摘要

背景:檸檬酸克羅米芬可用於治療繼發性性腺功能減退症的適應症外。更常用和批準的是外源性睾酮產品，如凝膠、貼片和注射劑。一個缺點可能是使用外源性產品可以達到高水平的血清睾酮(TT)。檸檬酸克羅米芬的一種單一異構體，檸檬酸昂科米芬，正在開發中，可能有用，並獲得監管機構的批準。一個懸而未決的問題是，使用檸檬酸昂科米芬的男性是否會經曆高水平的TT。

目的:為了評估枸櫞酸安考米芬作為一種使睾酮正常化的口服療法，我們進行了一項I期臨床試驗研究(sa -002:一項開放標簽、固定劑量、單中心、I期研究，評估口服枸櫞酸安考米芬對睾酮水平低和正常的健康男性總睾酮的變化)，以評估該化合物對TT的影響。

方法:16名男性，平均年齡46歲，睾丸激素水平低或正常，其中13人服用兩周的枸櫞酸昂科米芬。研究了枸櫞酸昂科米芬對總睾酮(TT)的藥效學影響。I期研究還評估了枸櫞酸昂科米芬在中年受試者中的安全性和耐受性。

結果:在服用枸櫞酸昂科米芬14天後，觀察到基線水平較低的男性TT增加。TT的平均增加範圍從147 ng/dL到339 ng/dL，結果增加到正常範圍，很少有超出上限的偏移。基線睾酮水平正常的男性TT增加幅度更大。服用14天枸櫞酸昂科米芬後，24小時內的平均睾酮水平相對於C_avg．給藥後12小時TT出現波穀。TT水平在最後一劑檸檬酸昂米芬28天內恢複到基線水平。對生命體征、實驗室安全檢測或心電圖結果均無臨床意義影響。

結論:枸櫞酸昂科米芬對睾酮水平低和正常的男性是安全有效的，很少使TT高於正常範圍。

關鍵字

繼發性性腺機能減退;睾酮治療

縮寫

TT:總睾酮;空腹血糖:空腹血糖;GGT:穀氨酰轉氨酶;LDH:乳酸脫氫酶;TC:總膽固醇;HDL:高密度脂蛋白;LDL:低密度脂蛋白;PSA:前列腺特異性抗原;Hbg:血紅蛋白;Hct:血球容積計; BUN: Blood Urine Nitrogen; RBC: Red Blood Cell; WBC: White Blood Cell; BPH: Benign Prostatic Hyperplasia, ED: Erectile Dysfunction; ECG: Electrocardiogram; SHBG: Sex Hormone Binding Globulin; BL: Baseline; C_avg:平均濃度;帕金森病:藥效學。

簡介

安諾米芬和祖洛米芬是檸檬酸克羅米芬的結構異構體，這是一種對女性具有雌激素和抗雌激素作用的藥物。這些差異的影響被認為是由於不同的活動的包米酚和祖米酚[2]和大大延長的半衰期祖米酚[3]。檸檬酸克羅米芬已被用於誘導排卵，也被用於男性提高睾酮[5,6]，以逆轉合成代謝類固醇濫用[7]，並提高無精子障礙男性[8]的精子數量。

由於在繼發性性腺功能減退的男性中，已經證明了昂科米芬的抗雌激素活性，並被假設可以使下丘腦-垂體-睾丸軸的功能正常化，該化合物可能是提高或使睾酮缺乏的男性的總睾酮(TT)水平正常化的另一種方法。血清睾酮水平高於正常範圍並非沒有後果[9,10]。在最近的一份報告[11]中，性腺功能低下的男性分別接受注射睾酮、局部睾酮和丸劑型睾酮的治療，TT和雌二醇水平有差異，注射睾酮產品誘導的TT水平有明顯差異，但紅細胞產生強烈變化(血紅蛋白濃度和紅細胞壓積的變化)。這可能與使用檸檬酸昂科米芬提高繼發性性腺功能減退症患者的TT相比[12-15]。

