至最終體積為50毫升反應體積。PCR循環條件為在94.c進行5分鍾的初始變性，然後在94.c進行35個循環，1分鍾，65.c 1分鍾，72.c 6分鍾，加上每個循環2 s的循環延伸，72.c 15分鍾的最終延伸。PCR使用自動熱循環儀(Bio- Rad MJ Research PTC-200 DNA Engine熱循環儀)進行。

-所研究基因的兩段擴增引物序列為[16]:

段(1):

p1 (5- TCGGTGGGAGGGTACCTGAAGGT- 3)
p2 (5 - GCATCTCCACGATGTGAT- 3)。

段(2):

p3 (5 - CCGGACCTGTCCTTGGGAGACTACT- 3)
P4 (5 - ctgagcggctgggtgaaatggaac -3)

PCR反應產物在自動ABI棱鏡測序儀(應用生物係統)中電泳。為擴增相應的外顯子，等位基因特異性引物如前所述[17]。使用自由軟件基因標記1.6 (Soft Genetics, State College, PA, USA)對結果進行分析。

結果
本研究結果以表格和圖表說明

入選典型21羥基缺乏患者並進行隨訪。其中包括(15個男孩，18個女孩)。14例為SW-CAH, 19例為SV-CAH。16例患者進入青春期，2例達到最終身高。發病年齡從幾周到11歲不等。親緣關係明顯的有11例，CAH的跳h有9例。3例有其他兄弟姐妹患有CAH。這些基線特征見表1。表2和表3顯示了典型21羥基缺乏症患者的臨床和人體測量學參數，以及青春期年齡變化、骨齡進展和進入青春期患者需要GnRH治療的情況，而表4顯示了生化激素概況、影像學和分子遺傳學研究結果。女性患者外生殖器表現為不同程度的男性化(prader評分1-3分)，主要表現為陰蒂腫大，陰唇融合，無可觸及的性腺。 For male patients, external genitalia showed skin pigmentation, normal male external genitalia with variable length of penis and palpable gonads. All patients had elevated levels of 17 OH P and testosterone during their pubertal period. Results of genetic study were shown in table 3. Pelviabdominal imaging studies revealed internal female genitalia in all genetic females; on the other hand, all genetic males had no internal female genital organs. Normal MRI findings were present in the case report of idiopathic central precocity. For growth at onset of puberty, mean Ht (SDS) was higher in SV boys (SV 2.1 ± 0.2, SW 1.1 ± 0.04) than girls (SV 0.9 ± 0.03, SW 0.9 ± 0.1). BMI (SDS) was within average in both sexes of CAH. Tanner stage (PH2) occurred at mean age of; (in boys SV 5.8 ± 0.1, SW 6.8 ± 0.1), and (SV 7.1 ± 0.3, SW 8.6 + -0.02 in girls) respectively, and earlier age of onset of puberty.

表1:典型21羥基缺乏患者的基線特征

表2:典型21oh缺乏症患者的臨床資料

表3:性早熟患者的青春期變化
鈣:骨age-Chronological年齡。
促性腺激素:促性腺激素釋放激素

表4:總結患者進行分子研究的資料
兒童和青少年衛生與發育司:先天性腎上腺增生
GIPP:促性腺激素獨立性早熟
一位:氨基酸
西南:鹽浪費
年代V:簡單virilizing

除了這些CAH病例外，還有一例性腺激素獨立性早熟的病例報告。9個月大的女性患者，第二名患者母親26歲，父親36歲。第一個兄弟姐妹是一個3歲的正常男孩，沒有相似的家族史，抱怨母親在6個月大時開始陰道出血，沒有外傷史。根據母親的陳述，陰道分娩正常，沒有孵化史，出生體重平均。沒有出現輕微或嚴重的異常。陰道出血持續4天左右，再次複發。這一發現之前出現陰部和腋毛稀少，但直到出現陰道出血，母親才明白這一點，為此母親尋求了醫療建議，並對患者進行了調查。檢查顯示，她的神經係統表現不明顯，甲狀腺無法觸及，皮膚色素沉著缺失。乳房檢查顯示雙乳腫大，乳頭和乳暈發達，無分泌物(圖1和圖2)。體重10 kg (0.8 SDS)，體長75 cm(年齡2 SD)，對應0.9 SDS。 She had tanner stage of A1 P2 B3 with two attacks of vaginal bleeding. Pelvic abdominal ultra sound showed adult sized uterus with pubertal size, shape and proportions, thin endometrial central line and uterine length of 43 mms (enlarged for age; i.e length >34 mms). In this scan, both ovaries are pubertal with bilateral (almost adult sized) follicular pattern, no related masses or cysts. Skeletal maturation was assessed by x-ray on Lt wrist, using Greulich and pyle [13]; the bone age of the patient was at 2 years (Figure 3) which is greater for her chronological age. MRI of the brain was done and no abnormalities were detected. As for hormonal assay, serum estradiol and LH, FSH levels were elevated and within the pubertal range; E2 was 48.0 pg/ml (ref. range 6.0-27.0), serum LH and FSH levels during GnRH stimulation test were 76.4 mIu/ml and 67.8 mIu/ ml 4h post decapeptyl respectively.