方法

研究中的男性

在篩選來訪時，受試者進行了體檢和12導聯心電圖(ECG)。進行心電圖檢查以排除心律失常，並確定健康人群。有報道稱，使用外源性T可導致老年男性[16]心血管事件。雖然研究中男性的年齡要求為18-70歲，但研究人群的年齡為46.4±12.5歲。高基線TT組(>350 ng/dL)為43.6±9.6，低基線TT組(<350 ng/dL)為52.0±16.9。兩組間無統計學差異(p=0.23, t檢驗)。兩組患者的平均身高(p=0.87, t檢驗)和平均體重(p=0.86, t檢驗)無顯著差異。在篩查時，抽取血液進行實驗室分析和尿液藥物篩查。實驗室化驗是在空腹狀態下進行的。無控製的高血壓、PSA >4.0、肝病或肝病史為排除標準。 The use of any testosterone, androgen, estrogen, anabolic steroids, DHEA, or a herbal product associated with hormones within two weeks of screening, any time during treatment, or the 28-day follow-up period were exclusionary. If subjects were sexually active, they were required to practice a highly effective method of contraception through the study, including the 28-day followup period. Vital signs (temperature, respiration rate, blood pressure [systolic and diastolic] and pulse) were measured and recorded and were required to be in the normal range. Thirty-one men were screened, 16 men were enrolled, and 13 men completed all parts of the study. The 24-hr pharmacodynamics study used 13 individuals. Fifteen men took medication at some point but two did not come to the last two visits.

協議

在提供IRB批準的知情同意(舒爾曼協會機構審查委員會，4290 glendal - milford Road, Cincinnati, OH 45242)並滿足所有納入/排除標準後，受試者接受研究藥物，並被指導每天服用兩粒12.5 mg PO膠囊，持續兩周。根據每日日記卡(受試者記錄研究給藥的日期和時間)和膠囊數量評估治療依從性。受試者7天後(第7天)返回診所，以便第二次測量總睾酮。此外，評估和記錄生命體征、不良事件和伴隨的藥物。在接受研究藥物治療14天後，受試者返回診所。采集血液樣本，並在指定時間為0的臨床中給予最後一次研究劑量。受試者在診所停留24小時，並在以下時間點抽血:劑量後2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22和24小時。TT標本至少收集0.5 ml血清。在同一次來訪(第14天)，受試者進行了全麵體檢，12導聯心電圖，同時進行了藥物檢查和不良事件檢查。收集所有剩餘的研究藥物。 Subjects returned to the clinic 28 days later for a follow-up visit. The return visit was to insure recording of adverse events and was much longer than the treatment period because the effects of oral Enclomiphene citrate can persist in terms of LH, FSH, and TT after cessation of treatment [13]. Vital signs, adverse events and concomitant medications were assessed and recorded. In addition, blood was drawn for laboratory tests. Hormone analysis was performed by ABC Laboratories (7200 ABC Lane, Columbia, MO 65202) using a radioimmunoassay (RIA). Routine clinical chemistry laboratory evaluations were performed both before study qualification and after. Pre-established conditions that were verified but considered not exclusionary included the high lipid profiles, hypertension, BPH, ED, insomnia, and high FBG. Clinical serum chemistry analyses included liver functions, GGT, LDH, PSA, lipids (including TC, HDL, LDL, triglycerides), FBG, BUN, bilirubin, Hbg, Hct, RBC parameters, WBC counts, albumin, globulin, electrolytes and minerals including calcium. Urine analysis included color, specific gravity, WBCs, protein, glucose, bacteria, and hyaline casts.

道德的考慮

這是一項初步研究，旨在確定在使用檸檬酸昂科米芬的TT水平較低或正常水平較低的男性中，是否能發現與基線相比的顯著變化。如上所述，該方案已獲得校外IRB的批準。有足夠的證據表明，如果男性使用含有T的產品，他們的TT會顯著增加，超出正常範圍[9-11]。我們之前已經在IND 65,396中確定檸檬酸安科米芬使用14天是安全的，與外用T劑相比，能夠提高性腺功能減退症患者[15]的TT。我們之前的研究對沒有性腺功能減退的男性的影響沒有定論。沒有對樣本數量進行正式的統計確定，但預計三個隊列中的15名受試者將提供足夠的數據來確定與基線相比的變化。我們計劃分成3組，每組5人，但在250-350 ng/dL的狹窄範圍內始終找到被試存在實際困難，因此我們決定隻使用低範圍(<350 ng/dL)和高範圍(>350 ng/dL)組。後一組男性沒有性腺機能減退，其他方麵都很正常。我們將治療時間限製為14天，重複了以前使用的安全劑量(每天25毫克)，並出於安全考慮采用了較長的隨訪期。

統計分析

測定平均值。獨立組間的差異用t檢驗或非參數等效物進行評估。通過配對t檢驗評估各組間隨時間或就診的差異。采用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗評估多次t訪視的差異。

結果

檸檬酸昂米芬對TT的影響

我們想評估枸櫞酸昂科米芬對TT低和正常的男性的影響。我們特別想要確定的是，在這類男性中使用檸檬酸昂科米芬是否會導致睾丸激素超出正常範圍。這很有趣，因為正常睾酮的較低臨界值一直存在爭議，可能受到所使用的化驗方法、實驗室和SHBG相對量的影響。因此，正常範圍內的男性可能被錯誤地分配到治療中。與此同時，男性可能會將TT提高到正常範圍以上，而沒有意識到升高。我們在這裏采用的正常範圍是350- 1100ng /dL。

表1顯示了低劑量組(<350 ng/dL)和正常組(>350 ng/dL)男性服用25 mg檸檬酸昂科米芬14天的效果。受試者的選擇使兩組間TT差異具有統計學意義，在基線(BL)時仍存在差異(p=0.043, t檢驗)。低劑量組TT在治療第7天淨增加154 ng/dL，在治療第14天淨增加230 ng/dL。正常組治療7 d後淨增加187 ng/dL，治療14 d後淨增加340 ng/dL。與基線相比，這些增加具有統計學意義。基於TT初始水平的兩組比較，檸檬酸昂米芬對基線TT水平較高的男性的影響更強。洗脫28天後(第42天)，男性的TT水平與基線相比沒有差異。

TT的平均值隨著治療和時間的推移有增加的趨勢。第7天，低組TT較基線增加(p= 0.08, t檢驗)，正常組也高於基線(p=0.03, t檢驗)。第14天，兩組患者的血壓都高於基線值。第42天，兩組均恢複到基線值，正常組高於低組(p=0.025, t檢驗)。正常隊列中的8個個體中有2個在14天後顯示值大於1100 ng/dL，盡管在低隊列中沒有達到這樣的水平。

表1:治療對正常和正常水平偏低男性血清睾酮水平的影響†t檢驗

安諾米芬的藥效學研究

每日服用枸櫞酸昂科米芬14天後，24小時內每2小時測定的總睾酮的組平均值如圖1所示。在24小時PD實驗開始時，低組男性的TT值為558±148 ng/dL，正常組為798±214 ng/dL，這一差異提示，但不符合我們定義的統計學顯著性(p=0.052, t檢驗)。平均C_avg24小時內，低組為519±37，高組為686±55 ng/dL。這些值不能顯示有統計學差異(p=0.062, t檢驗)。低組和高組的平均TT水平相對穩定，隻有少數個體在24小時內表現出傾斜或峰度值。個人C_avg低組5名受試者的值從393 ng/dL到657 ng/dL不等，而C_avg高組8名受試者的血藥濃度變化範圍為492 ng/dL ~ 941 ng/dL，兩組個體間存在差異。在PD調查期間，兩組都沒有ANOVA或Kruskal-Wallis的內部可比性。在8、10、16、18、20小時觀察兩組TT差異，正常組TT值較高。24小時後，TT水平恢複到初始值，即低組(p=0.89，配對t檢驗)和正常組(p=0.51，配對t檢驗)的TT初始值(0小時)和最終值(24小時)之間沒有差異。

在24小時的PD中確定異常值很重要。給出了TT的取值範圍。如圖2所示，沒有個體TT低於300ng /dL, 13個個體中隻有1個低於350ng /dL。在低劑量組中發現了單一的離群值，在基線時<250 ng/dL。在正常組中，有2人顯示值大於1100 ng/dL。一個人在0小時和4小時有兩次外出。另一個人在0時外出。因此，24小時時間課程研究中的個體在98.4%的時間內處於正常範圍內。

如圖2所示，24小時內，兩組的平均TT在568.0 ng/mL至705.5 ng/mL之間，平均值最高出現在第0小時，最低出現在第12小時。睾酮值在24小時內從382 ng/mL到1269 ng/mL不等(正常範圍350-1100 ng/mL)。個體睾酮值的最大差異出現在給藥後第4小時，TT最低點出現在給藥後第12小時。

安科米芬在低和正常TT患者中的安全性

研究期間未發生死亡或嚴重不良事件。2名受試者發生5起不良事件(4例頭痛和1例睡眠障礙)。所有症狀的強度都較輕，被認為可能/可能與研究藥物有關。在整個研究過程中，PSA沒有明顯變化，所有個體都在正常範圍內。生命體征、實驗室檢查或心電圖均無臨床意義改變。