圖1:9個月大時的照片顯示乳房發育與二次性成熟的程度一致。

圖2:9個月大時的照片顯示，陰毛的發育與第二性成熟的程度一致。

所有的調查都認為這個病人有特發性中樞性性早熟。在谘詢了她的父母後，我們開始以GnRH激動劑的形式進行治療;每4周注射十呱啶3.6 mg，持續11歲隨訪。除非病人開始她的藥物治療，她將等待她的月經周期的第三個月間隔。該病例報告強調了這種情況應如何通過臨床、生物學和放射學檢查進行評估和適當管理。

討論

關於男孩和女孩青春期開始的正常年齡存在爭議[18-20]。在這項研究中，與觀察到的正常參考[21]相比，兩種類型的CAH患者的青春期發病明顯提前。對於CAH患者的生長，10例年齡小於2歲的患者;所有組患者的Ht (SDS)均與正常參考模式相當。這與Balsamo等人的[22]不一致;結果顯示，在兩性中，經典CAH患者的平均身長大於對照組的平均出生長度。他還指出，在CAH患者中，SW型的患者比SV型的患者更長，但體重更輕。另一方麵，我們的研究發現，在青春期開始時，男孩的平均Ht (SDS)似乎更高，尤其是SV形式的男孩。兩名女性SV病例的最終身高達到了正常埃及女性的較低範圍。這一發現與一項多中心分析研究一致，該研究表明，與SW- CAH患者[23]相比，SV - CAH患者的青春期生長受到更大的損害。

生殖器檢查:Tanner分期為青春期前睾丸大小3.5- 4ml, 3例青春期男性為陰毛3期，陰莖稍大，3例青春期女性為乳房2期。這與Emans和Jean[24]的發現一致，他們明確了激素對第二性征的影響。2例SV型初潮發生在11歲、2歲，與埃及女童[21]的參考年齡相當。我們的大多數患者在青春期開始時骨齡提前，這可能反映了青春期前性類固醇作用的劑量和持續時間的綜合效應，與較差的身高結果相關。這與Mogonsen et al.[25]一致;他指出，CAH可能導致快速生長和早熟伴隨骨骼早熟。我們發現沒有CAH患者有真正的性早熟，所以不需要用GnRH類似物治療;腎上腺雄激素過量的後果，導致下丘腦垂體性腺軸的早期激活和繼發性中樞性性早熟的發生[26,27]。在我們的研究中，所有患者都按照我們的單位方案服用氫化可的鬆片，並進行了17 OHP和睾酮水平的跟蹤測量，用於治療監測。這兩種類固醇，尤其是17 OHP，在青春期明顯升高; this is the basis of successful treatment of CAH which depends on achieving the delicate balance of suppressing adrenal androgen secretion while maintaining normal growth [27-29]. Family history was relevant in nine cases, so it is recommended that three- generational family pedigree and consanguinity should be obtained and structured. All of these are constant with the fact that CAH is autosomal recessive [30]. This emphasizes the importance of CAH screening programs together with molecular genetic testing especially when future pregnancies are anticipated.

圖3:照片顯示骨骼成熟，比她的實際年齡要早。

不同類型CAH的患病率及其突變模式在不同民族人群中是不同的，例如在伊朗、土耳其、東印度和突尼斯的研究，後者在突尼斯人群[17]中顯示了高頻率的大規模缺失和Q318X突變。

關於cyp 21基因的分子研究，在我們的患者中觀察到的大小不等的缺失是最相關的突變。在三個病例中發現了替換突變(V 281 L)，盡管它與非經典形式的CAH[31]有關。1例基因型正常;在我們的患者中未檢測到8-bp缺失突變。這些基因突變導致功能的改變，最終影響21oh的酶活性，其缺乏是CAH最常見的原因[32,33]。在我們的病例報告中，一些報告表明，盡管體質型中樞性早熟的罕見，但它應該被牢記於心[34]。

早熟是一個非常嚴重的問題，早於同齡人進入青春期的女孩和男孩可能對自己身體發生的變化非常敏感。這可能會影響自尊，增加抑鬱的風險，因此治療方法仍有待確定。

結論

持續的臨床實踐表明，兒童性早熟的表現存在差異。本研究的結果集中於監測生長參數和骨齡作為性早熟的決定因素的重要性，這是由於CAH的激素控製不足導致的臨床;SW和SV形式。這些發現明確了早期診斷對建立有效的篩查方案至關重要。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Barseem NF, El-Samalehy MF(2016)先天性腎上腺增生伴特發性中樞性性早熟患者的青春期變化模式病例報告。國際內分泌代謝紊亂雜誌2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.121

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出版的曆史:

  • 收到日期:2015年11月26日

  • 接受日期:2016年1月26日

  • 發表日期:2016年2月01