討論

這項研究顯示，在初始TT水平低和正常的受試者中，兩組的TT水平都有所升高。正如預期的那樣，與基線相比，平均變化在第14天達到最高，這一趨勢是一致的(表1)。我們之前已經確定，到第14天，TT值<300 ng/dL的性腺功能減退型肥胖男性的TT明顯上升[14,16]。圖1顯示，正常組的男性在治療14天後的24小時內有望有更高的數值。盡管有這些增加，在PD第14天24小時監測期間，兩組的平均睾酮水平基本保持在正常範圍內(圖2)。在服用14天檸檬酸昂科米芬後，24小時采樣期間的平均睾酮水平相對相似。到第42天，即停止研究藥物治療後28天，所有隊列的TT已恢複到基線水平。

每天給健康的男性服用枸櫞酸昂科米芬14天似乎可以增加TT，而不管基線睾酮水平如何，沒有超出正常範圍的波動。盡管基線時睾酮水平正常的男性對每日劑量檸檬酸昂科米芬的TT增加大於低劑量組，但TT一般保持在正常或可接受的範圍內。TT的每日節律似乎保留了早峰、午穀和晚升的規律[17,18]。我們已經報道了在接受枸櫞酸安科米芬[13]治療的性腺機能減退男性中出現的正午TT低穀。

我們認識到這項研究的局限性。這是在繼發性性腺功能減退男性的第一階段研究之後的一項初步研究，該研究表明，TT低的男性可以預期升高[15]。盡管研究對象的數量有限，但我們對TT水平正常的男性尤其感興趣，這一群體之前沒有任何經驗。低TT組和高TT組的分界點設置為350 ng/dL，以確保高TT組的男性有更少的機會發生潛在的性腺功能低下。我們沒有對睾酮水平低的男性進行原發性或繼發性性腺功能減退的評估，盡管原發性性腺功能減退的男性對檸檬酸阿諾米芬沒有反應，因為它主要通過提高LH和FSH起作用[12-15]。事實上，所有<250 ng/dL組的男性對藥物都有反應。我們沒有使用安慰劑，因為在男性之間的比較是基於他們的TT水平。與基線進行比較。我們使用單一劑量，以保持方案在我們的小群體中直接。我們的單一地點是一個限製，因為我們不能從一個大的病人基礎。 Although we looked at a limited number of men, the 24-hour PD after 14 days of treatment represents a rigorous way to assess TT. We generated both a 24-hour profile and a C_avg．24小時的資料是有價值的，因為TT可以在這段時間內顯示一個明確的模式，特別是在年輕男性[13]。C_avg提供了一種理想的方法來估計每小時TT變化的男性的TT。

圖1:24小時的警局檔案。檸檬酸安科米芬的藥效學。比較基線時血清睾酮水平低(方格填充)或正常(菱形填充)的男性。在服用25毫克檸檬酸昂科米芬治療14天後，受試者被給予單次口服劑量，在接下來的24小時內每兩小時抽血一次。用RIA法測定TT水平。

圖2:24小時PD值範圍血清睾酮(TT)在24小時PD值的變化。經過14天的檸檬酸昂科米芬治療後，受試者每2小時評估一次TT。這些點是每個時間點的平均TT。豎條表示每個時間點的範圍，即發現的最高和最低TT值。

結論

先前對繼發性性腺功能減退症男性進行的研究數據表明，每日服用枸櫞酸昂科米芬對低劑量的男性是安全有效的。目前的數據首次表明，每日枸櫞酸昂科米芬對TT低或正常的男性可能是安全有效的，但需要進一步的安全因素研究。這些額外的研究可能支持使用檸檬酸昂科米芬作為目前可用的睾酮替代療法的替代品，與睾酮的生理上水平相關。

致謝

首席醫療官Fred Lowery被任命為首席醫療官。首席研究員，Mark Kalish，醫學博士，在德州泌尿科專家，紀念泌尿協會紀念城，915 Gessner，套房720，休斯頓，得克薩斯州77024。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Wiehle RD, Fontenot GK, Martinez MG, Podolski J(2015)口服枸櫞酸安科米芬對睾酮水平低或正常男性生理總睾酮水平的影響:一項初步研究。國際內分泌代謝紊亂雜誌1(3):doi: http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.114

版權:©2015 Wiehle RD，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年9月1日

接受日期:2015年10月27

發表日期:10月30日